孫瑞希，付 萍

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，云南 昆明 650000）

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic cinflammatory myopathies，IIM）是一組異質(zhì)性較大的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要分為多肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）及其他少見類型。臨床上主要表現(xiàn)為四肢近端骨骼肌無力，特征性皮疹（眶周水腫性紫紅斑、向陽疹及Gottron 征等）及多器官系統(tǒng)受累，其中以肺受累最多見。肺部受累的臨床表現(xiàn)多種多樣，以間質(zhì)性肺?。↖LD）最為嚴(yán)重，ILD 作為IIM 皮膚及肌肉外最常見的系統(tǒng)性病變，其發(fā)生率為19.9%～78%[1]，是DM 患者最主要的并發(fā)癥及死亡原因。近年來，越來越多的肌炎抗體被發(fā)現(xiàn)，包括肌炎特異性抗體（MSAs）和肌炎相關(guān)性抗體（MAAs），不同的肌炎抗體與特殊的臨床表現(xiàn)及病理改變相關(guān)，特別是MSAs。目前已有學(xué)者提出可將MSAs 作為IIM 的分類標(biāo)準(zhǔn)之一，并用于指導(dǎo)治療。其中，MDA5 抗體作為一種新近發(fā)現(xiàn)的MSAs，可以用作DM 臨床診斷的生物標(biāo)志物，并且該抗體的存在還與快速進(jìn)展性肺間質(zhì)病變的發(fā)生、病情活動(dòng)、難治性皮膚潰瘍以及較高死亡率顯著相關(guān)。據(jù)報(bào)道，此類患者6 個(gè)月內(nèi)的病死率高達(dá)40.8%～45%[2]。因此，抗MDA5 抗體陽性DM 相關(guān)ILD 越來越受到臨床上的重視。本文主要對抗MDA5 抗體陽性DM 皮肌炎相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供一定的理論依據(jù)。

1 抗MDA5 抗體

抗MDA5 抗體作為一種MSAs，與CADMRPILD 的進(jìn)展密切相關(guān)，該抗體是一種分子質(zhì)量140000 的多肽蛋白，因此又稱之為抗CADM-140抗體。它是由Sato S 等[3]于2005 年在CADM 患者中識(shí)別出的一種140 kd 的多肽，MDA5 的靶抗原是黑色素瘤分化相關(guān)基因5 編碼的RNA 解螺旋酶（MDA5），又稱之為解旋酶C 域1 誘導(dǎo)的干擾素基因（IFIH1）[4]。據(jù)報(bào)道，抗MDA5 在CADM 患者陽性率約為50%～73%。MDA5 主要參與病毒的天然防御反應(yīng)，包括柯薩奇病毒、副粘病毒在內(nèi)的小RNA 病毒，提示CADM 的發(fā)病可能與病毒感染相關(guān)。當(dāng)皮膚或肺上皮細(xì)胞感染病毒后，可能導(dǎo)致大量的MDA5 蛋白水解片段及病毒RNA 與MDA5 復(fù)合體的釋放，從而對感染細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致自身抗體依賴的細(xì)胞毒作用對組織造成損傷[5]。

2 抗MDA5 抗體陽性皮肌炎的臨床與實(shí)驗(yàn)室特征

本病目前總體發(fā)病率不詳，各個(gè)報(bào)道間均存在差異。各個(gè)年齡段均可發(fā)病，以中青年女性多見。本病通常呈急性或亞急性，起病時(shí)以皮膚表現(xiàn)為主，很少出現(xiàn)肌肉受累，部分患者起病時(shí)即表現(xiàn)為嚴(yán)重的喘息、呼吸困難，預(yù)后很差，常死于呼吸衰竭。

2.1 皮疹 抗MDA5 抗體陽性的患者以皮膚損傷為主，主要表現(xiàn)為皮膚潰瘍、甲周紅斑、指端缺血壞死、Gottron 征等。曹華等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5 抗體的陽性率與皮膚潰瘍的發(fā)生率相關(guān)，且抗體水平與皮膚潰瘍的深淺和發(fā)生部位相關(guān)?？贵w水平＞500 U/ml的患者皮膚潰瘍均為深在性伴壞死結(jié)痂且累及多個(gè)部位，而抗體水平＜500 U/ml 的患者皮膚潰瘍均較為淺表、單一，這與國外報(bào)道一致[7]?？赡苁怯捎谘軆?nèi)皮細(xì)胞長時(shí)間暴露于高水平的Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）所致。MDA5 由IFN-Ⅰ誘導(dǎo)，IFN-Ⅰ可致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，同時(shí)激活內(nèi)皮前體和內(nèi)皮細(xì)胞中重要的抗血管生成途徑[8]，從而導(dǎo)致血管炎性皮損的發(fā)生。

2.2 肌肉癥狀 CADM 患者一般很少出現(xiàn)肌痛、肌無力、肌酶學(xué)等的改變，有研究[9]通過對抗MDA5 抗體陽性DM 合并ILD 患者的肌肉活檢標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，此類患者肌肉上肌酸激酶誘導(dǎo)型NOS 表達(dá)增加，并與肌肉再生和細(xì)胞應(yīng)激共存，提示肌酸激酶誘導(dǎo)型NOS 的表達(dá)可能為自身的保護(hù)性機(jī)制。這可能是CADM 患者很少出現(xiàn)肌痛、肌力下降等肌肉表現(xiàn)的原因之一。

2.3 聲嘶、嗆咳 曹華等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5 抗體水平高的患者發(fā)生嗆咳、聲嘶等的發(fā)生率高于抗體水平低及抗體陰性的患者，Wong V 等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性的患者容易并發(fā)聲音嘶啞，這可能是呼吸肌受累的表現(xiàn)，往往提示著預(yù)后不良，容易發(fā)生吸入性肺炎而加重ILD 的進(jìn)展。

2.4 關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛 抗MDA5 抗體陽性患者較陰性患者更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀。Fiorentino D 等[11]報(bào)道40%的患者可出現(xiàn)手部腫脹，70%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛。李夢圓等[12]報(bào)道提出64%的抗MDA5 患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變，較陰性患者明顯增加，與陳芳等[13]報(bào)道一致。部分患者還會(huì)出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)腫痛，甚至RF 升高等RA 表現(xiàn)，多因皮疹不明顯而誤診為RA，臨床上應(yīng)注意鑒別。

2.5 縱膈氣腫 縱膈氣腫是皮肌炎中一種少見但病死率極高的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，其發(fā)生率為2.2%～8.33%[14]，臨床上若出現(xiàn)頸部皮下氣腫、呼吸困難、胸痛三聯(lián)征時(shí)，應(yīng)首先考慮縱隔氣腫的可能。出現(xiàn)縱膈氣腫的患者皮下一般可觸及“握雪感”。目前關(guān)于縱膈氣腫的發(fā)生機(jī)制不清，有學(xué)者認(rèn)為是血管炎和肺纖維化導(dǎo)致[8，15]。血管炎使肺泡壁、支氣管壁壞死，粘膜屏障破壞，氣體滲入縱膈導(dǎo)致縱膈、皮下氣腫；肺纖維化可引起靠近縱膈的胸膜下發(fā)生小片肺不張，形成肺大泡，肺大泡一旦破裂穿透胸膜，氣體進(jìn)入縱膈組織形成縱隔氣腫。此外，此類患者使用大劑量激素后肺間質(zhì)組織削弱，也可導(dǎo)致或加速縱膈氣腫的形成。由于縱隔氣腫可能在CADM 診斷前發(fā)病，所以檢測抗MDA5 抗體將為縱隔氣腫患者的早期診斷提供重要線索。郭子維等[16]報(bào)道的DM 合并縱膈氣腫患者發(fā)病前后均并發(fā)了肺部感染，難以控制的肺部感染亦可導(dǎo)致肺泡壁粘膜損傷，當(dāng)肺泡壓力升高時(shí)即可導(dǎo)致縱膈氣腫的形成，是縱膈氣腫預(yù)后不良、的重要原因之一。

2.6 肺部病變 國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，抗MDA5 抗體陽性的患者發(fā)生ILD 的概率明顯高于抗體陰性的患者，且進(jìn)展為RPILD 的概率是陰性患者的20 倍左右。陳芳等[13]通過比較PM/DM、其他結(jié)締組織?。⊿LE、pSS、RA）、肺部感染及健康對照者的抗MDA5抗體發(fā)現(xiàn)，抗MDA5 陽性的ILD 患者的生存時(shí)間均＜6 個(gè)月，且大多數(shù)患者在發(fā)病后可發(fā)展為RPILD，進(jìn)展為嚴(yán)重呼吸困難，盡管經(jīng)積極的激素、免疫抑制劑等治療，但病死率仍較高。同時(shí)，該研究首次發(fā)現(xiàn)肺部感染患者抗MDA5 抗體均為陰性，排除了DM 合并RPILD 患者可能同時(shí)存在感染對檢測結(jié)果的影響。因此，抗MDA5 抗體可作為CADMILD 的血清學(xué)特異性指標(biāo)。通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測抗MDA5抗體水平，有助于預(yù)測肺間質(zhì)病變的臨床進(jìn)程，更好地預(yù)測治療目標(biāo)及監(jiān)測治療反應(yīng)。

2.7 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 目前診斷ILD 的方法有肺活檢、肺功能、HRCT 和血清學(xué)標(biāo)記物等。但肺活檢存在創(chuàng)傷、且不能完整反映整個(gè)肺部受累情況，肺功能受到患者自身?xiàng)l件影響，HRCT 昂貴且掃描最佳間隔時(shí)間不易控制等不足。因此，尋找對診斷CADM-ILD特異性跟靈敏性高的血清學(xué)指標(biāo)物具有重要的臨床意義。多項(xiàng)研究指出，抗MDA5 抗體陽性的DM 合并ILD，初始血清高SF、IL-6、IL-8、IL-15、KL-6、IFN 等升高是ILD 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[18-20]，可用于監(jiān)測對治療的反應(yīng)。因此尋找ILD 的預(yù)警血清學(xué)指標(biāo)，尤其針對進(jìn)展較快的類型，及早干預(yù)，對于改善DM 患者的預(yù)后具有重要意義。

2.7.1 KL-6 KL-6 是一種粘蛋白樣糖蛋白，主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞。KL-6可加速人類肺成纖維細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，KL-6 的升高可刺激間質(zhì)性肺病中的纖維化過程，通過誘導(dǎo)移行和成纖維細(xì)胞的積累促進(jìn)肺泡內(nèi)纖維化。近年來，循環(huán)中的KL-6 被證明是各種類型ILD活動(dòng)性的敏感指標(biāo)。有研究指出，RPILD 患者KL-6水平明顯高于緩解/穩(wěn)定期，經(jīng)治療后KL-6 水平顯著降低。因此測定血清KL-6 的濃度可以預(yù)測和評(píng)估此類患者的預(yù)后，為治療提供一定的臨床依據(jù)。同時(shí)有研究[19]提出抗KL-6 mAb 可成為潛在的靶向治療位點(diǎn)，為RPILD 的治療提供新的思路。

2.7.2 SF SF 是鐵儲(chǔ)存的主要分子，SF 可以由肝臟、T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。CADM 患者免疫失調(diào)，大量促炎因子產(chǎn)生，激活巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞進(jìn)一步分泌SF 促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Gono T 等[19]發(fā)現(xiàn)抗MDA5 陽性患者的ILD 臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度與SF有顯著的相關(guān)性：血清SF 水平為1500 ng/ml 的患者死亡率顯著高于＜1500 ng/ml 的患者；血清SF 水平為500 ng/ml 患者的預(yù)后較＜500 ng/ml 的患者明顯不佳，而所有血清SF 水平為1600 ng/ml 的患者均死亡。因此監(jiān)測血清SF 的水平同樣可以預(yù)測和評(píng)估病情的嚴(yán)重程度。

2.7.3 IL-15 IL-15 由單核巨噬細(xì)胞分泌，可調(diào)節(jié)天然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）的激活和增殖，其主要作用是殺死被先天免疫系統(tǒng)感染的病毒。Takada T 等[7]回顧性分析了26 例抗MDA5 抗體陽性的ILD 患者的細(xì)胞因子濃度發(fā)現(xiàn)，死亡患者生前的血清IL-15的濃度顯著高于幸存者，同時(shí)該研究表明，IL-15 以及由IL-15 誘導(dǎo)的IL-10 可能通過CTL 協(xié)同破壞肺組織和NK 細(xì)胞，加重肺病變，IL-15 至少在具有抗MDA-5 抗體的ILD 中可能是生物治療靶標(biāo)。

2.7.4 IFN IFN 分為Ⅰ、Ⅱ型，Ⅰ型IFN 包括IFNα、lFNβ、IFNω。Ⅱ型IFN 主要是IFNγ，Ⅰ型主要由單核細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)天然免疫。Ⅱ型IFN 由激活的CD4+、CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)特異性免疫。Horai Y 等[22]的研究指出，抗MDA5 陽性的ILD 患者的IFN-α 水平高于抗MDA5 陰性的ILD 患者，特別是RPILD。但Liao AP等[17]發(fā)現(xiàn)，DM 患者血清IFN-β 水平和檢測陽性率均顯著高于其他肌病患者和健康人，而DM 患者的血清IFN-α、IFN-ω 水平和檢測陽性率與正常組無明顯差異。因此，關(guān)于IFN-α 和IFN-β 在抗MDA5陽性ILD 患者中誰的臨床意義更大，目前尚無定論，但可以明確的是Ⅰ型IFN 參與了抗MDA5 陽性DM 患者的發(fā)病，監(jiān)測血清學(xué)IFN 水平對預(yù)后及診療有一定的指導(dǎo)意義，但仍需更大的臨床樣本數(shù)據(jù)支持。

3 治療進(jìn)展

本病目前尚無成熟、統(tǒng)一的治療方案，臨床上主要基于經(jīng)驗(yàn)性治療及部分小規(guī)模臨床研究結(jié)果進(jìn)行試驗(yàn)性治療。由于本病常并發(fā)危及生命的RPILD，治療初期需要針對肺臟受累給予初始強(qiáng)化治療，并且在治療中嚴(yán)密隨訪和監(jiān)測患者肺部影像學(xué)及肺功能變化。

3.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是IIM 合并ILD 的基礎(chǔ)治療，部分患者需接受激素沖擊治療。但關(guān)于激素使用劑量、療程及減量方案目前未有統(tǒng)一的方案或共識(shí)。臨床上普遍在疾病早期采取較大劑量激素沖擊，約半數(shù)患者對激素治療反應(yīng)良好，但抗MDA5抗體陽性DM 合并RPILD 時(shí)，單用激素治療效果不佳[20]。大量臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道均提示大劑量激素單藥治療雖可能臨時(shí)改善患者一般狀況和呼吸癥狀，但對改善RPILD 預(yù)后通常無效，而且明顯增加了機(jī)會(huì)性感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前許多專家不建議糖皮質(zhì)激素沖擊治療以免過度抑制免疫功能。相反，適度的免疫抑制治療及加強(qiáng)支持治療更應(yīng)被重視。

3.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）CNI 通過抑制T 細(xì)胞活化發(fā)揮治療作用，T 細(xì)胞在IIM 合并ILD 的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。環(huán)孢素（CsA）通過與環(huán)孢素A 受體結(jié)合抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，而他克莫司（TAC）通過與T 淋巴細(xì)胞內(nèi)的FK506 受體結(jié)合蛋白12 結(jié)合而起到抑制T 細(xì)胞活性的作用。TAC 的藥理作用是CsA 的100 倍，且半衰期較CsA 長，因此TAC 阻斷T 細(xì)胞的活性及抗增殖能力是CsA 的100 倍以上，臨床上常根據(jù)患者的個(gè)體差異選擇不同的方案，對于CsA 效果不佳的患者，TAC 能成為很好的替代方案。

3.3 環(huán)磷酰胺（CTX）CTX 作為一種烷化劑，主要通過肝臟P450 酶水解成醛磷酰胺再運(yùn)轉(zhuǎn)到組織中形成磷酰胺氮芥，抑制細(xì)胞增殖，起到免疫抑制的作用。目前多見于糖皮質(zhì)激素、CNI 及靜脈用環(huán)磷酰胺的三聯(lián)治療方案的報(bào)道。Kim Y 等[15]報(bào)告了1 例抗MDA5 陽性的CADM 患者，在使用激素、CNI、IVIG及局部外用激素后皮膚潰瘍等癥狀未得到改善，予靜脈環(huán)磷酰胺后皮損明顯好轉(zhuǎn)。因此，CTX 在治療DM 方面有其獨(dú)特優(yōu)勢。

3.4 靜脈用人免疫球蛋白（IVIG）IVIG 具有充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑而不是免疫抑制劑的好處，該方法不會(huì)引起免疫抑制導(dǎo)致嚴(yán)重感染，是一種對于DM 合并RPILD 的一種新型療法。Lam SC 等[23]報(bào)道了1 例抗MDA5 抗體陽性的患者在連續(xù)2 個(gè)月使用IVIG 后皮損明顯改善，Cafardi JM 等[24]報(bào)道了2 例CADM患者在使用常規(guī)免疫抑制治療的基礎(chǔ)上使用IVIG后臨床癥狀亦明顯改善。提示IVIG 可能是治療RPILD 的一種安全有效的方案。但目前此種療法多見于個(gè)案報(bào)道，具體療效還需臨床上的大樣本研究證實(shí)。

3.5 血漿置換（PE）PE 是一種體外治療，可以從血漿中去除某些病理物質(zhì)，如自身抗體、細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素和其他物質(zhì)，從而起到治療作用。有研究[25，26]報(bào)道的多例抗MDA5 抗體陽性的RPILD患者在聯(lián)合使用了三聯(lián)療法（激素、CTX、IVIG）后病情未得到控制，而后進(jìn)行了PE 治療，其病情得到明緩解，提示PE 能作為RPILD 患者一種可行的替代療法，但同樣需要臨床大樣本數(shù)據(jù)支持。

3.6 生物制劑 托法替尼是首個(gè)作用于JAK-STAT通路的新型口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。JAKSTAT 通路在單核/巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用。因此，JAK 抑制劑可能抑制單核/巨噬細(xì)胞的活化，阻斷炎癥反應(yīng)，從而延緩疾病的進(jìn)展。Takatani A 等[28]報(bào)道的1 例抗MDA5抗體陽性的ILD 合并縱膈氣腫的患者在使用常規(guī)免疫抑制療法基礎(chǔ)上加用托法替尼，其臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均得到明顯改善。但目前關(guān)于托法替尼在本病的應(yīng)用前景尚無定論，仍需要更多臨床研究證實(shí)。利妥昔單抗（RTX）是人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體，作用于B 細(xì)胞表面的CD20 分子，導(dǎo)致B 細(xì)胞溶解，從而使致病性B 細(xì)胞克隆及產(chǎn)生的自身抗體減少，減輕對機(jī)體的損傷。有研究[29]回顧性分析了4 例應(yīng)用RTX 治療的抗MDA5 陽性并發(fā)RPILD 的患者，經(jīng)過治療后呼吸癥狀均有改善，其中2 例患者還脫離了連續(xù)性氧療。提示RTX 可能是RPILD 的有效治療方法，但目前僅限于個(gè)案報(bào)道，關(guān)于RTX 治療RPILD 的療效仍有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。此外，還有巴利昔單抗、阿侖單抗、阿巴西普、托珠單抗、自體造血干細(xì)胞移植等多種新型療法用于ILD 的治療[30]。但目前均缺乏大數(shù)據(jù)支持，有待于更多的研究證實(shí)。

4 總結(jié)

抗MDA5 陽性DM 患者的病情往往較重，臨床上容易并發(fā)RPILD，進(jìn)展較快，預(yù)后不佳，死亡率較高，早期可因臨床表現(xiàn)不典型而延誤診斷，且當(dāng)前尚無統(tǒng)一的治療方案或指南，因此重視早期篩查抗MDA5 抗體及HRCT 檢查以期早期確診，且目前對于尋找更加明確的抗MDA5 陽性DM 合并ILD 患者的血清學(xué)生物標(biāo)志物有重要的臨床意義。一旦診斷明確的患者應(yīng)積極以激素、免疫抑制劑、人免疫球蛋白等聯(lián)合治療。目前新型生物制劑、HSCT 等在本病的治療上使用的越來越多，但其療效有待更大臨床樣本驗(yàn)證。