陳思源，劉姍姍，范曉軍，彭俊杰，王一涵，楊 蕾，王繼兵

（1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264000；2.濰坊眼科醫(yī)院國家臨床重點?？漆t(yī)院，山東 濰坊 261000）

青光眼（glaucoma）是目前世界上不可逆性致盲性眼病的首要原因[1]，超過6700 萬人患有青光眼。目前臨床上通常將青光眼分為原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼及發(fā)育性青光眼三大類，其中原發(fā)性青光眼根據(jù)眼壓升高時前房角的狀態(tài)-關(guān)閉或是開放，可分為閉角型青光眼和開角型青光眼。在各種類型青光眼中，病理性眼壓升高是主要的危險因素[2，3]。研究發(fā)現(xiàn)，眼壓升高后最先損傷虹膜組織[4]，虹膜的動態(tài)變化也被認為是促進青光眼發(fā)生的危險因素之一[5]。本文就青光眼患者虹膜的厚度、體積、組織結(jié)構(gòu)、神經(jīng)受體及免疫調(diào)節(jié)變化作一綜述，以期為青光眼的早期預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。

1 虹膜厚度

大量研究數(shù)據(jù)表明周邊虹膜厚度與房角關(guān)閉的發(fā)生有密切的關(guān)系，李雅琳等[6]對原發(fā)性房角關(guān)閉組（primary angle-closure glaucoma，PACG）、臨床前期組、慢性閉角型青光眼組（chronic angle-closure glaucoma，CACG）和正常對照組的周邊虹膜厚度進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PACG 組周邊虹膜厚度明顯大于正常對照組，但臨床前期和CACG 組周邊虹膜厚度無明顯差異，可見虹膜厚度增加是PACG 發(fā)生的危險因素之一，但其并不能說明隨著青光眼病情的發(fā)展，周邊虹膜厚度有一定的改變。Chen HJ 等[7]在黑暗條件下的對CACG 患者與AACG 患者對側(cè)眼虹膜厚度進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CACG 患者虹膜較平坦，且明顯厚于AACG 患者。因亞洲人的虹膜較厚，周邊虹膜較厚可能會擠占房角，進而促進房角關(guān)閉的發(fā)生。

2 虹膜體積

虹膜體積可隨著瞳孔的擴大而改變，這一動態(tài)因素會使患者房角關(guān)閉的危險性增加。Quigley HA等[8]利用眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描（AS-OCT）對POAG 患者、可疑原發(fā)性房角關(guān)閉（primary angleclosure suspect，PACS）患者和PACG 患者散瞳前后的虹膜體積變化進行比較，結(jié)果顯示后兩者生理性和藥物性散瞳后虹膜體積減少的程度均小于前者。在PACG 患者中，瞳孔擴張后虹膜體積沒有明顯變化，提示健康者和POAG 眼中的虹膜是可壓縮的，但在PACG 和PACS 患者中虹膜可壓縮性較小，在瞳孔擴大時難以將虹膜中的液體排出，增加了房角阻塞的可能性，這一結(jié)論也可以解釋弱光條件下容易出現(xiàn)房角關(guān)閉的急性發(fā)作的現(xiàn)象。

3 虹膜組織結(jié)構(gòu)

虹膜是位于眼內(nèi)最前部的葡萄膜組織，由視杯前段的神經(jīng)外胚葉和其前部的中胚葉組織發(fā)育而成，其組織結(jié)構(gòu)由前向后可分為：前表面層、基質(zhì)與瞳孔括約肌層、前色素上皮與瞳孔開大肌層、后色素上皮層。研究發(fā)現(xiàn)[9]，早期青光眼患者的虹膜中瞳孔色素緣會發(fā)生部分或者完全性破壞，后色素上皮層萎縮，虹膜實質(zhì)及其表面色素沉著，虹膜瞳孔區(qū)實質(zhì)層變薄，隱窩處形成多孔狀缺損，可見白色萎縮組織。另有研究發(fā)現(xiàn)[10]，在POAG 患者中，虹膜的顯著病理改變是前表面層腫脹，黑色素細胞聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹、空泡化以及色素上皮細胞腫脹。而在CACG患者的虹膜中可見腫脹的黑色素細胞、大量游離黑色素顆粒以及空泡化的色素上皮細胞。

4 虹膜超微結(jié)構(gòu)

4.1 細胞器 線粒體是組織細胞中提供能量的場所，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白合成的場所。線粒體功能障礙越來越多地被認為是導(dǎo)致包括青光眼在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機理，而線粒體功能障礙可能是由衰老、局部缺血和（或）氧化應(yīng)激觸發(fā)的[11]。秦懷棣等[12]研究發(fā)現(xiàn)，AACG 患者的虹膜色素細胞排列較規(guī)則，有較多擴張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和高爾基復(fù)合體，糖原顆粒明顯增多；而CACG 患者的虹膜內(nèi)色素顆粒增多，細粗不一，分布較均勻或密集成灶。有研究表明[13]，在PACG 患者的周邊虹膜中可發(fā)現(xiàn)急性發(fā)作期及慢性期結(jié)構(gòu)完好的線粒體數(shù)量增加，考慮原因為其是機體對一定程度的非特異性刺激（損傷）做出的反應(yīng)。另有研究表明[14]，線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的增多可證明PACG 患者急性期和慢性早期代謝旺盛，細胞處于增生階段；而絕對期PACG 患者虹膜胞質(zhì)中充滿大量平行排列的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，后色素上皮細胞腫脹、壞死，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、空泡化，使得粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及虹膜基質(zhì)內(nèi)成纖維細胞的數(shù)量減少，提示成纖維細胞功能欠佳，合成膠原蛋白的功能減弱。以上研究結(jié)果均表明，青光眼屬于一種退行性疾病，且虹膜組織中的細胞器也在隨著青光眼的進展發(fā)生變化。

4.2 膠原纖維 Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維是虹膜基質(zhì)中兩種主要的膠原纖維[15，16]。Ⅰ型膠原纖維可增加虹膜張力，而Ⅲ型膠原纖維可增加虹膜彈力。魏海英等[17]通過透射電鏡觀察PACG 組及正常組虹膜切除標本發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在人眼虹膜中均有表達，其中Ⅰ型膠原纖維在PACG 組表達減少，而兩組Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維表達無明顯差異，與Chung C 等[18]研究相符，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)在偏光顯微鏡下，與PACG/PACS 患者相比，CACG 患者虹膜的Ⅰ型膠原較疏松比例較低，Ⅲ型膠原密度無明顯差異，說明作為抗張力作用較強的Ⅰ型膠原含量在PACG 虹膜中表達減少，PACG 的虹膜張力也隨之下降。在一定眼壓的作用下，PACG 虹膜根部與正常眼相比更容易發(fā)生變形，更易向前膨隆而堵塞房角，而秦懷棣等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，AACG 患者的虹膜基質(zhì)組織中Ⅰ型膠原密度顯著升高，CACG 與健康對照組無顯著性差異。Kim WJ 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者與PACG 患者的虹膜變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，PACG 患者虹膜明顯堅硬。此外，Narayanaswamy A 等[20]利用應(yīng)用原子力顯微鏡對PACG 患者和POAG 患者的虹膜進行生物力學(xué)特性評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PACG 患者虹膜比POAG 患者虹膜硬度值更大，提示在虹膜較硬的眼睛中，房角寬度的變化可能較小。

5 虹膜神經(jīng)受體

虹膜由三種周圍神經(jīng)纖維支配，分別為交感腎上腺素能神經(jīng)、副交感膽堿能神經(jīng)和眶上神經(jīng)。He J等[21]利用降鈣素基因相關(guān)肽和P 物質(zhì)的抗體對新西蘭大白兔虹膜進行染色，觀察到虹膜間質(zhì)中有粗大的神經(jīng)走行，從虹膜周邊到瞳孔邊緣形成4～5 個間質(zhì)神經(jīng)環(huán)，并相互連接，構(gòu)成間質(zhì)神經(jīng)叢；在前部，由間質(zhì)神經(jīng)衍生出的細小分支，形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu)，瞳孔邊緣的神經(jīng)支配最為密集；在后部，神經(jīng)束沿瞳孔開大肌呈放射狀排列。有研究表明[22]，副交感神經(jīng)通過膽堿能受體支配的瞳孔括約肌以縮小瞳孔，而交感神經(jīng)通過腎上腺能受體支配瞳孔開大肌以擴大瞳孔。

5.1 腎上腺素能受體 研究表明[23]，腎上腺素能受體是G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCRs），可分為α 和β 兩大類，并根據(jù)其不同亞基（α1、α2、β1、β2、β3）進一步分組。β1受體主要分布于心臟，可增加心肌收縮性、自律性和傳導(dǎo)功能，還分布在瞳孔開大肌，起擴瞳作用。α1腎上腺素能受體拮抗劑影響瞳孔開大肌，導(dǎo)致虹膜肌肉張力喪失。當α受體被阻斷時，瞳孔開大肌松弛，導(dǎo)致不可逆的肌肉萎縮，最終導(dǎo)致虹膜松弛綜合征[24]。Prata TS 等[25]研究也表明，接受坦索羅辛（選擇性α1腎上腺素受體阻斷劑）治療的患者虹膜開大肌區(qū)變薄，這一現(xiàn)象可能與不可逆的虹膜萎縮有關(guān)。

5.2 膽堿能受體 分子生物學(xué)研究表明，毒蕈堿（M）受體存在5 種亞型，分別為M1～M5受體。M1受體主要分布于大腦皮質(zhì)和海馬等組織，M2受體主要位于心肌，M3受體主要分布于平滑肌和腺體中，起介導(dǎo)平滑肌收縮和腺體分泌的作用[26]。M1、M2和M4受體的基因敲除小鼠的相關(guān)實驗研究先后被報道[27，28]，分別闡述了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各種M 受體亞型的作用，但這些基因敲除小鼠的外周自主神經(jīng)功能完好無損，說明了M3亞型在外周膽堿能系統(tǒng)中的重要性。研究發(fā)現(xiàn)[29]，在人類瞳孔括約肌中，M 受體主要亞型是M3型，占毒蕈堿受體的60%～75%，而其他毒蕈堿受體亞型（M1、M2、M4和M5）表達水平較低（5%～10%）。Matsui M 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，缺乏M3受體的基因敲除小鼠存在瞳孔擴張的現(xiàn)象，證實了M3受體的縮瞳作用，為M3受體在小鼠正常瞳孔收縮中的關(guān)鍵作用提供了遺傳學(xué)證據(jù)。但毒蕈堿受體與青光眼的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系需要進一步的研究予以闡明。

6 虹膜免疫調(diào)節(jié)

1998 年，Wax MB 等[31]通過檢測正常眼壓性青光眼（normal-tension glaucoma，NTG）患者血清中抗熱休克蛋白60（HSP60）等內(nèi)源性抗原的抗體，首次提示免疫系統(tǒng)參與青光眼的發(fā)生。近年來研究表明青光眼的發(fā)病機制可能與輔助性T 細胞（Th）及Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）參與的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。Th 是細胞因子的主要來源，Wong M 等[32]利用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測青光眼患者虹膜中Th1[白細胞介素（IL）-2，干擾素γ（IFN-γ）]、Th2（IL-4，IL-6，IL-10）和Th3[轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）]細胞因子的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POAG 和CACG 患者虹膜IL-2和IFN-γ 的表達呈上升趨勢，IL-6 的表達呈下降趨勢。TLRs 不僅在病原體感染后自身免疫中具有關(guān)鍵作用，還在無菌性損傷時與內(nèi)源性配體結(jié)合并觸發(fā)免疫反應(yīng)，楊海燕[33]在AACG 虹膜中發(fā)現(xiàn)TLR4 及髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）表達量增加，提示AACG 的免疫調(diào)節(jié)可能與TLR4-MyD88 依賴性信號傳導(dǎo)路徑有關(guān)。外周固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的在青光眼患者虹膜中的多種變化已經(jīng)被檢測出來，其為進一步研究有價值的治療靶點提供了基礎(chǔ)。

7 總結(jié)

青光眼是世界范圍內(nèi)最常見的致盲原因之一，而且隨著人口老齡化，其發(fā)病率也在逐步增加。青光眼發(fā)病機制復(fù)雜，與虹膜厚度、體積、超微組織結(jié)構(gòu)、神經(jīng)受體等多種因素相關(guān)。通過進一步了解青光眼患者在各病理階段虹膜的動態(tài)變化，有助于早期準確地識別青光眼，如此才能更加準確的指導(dǎo)臨床中青光眼的預(yù)防與前期治療。