程 康，王秀梅，曹曉琳，薛紅衛(wèi)

(1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226001；2 精華制藥集團(tuán)股份有限公司市場(chǎng)部)

2019 年12 月，我國(guó)武漢發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)。在這之后，COVID-19 在全世界大流行。對(duì)COVID-19 進(jìn)行研究和診療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累后，各省成立了以中醫(yī)藥為主對(duì)COVID-19 進(jìn)行防治的專家指導(dǎo)組，制定了各省的中醫(yī)治療方案。

疫情發(fā)生以來(lái)，張登海教授的團(tuán)隊(duì)[1]根據(jù)“口服有效性”和“所篩選中藥應(yīng)符合傳統(tǒng)使用習(xí)慣”這兩個(gè)原則，篩選出26 種中藥材對(duì)COVID-19 進(jìn)行治療，其中就包含了金蕎麥。根據(jù)國(guó)家對(duì)于秋冬季疫病防治相關(guān)文件要求，江蘇省中醫(yī)藥管理局在2020 年10 月發(fā)布了《江蘇省中醫(yī)藥防治秋冬疫病的專家共識(shí)》，流感、新冠病毒感染、手足口病等屬于中醫(yī)“疫病”范疇，其中氣分濕熱證推薦金蕎麥片(膠囊)。臨床上金蕎麥廣泛用于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺膿腫等呼吸道病癥的輔助治療，具有抑制肺部感染、促進(jìn)濃痰排出、修復(fù)肺組織的作用。金蕎麥片作為金蕎麥的中藥制劑，可以清熱解毒、排膿祛瘀、祛痰止咳平喘。多酚類化合物如雙聚原矢車菊苷元是金蕎麥中最重要的活性成分。金蕎麥中還含有木犀草素、槲皮素、蕓香苷等黃酮類成分，以及甾體類成分β-谷甾醇等[1]。因此，金蕎麥具有抗病毒、抗炎、改善肺纖維化、抗真菌、祛痰、止咳、平喘、促進(jìn)氣管纖毛運(yùn)動(dòng)、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能。

1 金蕎麥抗病毒和細(xì)菌感染的藥理研究

1.1 抗病毒 黃酮類、甾體等物質(zhì)是金蕎麥的藥理成分，其中黃酮類如槲皮素、蕓香苷等發(fā)揮主要藥理作用[2]。使用血凝試驗(yàn)及細(xì)胞培養(yǎng)法進(jìn)行抗流感病毒研究[3]發(fā)現(xiàn)，金蕎麥提取物在體外環(huán)境可以顯著抑制流感病毒，且病毒抑制率隨著黃酮類化合物濃度增加而增加，當(dāng)金蕎麥提取物濃度達(dá)到2.5 mg·mL-1時(shí)，對(duì)流感病毒的直接抑制率可達(dá)66.12%。

1.2 抗炎、改善肺纖維化、抗真菌 金蕎麥對(duì)病變組織的毛細(xì)血管通透性表現(xiàn)出明顯的改善作用。金蕎麥可以減少炎性液體滲出，促進(jìn)局部組織血流通暢、加大血流量，減輕炎癥并加速炎癥物質(zhì)的吸收[4]，還可通過(guò)抑制血小板聚集的方式達(dá)到預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血的作用。核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子參與了多種細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及表達(dá)，在各種炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)中具有重要作用，同時(shí)也參與COPD 中多種因子的調(diào)控，其可以通過(guò)誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)而引發(fā)“炎癥瀑布”效應(yīng)[5]。金蕎麥提取物能抑制NF-κB 的表達(dá)，減少下游通路各炎癥因子的分泌，達(dá)到減輕患者炎癥反應(yīng)的作用。研究[6]發(fā)現(xiàn)金蕎麥還可直接抑制與腸道炎癥相關(guān)的TNF-α、IL-6 等促炎因子的表達(dá)。

唐艷芬等[7]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢ)在COPD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。TGF-β1可通過(guò)多種機(jī)制增加結(jié)締組織的合成，如誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成，導(dǎo)致氣道重塑。PⅢ是反映肺纖維化的指標(biāo)，可作為肺纖維化疾病的早期診斷指標(biāo)，同時(shí)也可作為療效指標(biāo)。金蕎麥提取物能明顯降低TGF-β1 及PⅢ的表達(dá)量，對(duì)COPD 模型顯示出明顯的抗炎作用，并能有效緩解COPD 大鼠的氣道重塑，減緩COPD 的后續(xù)發(fā)展。

馮黎莎等[8]用試管稀釋法和管碟法的不同溶劑提取物對(duì)金蕎麥根莖和葉片進(jìn)行抑菌作用的研究結(jié)果表明，金蕎麥根莖的各種提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌等均有顯著的抗菌作用。然而，只有金蕎麥根和葉的乙醇提取物對(duì)5406 放線菌有效。此外，金蕎麥的各種提取物對(duì)鞭毛菌和白色念珠菌等亦有很好的抗菌作用。

1.3 祛痰、止咳、平喘、促進(jìn)氣管纖毛運(yùn)動(dòng) 向敏等[9]在小鼠酚紅法祛痰實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)劑量下金蕎麥的祛痰作用強(qiáng)度與杜鵑素相似，表現(xiàn)出非常穩(wěn)定的祛痰作用。采用恒壓氨霧刺激法鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)時(shí)，2.6 g·kg-1金蕎麥浸膏對(duì)小鼠也有鎮(zhèn)咳作用。

一項(xiàng)金蕎麥對(duì)鴿子氣管纖毛運(yùn)動(dòng)和豚鼠離體平滑肌舒張作用的研究[10]表明，呼吸道的通暢與氣管分泌物、氣管平滑肌的收舒以及其他因素有關(guān)。氣管分泌物增多是咳嗽乃至喘息的重要原因，而分泌物的清除取決于分泌物的物理特性以及氣管纖毛的正常運(yùn)動(dòng)。金蕎麥具有促進(jìn)氣管纖毛運(yùn)動(dòng)和加速氣管分泌物排泄的能力，保持氣管通暢。

1.4 抗氧化 張兆遠(yuǎn)等[11]研究表明，金蕎麥根莖部位的乙酸乙酯提取物對(duì)1,1-二苯基-2-三硝基苯肼[1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl radical 2,2-Diphenyl-1-(2,4,6-trinitrophenyl)hydrazyl,DPPH]、羥自由基和2,2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)胺鹽[2,2′-Azinobis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonate),ABTS]自由基具有較強(qiáng)的清除作用且強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)金蕎麥其他4 種部位的提取物，這與金蕎麥根莖部位所含的蘆丁、槲皮素等物質(zhì)有關(guān)。

1.5 免疫調(diào)節(jié) 研究[12]發(fā)現(xiàn)，金蕎麥多糖能顯著提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠的胸腺系數(shù)、脾臟系數(shù)、清除指數(shù)、吞噬指數(shù)、半數(shù)溶血值和足趾厚度，說(shuō)明金蕎麥的多糖能修復(fù)胸腺和脾臟的免疫功能，多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)地增強(qiáng)小鼠的非特異性和特異性免疫功能。王航等[13]發(fā)現(xiàn)，1.25 g·kg-1金蕎麥超微粉能顯著提高小鼠外周血淋巴細(xì)胞增殖能力、抗體水平和抗體質(zhì)量，并能顯著提高小鼠腹腔吞噬能力和脾臟指數(shù)，證明金蕎麥超微粉也能增強(qiáng)小鼠的特異性和非特異性免疫功能。

2 金蕎麥治療細(xì)菌病毒感染相關(guān)疾病的臨床研究

2.1 細(xì)菌性痢疾 張國(guó)風(fēng)[14]報(bào)道金蕎麥對(duì)80 例細(xì)菌性痢疾患者的治愈率為95%。在許多使用金蕎麥片和左氧氟沙星結(jié)合用于治療急性細(xì)菌性痢疾的臨床研究[15-18]中，最終治療總有效率明顯高于單用左氧氟沙星組，對(duì)腹瀉發(fā)熱等癥狀的緩解程度也明顯優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)較輕，安全性較高。合理應(yīng)用金蕎麥片可以縮短抗生素的用藥時(shí)間，提高抗生素療效并減輕藥物不良反應(yīng)和耐藥性。

2.2 小兒肺炎伴腹瀉 白明輝等[19]對(duì)168 例肺炎伴腹瀉的患兒進(jìn)行分組治療，結(jié)果金蕎麥組治療總有效率(95.2%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(66.7%)(P＜0.01)，表明金蕎麥片治療小兒肺炎伴腹瀉具有顯著優(yōu)勢(shì)。

3 金蕎麥對(duì)COVID-19 治療作用的研究

COVID-19 在中醫(yī)學(xué)內(nèi)屬于“疫病”的范疇，由疫戾之氣引發(fā)。COVID-19 患者的主要癥狀有發(fā)熱、干咳等呼吸道癥狀并偶伴惡心、嘔吐的消化道癥狀。后期出現(xiàn)腹瀉、腹部不適和肝功能異常，且在患者糞便中可檢測(cè)到病毒核酸[20]。有學(xué)者[21]將本病的基本病機(jī)概括為“疫毒外侵、肺經(jīng)受邪、正氣虧虛，病理性質(zhì)涉及濕、熱(寒)、毒、虛、瘀，病位主要在肺，其次伴有胃腸道癥狀，危重期多見(jiàn)多臟器損傷”。唐凌等[22]研究認(rèn)為，COVID-19 的病位不局限于肺，亦累及胃腸，尤其在重型患者的中醫(yī)治療中可體現(xiàn)出肺腸同治的優(yōu)勢(shì)。金蕎麥微辛、澀、涼，主入肺經(jīng)，兼入脾、肝經(jīng)，善清解熱毒、祛痰排膿、健脾止瀉，為治肺癰、肺熱咳嗽、腹瀉之要藥，具有肺腸同治的優(yōu)勢(shì)，并兼散淤止痛，治瘰疬、瘡腫、咽痛、蛇傷、損傷、痛經(jīng)、痹痛之用[23]?，F(xiàn)代藥理研究[24]表明，金蕎麥提取物的主要成分包括多酚類、甾體、萜類、有機(jī)酸等，其單體有原矢車菊素B-2、原矢車菊素C-1、木犀草索和槲皮素等，具有抗炎、止咳、抗菌、抗氧化、提高免疫力等功效。

新型冠狀病毒嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2 型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染宿主的途徑是通過(guò)其S-蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)受體結(jié)合，導(dǎo)致病毒侵入機(jī)體而致病[25-26]；SARS-CoV-2 還可通過(guò)降低ACE2 水平加重COVID-19 患者的肺損傷，使死亡率升高。有學(xué)者[27]快速表達(dá)了SARS-CoV-2 的3CL 水解酶(3CL hydrolase,Mpro)并獲得了被認(rèn)為是SARS-CoV-2 的有效靶點(diǎn)的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。而李婧等[28]對(duì)常用的抗病毒中藥中的活性成分進(jìn)行了分子對(duì)接，結(jié)果提示蘆丁與3CL 水解酶的結(jié)合自由能為-36.366 kJ·mol-1。鄧燕君等[29]發(fā)現(xiàn)，槲皮素和β-谷甾醇與3CL 水解酶的結(jié)合能分別為-26.37 kJ·mol-1和-22.59 kJ·mol-1。基于以上研究可推斷，金蕎麥可以多成分、多靶點(diǎn)、多通路地作用于SARS-CoV-2 來(lái)發(fā)揮作用。

臨床重型、危重型COVID-19 患者外周血炎癥因子表現(xiàn)出進(jìn)行性上升的趨勢(shì)。金蕎麥提取物能抑制NF-κB 的表達(dá)，減少下游炎癥因子如TNF-α、IL-6 的分泌，從而減輕患者的炎癥反應(yīng)，提示金蕎麥對(duì)COVID-19 患者可能具有治療效果。藥理和臨床研究還顯示金蕎麥對(duì)病毒感染相關(guān)的咳嗽、腹瀉等癥狀有治療作用，提示金蕎麥也可能對(duì)COVID-19的相似癥狀有改善作用。希望傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法能在臨床過(guò)程中取得積極的治療效果，減輕患者痛苦，改善預(yù)后康復(fù)。

4 展 望

目前對(duì)COVID-19 的治療仍沒(méi)有特效藥，對(duì)重癥患者主要采取對(duì)癥治療和生命支持。金蕎麥歸肺經(jīng)，具有抗病毒、抗炎、改善肺纖維化、抗真菌、祛痰、止咳、平喘、促進(jìn)氣管纖毛運(yùn)動(dòng)、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)藥理作用并具有廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，對(duì)COVID-19的預(yù)防和治療有積極意義。金蕎麥片入選社區(qū)獲得性肺炎中西醫(yī)綜合治療指南(2015 年上海市基層版)痰熱壅肺證的治療[30]。及江蘇省流行性感冒中醫(yī)診療方案(2018 版)熱毒襲肺證的治療，目前已經(jīng)在多個(gè)省份的診療方案中被推薦用于COVID-19 的防治，山東、福建等省臨床治療中也用金蕎麥輔助治療COVID-19 并取得較好效果。隨著相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的報(bào)道，希望金蕎麥對(duì)COVID-19 的防治作用得到進(jìn)一步的證實(shí)。