陳元杰，諸杜明

1.復(fù)旦大學(xué)附屬耳鼻喉科醫(yī)院麻醉科，上海200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院外科監(jiān)護(hù)室，上海200032

2019年末，一場(chǎng)突如其來(lái)的不明原因的傳染病席卷全球，患者從最初的上呼吸道癥狀迅速進(jìn)展為重癥肺炎，雖然現(xiàn)在已經(jīng)明白其致病病原體是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），但是時(shí)至今日，全世界仍籠罩在疫情的陰影之下。通常認(rèn)為一般病毒感染不會(huì)引起非常嚴(yán)重的呼吸道癥狀，進(jìn)展到病毒性肺炎的比例不高，所以重癥科的醫(yī)生們對(duì)病毒性肺炎關(guān)注甚少。然而，隨著近數(shù)十年來(lái)各種高毒力變異病毒的出現(xiàn)以及重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)的逐步發(fā)展成熟，重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）開(kāi)始接手越來(lái)越多的重癥病毒性肺炎患者，通過(guò)大量的臨床實(shí)踐，一次又一次認(rèn)識(shí)病毒、認(rèn)識(shí)疾病的過(guò)程，積累病毒性肺炎的診治經(jīng)驗(yàn)。

1 認(rèn)識(shí)病原體

1892年俄國(guó)植物生理學(xué)家Dmitri Ivanovskii 在研究煙草花葉病時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種比細(xì)菌更為微小的傳染源的存在。研究發(fā)現(xiàn)，這類微生物具有很強(qiáng)致病性和濾過(guò)性，被命名為“病毒”，從此打開(kāi)了微生物研究領(lǐng)域新世界的大門。

得益于現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，病毒感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病比例可以高達(dá)53%[1]。雖有不少種類的病毒能造成局部地區(qū)的傳播和流行，但臨床癥狀較輕，僅表現(xiàn)為輕度肺炎或單純病毒性支氣管炎癥狀。常見(jiàn)的與這類非重癥肺炎相關(guān)的病毒主要包括：腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）以及甲型流感病毒和乙型流感病毒等[2]。而有些病毒在變異出高毒力品種后，將迅速打開(kāi)傳播突破口，形成大規(guī)模的流行并造成較高的死亡率。最近幾年中由高毒力病毒引起大規(guī)模流行的例子有2009年甲型流感（H1N1）病毒（pH1N1）、甲型（H5N1）病毒、非典型性肺炎冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）以及目前仍在大規(guī)模流行的新型冠狀病毒肺炎病毒（SARS-CoV-2）。

確診病毒感染并不容易，困難主要來(lái)自三個(gè)方面。首先，定量PCR 雖然可以提高病毒感染的診斷準(zhǔn)確率，但是檢測(cè)費(fèi)用很高；其次，患者上呼吸道標(biāo)本往往無(wú)法鑒別出病毒的種類；最后，患者可能已經(jīng)合并有細(xì)菌、真菌感染，使診斷更加不容易[3]。盡管如此，病毒學(xué)檢測(cè)仍然對(duì)明確診斷和指導(dǎo)治療方案意義重大，依然有助于臨床醫(yī)生早期判斷患者的病情進(jìn)展和預(yù)后。

2 宿主因素

僅以人類為宿主來(lái)看，宿主本身特定的危險(xiǎn)因素可以增加病毒性肺炎的感染風(fēng)險(xiǎn)，免疫抑制是迄今為止最確定的嚴(yán)重病毒性肺炎的危險(xiǎn)因素。2009年甲型流感大流行時(shí)期的研究表明，肥胖、高齡和長(zhǎng)期臥床等因素是目前公認(rèn)的病毒性呼吸道感染和嚴(yán)重肺炎的危險(xiǎn)因素。此外，包括心臟病、慢性肺病、血液疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞?。?、腎功能衰竭、糖尿病、惡性腫瘤或任何與免疫系統(tǒng)損害相關(guān)的疾病也都是病毒性肺炎的高危因素[4]。

隨著人們對(duì)病毒性肺炎的關(guān)注程度越來(lái)越高，臨床醫(yī)生們更主動(dòng)的篩查病毒感染，也使得相關(guān)的研究結(jié)果越來(lái)越充實(shí)。

已知宿主因素在重癥肺炎的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。病毒感染宿主以后，一方面誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CXCL10、CCL2和IFN-γ等）分泌，募集固有免疫細(xì)胞（如NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）到達(dá)感染部位，吞噬和清除細(xì)胞。另一方面，由于病毒大量快速?gòu)?fù)制，機(jī)體的免疫系統(tǒng)被過(guò)度激活，促炎細(xì)胞因子大量釋放，誘導(dǎo)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)失衡產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。過(guò)度的免疫反應(yīng)刺激下，造成細(xì)胞和肺泡組織彌漫性損傷，使得肺毛細(xì)血管壁滲漏、肺泡腔內(nèi)透明膜形成，導(dǎo)致非心源性肺水腫和低氧血癥，最終進(jìn)展為呼吸窘迫綜合征（ARDS）。因此可以認(rèn)為，病毒性肺炎的本質(zhì)是病毒與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果[5,6]。

3 重癥患者的治療

不幸的是，面對(duì)重癥病毒性肺炎，目前仍沒(méi)有特別有效的治療方法，臨床治療以支持療法和積極治療基礎(chǔ)疾病為主，同時(shí)應(yīng)積極處理合并癥，減少并及時(shí)糾治并發(fā)癥，為后期的康復(fù)創(chuàng)造條件。

高毒力病毒每一次突破人類的免疫屏障必定帶來(lái)全新的變化，而安全有效的治療和支持措施是應(yīng)該建立在大規(guī)模臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上的。在新的病毒性肺炎大流行開(kāi)始的早期，大部分的治療措施都缺乏有力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，可能并不是最恰當(dāng)?shù)牟呗浴?/p>

COVID-19 疫情至今，我們看到由于下述原因使科學(xué)合理的臨床研究無(wú)法順利開(kāi)展。（1）在疾病爆發(fā)的早期，大量出現(xiàn)的受感染者迅速耗竭了醫(yī)療資源。（2）個(gè)人防護(hù)裝備短缺、嚴(yán)格的感染控制要求和長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度的臨床工作等給整個(gè)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)了巨大的壓力。（3）患者及其家屬出于對(duì)疾病的恐懼，往往在是否參與到臨床試驗(yàn)的問(wèn)題上表現(xiàn)得極其猶豫。（4）大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)由于不是感染患者的定點(diǎn)收治單位，根本沒(méi)有機(jī)會(huì)開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。

在沒(méi)有足夠多的臨床研究數(shù)據(jù)支持的情況下，在制定治療方案，尤其是使用說(shuō)明書外療法和經(jīng)驗(yàn)性療法的時(shí)候[7]必須特別謹(jǐn)慎。

羥氯喹/氯喹曾因能抗病毒而被緊急批準(zhǔn)用于COVID-19 患者，但是在隨后的多項(xiàng)研究中，其有效性和安全性受到了廣泛質(zhì)疑[8]。

瑞德西韋也曾被視作一種COVID-19 的潛在抗病毒治療藥物，但在接受有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的重癥患者中，研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)臨床獲益[9]。

有創(chuàng)/無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣是重癥病毒性肺炎的重要治療措施。參照ARDS 的治療策略，標(biāo)準(zhǔn)化的有創(chuàng)機(jī)械通氣策略包括：保護(hù)性通氣（潮氣量≤6 mL/kg），限制驅(qū)動(dòng)壓力≤15 cmH2O，個(gè)體化PEEP 滴定以及保守的液體管理策略[10]。當(dāng)機(jī)械通氣療效不佳時(shí)，體外膜肺技術(shù)（ECMO）也曾被當(dāng)作是重度ARDS 患者最后的救命稻草，在各種網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上受到追捧和鼓吹，甚至ECMO 的應(yīng)用指征都因此被放寬了。然而有大型的RCT 研究卻表明，ECMO 并不能降低病毒性肺炎患者60 d 病死率[11]，Schnidt 對(duì)83 例接受ECMO 治療的新冠肺炎患者的回顧性分析也沒(méi)有得出積極的結(jié)論[12]。所以作為臨床醫(yī)生，應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待重癥肺炎患者，有選擇的情況下，仍然應(yīng)該盡量選擇有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的治療方式，不能輕易受非醫(yī)療因素的干擾和影響。

4 重癥醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

重癥監(jiān)護(hù)的概念最早在第一次世界大戰(zhàn)時(shí)由南丁格爾提出，就是把嚴(yán)重創(chuàng)傷患者集中在一起管理。這個(gè)模式大大提高了救治效率，并在1952年丹麥哥本哈根發(fā)生的脊髓灰質(zhì)炎大流行時(shí)被廣泛采用。大流行期間，面對(duì)數(shù)量龐大的需要呼吸支持的患者，多家醫(yī)院相繼開(kāi)設(shè)了ICU 來(lái)集中救治受感染者，從而顯著降低了病死率。這場(chǎng)大流行直接激發(fā)了危重癥醫(yī)學(xué)的崛起，是重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)里程碑。可以說(shuō)是重大公共衛(wèi)生事件直接促進(jìn)了重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，而每一次重大公共衛(wèi)生事件的發(fā)生都是對(duì)重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)的一次挑戰(zhàn)，也是學(xué)術(shù)和臨床發(fā)展的一次機(jī)遇。

新冠疫情爆發(fā)以后，重癥醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間投入到了抗疫前線，以自己的專業(yè)守護(hù)患者的生命，贏得了全社會(huì)的尊重。重癥病例數(shù)的激增，是全球醫(yī)院和ICU 面臨的巨大挑戰(zhàn)[13]。

雖然目前國(guó)內(nèi)疫情逐漸趨于穩(wěn)定，但是病毒性肺炎再次大流行的威脅并未減小。以此次新冠疫情為契機(jī)，建立一套適用于重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)的應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的規(guī)范流程是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域接下來(lái)要著手進(jìn)行的工作。

《2020年重癥醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)與指南》提出：除了隔離病房設(shè)置、專用的儀器設(shè)備、防護(hù)物資儲(chǔ)備和防疫管理流程以外，ICU 醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)和身心健康等問(wèn)題也是不能忽略的。Azoulay 針對(duì)本次疫情第一波大流行中的1 058 名法國(guó)ICU 醫(yī)務(wù)人員精神、心理健康的調(diào)查顯示，擔(dān)心被感染、休息時(shí)間不足、與家人長(zhǎng)期分離、工作中的挫敗感、對(duì)無(wú)法探視感到遺憾、以及目睹患者死亡等原因?qū)е铝私箲]、抑郁和創(chuàng)傷性解離等心理問(wèn)題。ICU 醫(yī)務(wù)人員的痛苦感受可能導(dǎo)致更高的職業(yè)倦怠率，在面對(duì)后續(xù)疫情時(shí)會(huì)影響醫(yī)護(hù)人員全身心投入工作[14]。

2021年已經(jīng)過(guò)去了一半，疫情仍然在全世界肆虐。我們將繼續(xù)與病毒戰(zhàn)斗，直至贏得最后的勝利。

“繁星點(diǎn)點(diǎn)無(wú)休眠，搏擊達(dá)旦迎難關(guān)；不懼新冠病毒險(xiǎn)，重癥天使護(hù)命緣！”