范海華,劉燕文

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

胃癌是癌癥相關(guān)死亡的第3大常見(jiàn)原因，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌，占全球癌癥死亡的8%以上[1]。臨床資料顯示，60%晚期胃癌患者主要因轉(zhuǎn)移至肝臟和腹膜死亡[2]。早期診斷是降低胃癌患者死亡率的關(guān)鍵，但目前內(nèi)鏡、影像學(xué)、血清標(biāo)志物的應(yīng)用仍不盡如人意。由于內(nèi)鏡醫(yī)師和病理學(xué)醫(yī)師技能和經(jīng)驗(yàn)的不同，診斷不一致，可能導(dǎo)致早期漏診，而影像學(xué)檢查顯示陽(yáng)性結(jié)果時(shí)病情可能已進(jìn)入晚期。目前臨床用于檢測(cè)胃癌的血清標(biāo)志物主要為癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA 19-9)、CA72-4[3]，這些指標(biāo)陽(yáng)性的患者總生存率低，CEA陽(yáng)性與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)，CA19-9、CA724陽(yáng)性與肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)[4]。但是，檢測(cè)CEA、CA19-9和CA72-4對(duì)胃癌診斷的敏感度和特異性均不高[5]，且CEA、CA19-9和CA72-4在有些胃癌中不表達(dá)或者表達(dá)較少，會(huì)產(chǎn)生假陰性，不能幫助早期發(fā)現(xiàn)胃癌。因此，尋找敏感度和特異性高的生物標(biāo)志物是必要的。

癌癥不僅僅是一種不受控制的細(xì)胞增殖疾病，也是一類代謝性疾病，存在糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等多種代謝異常現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞存在著異?；钴S的葡萄糖代謝,不僅為了轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散,同時(shí)為了最基本的生存。腫瘤的糖代謝以“Warburg”效應(yīng)為顯著特征,表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高、糖酵解活躍、代謝產(chǎn)物乳酸高[6]。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期胃癌患者治療前乳酸≤5.0 mmol·L-1者的生存時(shí)間長(zhǎng)于乳酸>5.0 mmol·L-1者，這說(shuō)明晚期胃癌患者體內(nèi)存在糖代謝異常[7]。氨基酸參與癌細(xì)胞的生物合成，胃癌細(xì)胞在沒(méi)有谷氨酰胺的情況下無(wú)法存活[8]。癌細(xì)胞會(huì)攝取脂質(zhì)進(jìn)行脂質(zhì)代謝，提供腫瘤生長(zhǎng)所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量。癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝的顯著特征是脂肪生成速率的增加和線粒體脂肪酸氧化水平的升高。肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP1)參與脂肪酸的結(jié)合和儲(chǔ)存，并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中適當(dāng)?shù)膮^(qū)域，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號(hào)傳遞來(lái)維持代謝平衡。所以FABP1表達(dá)異常代表脂質(zhì)代謝失調(diào)，與胃癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能成為診斷胃癌的特異性生物標(biāo)志物。目前在肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌[9-11]等癌癥患者中均發(fā)現(xiàn)血清FABP1水平升高。作者就FABP1在胃癌及相關(guān)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及相關(guān)作用機(jī)制作一綜述。

1 FABP1 分布、特點(diǎn)和生物學(xué)功能

FABP1是由127個(gè)氨基酸組成的低分子量蛋白[12]，分子量約14 kDa，基因定位于2號(hào)染色體的p11.2區(qū)域[13]，在肝臟、腎臟、腸、胰腺、肺和胃中發(fā)現(xiàn)表達(dá)[14-15]。作為脂類的伴侶蛋白，每個(gè)FABP1分子都能夠與兩個(gè)長(zhǎng)鏈脂肪酸分子(LCFAs)結(jié)合。FABP1還與其他疏水配體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等各種生物學(xué)過(guò)程[16]。

FABP1表達(dá)水平高低與代謝因素密切相關(guān)。高脂肪含量飲食會(huì)增加肝臟和腸道中FABP1的含量。Xu等[17]發(fā)現(xiàn)FABP1是糖和脂代謝通路相關(guān)基因之一。肝臟中FABP1基因的表達(dá)降低了肝臟重量和肝臟甘油三酯(TG)的積累。You等[18]對(duì)187名個(gè)體的數(shù)據(jù)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1水平越高代謝紊亂越嚴(yán)重。除此之外，還發(fā)現(xiàn)FABP1與體重指數(shù)(BMI)獨(dú)立正相關(guān)。

FABP1作為癌癥生物標(biāo)志物的可能性來(lái)自于先前的研究，它與消化道腫瘤相關(guān)，如食管癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌。巴雷特食管(BE)是一種食管腺癌(EAC)相關(guān)的癌前病變，F(xiàn)ABP1在BE中表達(dá)最高，在食管發(fā)育不良和EAC中表達(dá)降低，且兩者差異顯著[19]。胰腺癌主要由胰腺腺癌(PaC)構(gòu)成，45%～65%的PaC患者患有糖尿病(DM)。FABP1與PaC和糖尿病的關(guān)系是值得關(guān)注的，F(xiàn)ABP1與PaC呈正相關(guān)，與糖尿病相關(guān)性更強(qiáng)[11],FABP1在癌癥中在也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，F(xiàn)ABP1表達(dá)陰性發(fā)生在早期結(jié)直腸癌[10]。有93%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)結(jié)直腸癌顯示FABP1表達(dá)陰性[20]。在腫瘤組織的背景下理解FABP1的表達(dá)將使我們能夠把FABP1作為檢測(cè)某些腫瘤的有用標(biāo)志物和治療的潛在靶點(diǎn)。

2 FABP1在早期胃癌中的表達(dá)及作用機(jī)制

2.1 胃癌發(fā)生與脂質(zhì)代謝的關(guān)系

幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染是已確認(rèn)的導(dǎo)致胃癌的重要因素。胃癌的發(fā)生是由于Hp與胃環(huán)境之間的平衡被破壞，引發(fā)胃環(huán)境的惡性改變和失調(diào)。統(tǒng)計(jì)資料顯示，60%胃癌患者檢查出Hp，根除Hp可導(dǎo)致癌前病變的部分消退，伴隨脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)基因表達(dá)的改變。Mukai等[21]在根除Hp后1年的活檢中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1是唯一隨著時(shí)間的推移而顯著下調(diào)的基因。該研究是第一次通過(guò)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)研究Hp感染和根除過(guò)程中基因表達(dá)譜的變化。FABP1可被用于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)胃癌發(fā)生發(fā)展人群。遺憾的是，還沒(méi)有關(guān)于FABP1和Hp兩者之間關(guān)系的研究。

腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞作為能量供應(yīng)者和代謝調(diào)節(jié)劑，其提供的脂肪酸促進(jìn)了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。將胃癌細(xì)胞與分離的脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)可提高胃癌細(xì)胞油酸水平，油酸直接從孤立的脂肪細(xì)胞運(yùn)輸?shù)轿赴┘?xì)胞,并且通過(guò)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲[22]。脂質(zhì)代謝可能提供胃健康和腫瘤狀態(tài)之間代謝紊亂的信息，并可能有助于發(fā)現(xiàn)疾病特異性生物標(biāo)志物，阻斷胃癌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的相互作用可能為治療胃癌提供一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

2.2 FABP1在胃癌中表達(dá)

Takeaki等[23]在38%(253/667)的胃癌患者中檢測(cè)到FABP1。FABP1主要在乳頭狀癌、女性病例和50歲以下的胃癌患者被檢測(cè)到。FABP1在胃黏膜腸上皮化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)和胃腺癌組織中呈高表達(dá)，正常的胃組織FABP1無(wú)表達(dá)或表達(dá)較少。GIM為發(fā)生異型增生前的組織學(xué)改變，與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在胃癌篩查和監(jiān)測(cè)中可作為一種特異性的標(biāo)志[24]。胃癌組織定量蛋白組學(xué)分析相對(duì)和絕對(duì)定量等壓標(biāo)記(iTRAQ)識(shí)別顯示FABP1在胃癌組織中高表達(dá)，在鄰近正常組織中低表達(dá)或無(wú)表達(dá)。Jiang等[25]研究表明，F(xiàn)ABP1在早期胃癌中表達(dá)，對(duì)早期復(fù)發(fā)診斷的特異性為95%，敏感性為67%，該基因檢測(cè)結(jié)果多次陽(yáng)性的患者預(yù)后較差。更重要的是，在43例胃癌患者的癌組織中檢測(cè)到FABP1和脂肪酸合酶(FASN)共表達(dá)(敏感性為61.4%，特異性為77.1%)[26],FASN是參與脂肪從頭生成的關(guān)鍵細(xì)胞質(zhì)多功能酶，可促進(jìn)胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移[27]。

3 FABP1在胃癌肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移中的表達(dá)和作用機(jī)制

3.1 胃癌肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制

轉(zhuǎn)移是60%進(jìn)展期胃癌患者死亡的主要原因。與其他腫瘤相比，進(jìn)展期胃癌患者診斷時(shí)常伴有肝轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。胃癌肝轉(zhuǎn)移5年生存率為10%[4]，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為7個(gè)月[28]。因此，研究胃癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制是改善胃癌患者預(yù)后的當(dāng)務(wù)之急。

一些與脂質(zhì)代謝相關(guān)的因素在胃癌肝轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。亞油酸(LA)對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移的影響具有器官特異性，通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的肝臟浸潤(rùn)和腹膜轉(zhuǎn)移，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)影響[29]。胃癌組織中脂肪酸合成酶(FAS)與心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)的表達(dá)存在相關(guān)性，H-FABP陽(yáng)性與肝轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[30]。溶血磷脂酸(LPA)是一種有效的脂質(zhì)介質(zhì)，血漿和腹水中LPA水平越高，胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)越短。以上結(jié)果提示宿主脂代謝環(huán)境改變能影響胃癌細(xì)胞的器官特異性轉(zhuǎn)移[31]。

3.2 FABP1在胃癌肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移中表達(dá)及其作用機(jī)制

胃癌肝轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移。肝臟豐富的血管系統(tǒng)為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。腫瘤生長(zhǎng)依賴血管供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作為促血管生成因子，其表達(dá)與胃癌患者的浸潤(rùn)深度、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素顯著相關(guān)，這些因素共同影響了胃癌患者的生存。VEGF過(guò)表達(dá)對(duì)亞洲胃癌患者的生存有不利影響[32]。VEGF陽(yáng)性胃癌患者肝轉(zhuǎn)移率高[33]。已有證據(jù)表明 FABP1與VEGF酪氨酸激酶受體2(VEGFR2)的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合,促進(jìn)血管生成和遷移[9]。目前暫無(wú)檢測(cè)胃癌患者肝轉(zhuǎn)移標(biāo)本FABP1基因表達(dá)相關(guān)報(bào)道，仍需進(jìn)一步研究。

胃癌常發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，是胃癌相關(guān)死亡的主要原因之一。目前關(guān)于胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制主要是種子-土壤學(xué)說(shuō)[34]，腹膜轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致惡性腹水形成，腹膜脂肪細(xì)胞可能介導(dǎo)這種轉(zhuǎn)移傾向。腹膜細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性是胃癌患者重要的分期依據(jù)。有研究者檢測(cè)了胃癌患者腹腔灌洗液中FABP1基因和CEA的表達(dá)，雖然FABP1陽(yáng)性率(20%)低于CEA(63%)，但是FABP1陽(yáng)性患者的預(yù)后比CEA差。在FABP1陽(yáng)性患者中，至少有一半出現(xiàn)腹膜復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為67%[35]。

4 總結(jié)和展望

胃癌是一種異質(zhì)性較高的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的常見(jiàn)原因。雖然診斷和治療技術(shù)的進(jìn)步為早期胃癌提供了長(zhǎng)期生存的可能，但進(jìn)展期胃癌患者易發(fā)生器官特異性轉(zhuǎn)移，此類患者預(yù)后差，治療無(wú)效，且相關(guān)機(jī)制尚不清楚，所以對(duì)胃癌患者進(jìn)行早期診斷和評(píng)估預(yù)后十分必要。各種組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用為發(fā)現(xiàn)胃癌診斷的潛在生物標(biāo)志物開(kāi)辟了一個(gè)新領(lǐng)域，特別是基于代謝組學(xué)的生物標(biāo)志物。

FABP1是脂質(zhì)代謝過(guò)程中的結(jié)合蛋白，其水平升高表明脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)代謝異常在胃癌發(fā)生和進(jìn)展的過(guò)程中扮演著重要角色。FABP1較現(xiàn)有臨床最常使用血清腫瘤診斷標(biāo)志物CEA敏感性和特異性更高，且它能更敏感地提示肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移。

目前對(duì)FABP1在胃癌中的研究仍處于初步階段，在新技術(shù)和新概念的指導(dǎo)下，我們期待探討FABP1升高的原因及機(jī)制，并進(jìn)行多中心大樣本的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證及完善預(yù)測(cè)模型，與其它生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，以提高胃癌診斷準(zhǔn)確性，使FABP1成為胃癌及特異性轉(zhuǎn)移診斷和預(yù)后的一個(gè)新型標(biāo)志物。