丁建明，汪庚明，江 浩

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽蚌埠 233000

惡性膠質(zhì)瘤每年的發(fā)病人數(shù)高居成人顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤之首，手術(shù)及術(shù)后輔以放療、化療是當(dāng)前主要的應(yīng)對(duì)手段，但居高不下的復(fù)發(fā)率以及復(fù)發(fā)后更大的治療難度使得本病成為神經(jīng)外科、放療科及相關(guān)科室十分棘手的問題。放療是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重要治療手段之一，其中調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)作為一種先進(jìn)的高精度放療技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床。該技術(shù)可根據(jù)腫瘤的三維形狀通過調(diào)節(jié)或控制放射線強(qiáng)度使劑量更加準(zhǔn)確，相對(duì)于傳統(tǒng)放療技術(shù)，應(yīng)用IMRT對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者行再程放療可對(duì)腫瘤區(qū)域施加更高的劑量，且更好地保護(hù)正常組織和器官。本研究納入28例復(fù)發(fā)高級(jí)別(病理分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí))膠質(zhì)瘤患者，通過相關(guān)數(shù)據(jù)分析，評(píng)價(jià)IMRT治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床療效及安全性，并分析了可能的預(yù)后因素，以供同仁參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2016年12月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科行IMRT再程放療的28例復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者作為研究對(duì)象，入選患者均通過病理和(或)影像學(xué)檢查判定為復(fù)發(fā)?；颊吣挲g28～67周歲，中位年齡50歲；組織病理學(xué)分級(jí)：Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)14例；卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分均>60分，其中70分及以上者15例，70分以下者13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(2)治療前后的影像學(xué)資料完整；(3)治療前無主要臟器嚴(yán)重功能障礙；(4)預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；(5)患者可配合完成隨訪；(6)第1階段治療采用放療，之后復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無完整影像學(xué)資料；(2)存在可能影響生存的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；(3)患者拒絕或因各種原因無法完成隨訪。本研究所有研究對(duì)象均知情同意，且本研究獲得本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法

1.2.1放療方法 所有研究對(duì)象均行IMRT再程放療，放療計(jì)劃由本科兩名具有副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師修改、審核、提交及確認(rèn)執(zhí)行，部分靶區(qū)范圍采用磁共振(MRI)成像技術(shù)輔助判定，必要時(shí)請(qǐng)影像科醫(yī)師協(xié)助；處方劑量范圍30～54 Gy(中位劑量40 Gy)，使用常規(guī)分割模式執(zhí)行放療計(jì)劃。

1.2.2化療方法 20例患者在放療期間及放療后接受了替莫唑胺(TMZ)化療，放療過程中每日口服1次，劑量75 mg/m2；同步治療完成后視患者體能情況及前期治療期間的藥物耐受情況執(zhí)行3～6個(gè)周期的輔助化療，每日口服1次,連續(xù)5 d，劑量150 mg/m2，1個(gè)周期為4周。

1.3近期療效評(píng)價(jià) 根據(jù)復(fù)查的MRI結(jié)果結(jié)合復(fù)查時(shí)患者的健康狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，近期療效按世界衛(wèi)生組織公布的實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)工作由本科具有副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師參與完成。近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，穩(wěn)定率=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。對(duì)因治療而引發(fā)的不良反應(yīng)，根據(jù)腫瘤放療協(xié)作組急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如實(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan Meier法分析生存結(jié)果并繪制生存曲線；篩選可能的預(yù)后因素，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1隨訪情況 隨訪至2019年12月，28例患者10例存活，17例死亡，失訪者1例(失訪率3.6%)，遠(yuǎn)期生存情況評(píng)價(jià)結(jié)果已排除失訪數(shù)據(jù)。

2.2療效觀察

2.2.1近期療效評(píng)價(jià)結(jié)果 所有患者分別在放療結(jié)束后第1、3個(gè)月復(fù)查了腦部MRI，影像學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果：CR者共3例，占10.7%；PR者共10例，占35.7%；SD者共9例，占32.1%；PD者共6例，占21.4%；有效率為46.4%，穩(wěn)定率為78.6%。

2.2.2遠(yuǎn)期生存情況評(píng)價(jià)結(jié)果 剔除1例失訪病例數(shù)據(jù)，27例患者3年累積生存率為37.04%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為17.8個(gè)月；6、12個(gè)月的中位無進(jìn)展生存率分別達(dá)62.96%和51.85%；27例患者的平均生存期達(dá)21.6個(gè)月(圖1、2)。

圖1 累積生存曲線

圖2 中位無進(jìn)展生存率曲線

2.2.3治療相關(guān)不良反應(yīng) 多數(shù)病例表現(xiàn)為乏力、食欲缺乏、惡心、Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及輕度的頭皮放射反應(yīng)；共有7例患者在放療過程中出現(xiàn)了Ⅲ級(jí)急性放射性腦水腫反應(yīng)，占25.0%，表現(xiàn)為不同程度的顱內(nèi)壓增高，經(jīng)對(duì)癥支持治療后可完成后續(xù)治療。所有患者在治療期間未出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)，如重度骨髓抑制、重度肝腎功能障礙等，未發(fā)生治療直接導(dǎo)致的死亡。

2.3預(yù)后因素分析結(jié)果 排除1例失訪數(shù)據(jù)，對(duì)納入的27例患者可能影響預(yù)后的因素分別進(jìn)行分析，結(jié)果如下：復(fù)發(fā)時(shí)年齡、組織病理分級(jí)、KPS評(píng)分及復(fù)發(fā)距首次治療結(jié)束的時(shí)間與預(yù)后相關(guān)(P<0.05)；而聯(lián)合TMZ化療和放療劑量與預(yù)后無關(guān)(P>0.05)。見表1。

表1 預(yù)后因素分析結(jié)果(n)

3 討 論

作為神經(jīng)外科、放療科等相關(guān)科室醫(yī)師最棘手的疾病之一，高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高，缺乏有效治療手段，極易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后治療更為困難，患者往往生活質(zhì)量嚴(yán)重降低且很快死亡[1]。IMRT作為一種新型放療技術(shù)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于放療科常見腫瘤的治療，其具有定位精準(zhǔn)、靶區(qū)劑量分布均勻等特點(diǎn)，極大地提高了腫瘤的照射劑量，也最大限度地減少了需保護(hù)區(qū)域的照射劑量。IMRT顯著提高了膠質(zhì)瘤的療效并降低了放射性腦病的發(fā)生率，一篇Meta分析搜集了過去20多年復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用再程放療進(jìn)行干預(yù)相較于其他治療手段(如再手術(shù)、化療、免疫療法)在總生存期方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)[2]。國內(nèi)一項(xiàng)研究回顧性分析了52例再程放療患者，顯示出了良好的遠(yuǎn)期生存率及安全性[3]。本研究選擇2014-2016年在本科行IMRT治療的復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者28例，結(jié)果也顯示出了令人滿意的近期療效和遠(yuǎn)期生存率，且不良反應(yīng)多為輕度、可耐受，安全性佳，再一次驗(yàn)證了放療尤其是新型的高精度放療技術(shù)應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療是可行的。

以往的研究顯示，復(fù)發(fā)時(shí)患者的年齡、健康狀況、手術(shù)方式、復(fù)發(fā)腫瘤的體積大小、組織病理分級(jí)以及再程放療的劑量分割模式等可能為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再程放療患者預(yù)后的影響因素，但不同中心的研究結(jié)果有所不同，甚至大相徑庭[4-7]。本研究顯示，治療前患者的KPS評(píng)分、復(fù)發(fā)時(shí)年齡、病理組織分級(jí)、復(fù)發(fā)距首次治療結(jié)束的時(shí)間均可影響預(yù)后(P<0.05)，即健康狀態(tài)越好、年齡越小、病理分級(jí)越低、復(fù)發(fā)距首次治療結(jié)束時(shí)間越久的患者治療效果可能越好，而放療劑量的高低(40 Gy分界)及是否聯(lián)合TMZ化療與預(yù)后無關(guān)(P>0.05)。諸多可能的因素中，放療的最適劑量一直是各種惡性腫瘤的研究熱點(diǎn)。AUTHORITY等[8]認(rèn)為當(dāng)放療總劑量超過35 Gy，患者的生存期有所延長；CHAN等[9]分別以50 Gy和60 Gy為界進(jìn)行劑量-生存研究，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ARCHAVLIS等[10]的研究也顯示了不同劑量亞組(30、40、50 Gy)的患者生存時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。筆者期待更多更權(quán)威的臨床研究，進(jìn)一步探討并明確復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的最適劑量區(qū)間。

綜上所述，本研究認(rèn)為IMRT技術(shù)應(yīng)用于復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，近期療效較好，遠(yuǎn)期生存率較高，且不良反應(yīng)均在可接受范圍，也再次驗(yàn)證了放療尤其是新型的高精度放療技術(shù)應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的可行性，推薦臨床實(shí)踐中選取符合條件的患者使用IMRT技術(shù)進(jìn)行治療。