洪毅勇， 朱琳， 黃影， 賴維， 龔子鑒

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510630

近年來，腫瘤免疫治療在臨床應(yīng)用中迅速發(fā)展，成為繼手術(shù)、化療、放療之后的有效治療腫瘤的新方法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)作為一種新型的免疫治療藥物，能夠特異性結(jié)合T細(xì)胞表面抑制性受體CTLA-4和PD-1/PD-L1，解除這些受體對T細(xì)胞活化的抑制作用，從而通過激活T細(xì)胞來消除癌細(xì)胞。Ipilimumab是2011年美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一種用于黑色素瘤治療的抗CTLA-4單克隆抗體。此后，針對其他免疫檢查點(diǎn)分子的藥物，包括PD-1抑制劑(nivolumab、pembrolizumab)及PD-L1抑制劑(atezolizumab、avelumab、durvalumab)，對多種晚期實(shí)體腫瘤和轉(zhuǎn)移性癌的治療取得了重大突破[1]。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被廣泛用于惡性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌等多種惡性腫瘤的治療[2]。由于其作用機(jī)制主要是增強(qiáng)免疫反應(yīng)的啟動和激活，以增加T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性對抗腫瘤細(xì)胞。因此，ICPIs打破了機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致某些器官或組織內(nèi)免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)，過度激活的T細(xì)胞可以攻擊某些正常組織細(xì)胞從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答介導(dǎo)的毒副作用，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs可累及全身組織及器官，皮膚毒性、胃腸道毒性和內(nèi)分泌毒性是ICPIs治療后常見的不良反應(yīng)。

ICPIs引起的藥疹是最常見也是最早出現(xiàn)的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)。相較于傳統(tǒng)的致敏藥物，ICPIs所致藥疹潛伏期長、持續(xù)時間長、皮疹多樣不典型，臨床上可表現(xiàn)為紅斑丘疹樣、銀屑病樣、大皰性類天皰瘡樣、白癜風(fēng)、斑禿等[3]，容易造成漏診、誤診，嚴(yán)重可危及生命。隨著ICPIs治療人數(shù)的增多以及各種新藥的不斷面世，藥疹的發(fā)生率不斷增加，出現(xiàn)Stevens-Johnson 綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)等重癥藥疹的病例也隨之增加[4]。出現(xiàn)這些藥疹往往需要終止ICPIs的使用，從而影響腫瘤患者的免疫治療進(jìn)程及效果。本文主要對免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的相關(guān)藥疹及其應(yīng)對策略進(jìn)行綜述，為臨床診斷和治療提供參考。

1 輕型藥疹

1.1 麻疹型或猩紅熱型藥疹

麻疹型藥疹是ICPIs引起的藥疹中最常見的皮損。與抗PD-1/抗PD-L1或聯(lián)合治療相比，單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑出現(xiàn)的幾率更高[5]。一般表現(xiàn)為治療數(shù)周后，出現(xiàn)粟粒大小的紅斑、丘疹，累及四肢、軀干，面部較少累及。有時皮疹會進(jìn)一步發(fā)展為彌漫性鮮紅斑，酷似猩紅熱皮損。常伴有瘙癢、灼熱感，也可無不適。罕見情況下，這些紅斑丘疹可能是大皰性類天皰瘡、SJS/TEN和DRESS的最初表現(xiàn)。因此，對于皮疹長時間難以消退或者對局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沒有反應(yīng)的皮疹，要注意這些重癥藥疹的可能，盡早完善病理檢查明確診斷。更重要的是密切跟蹤這些患者，以評估皮損的演變，及時停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療[6]。如果皮疹面積小且無特殊不適，無需停止免疫治療，外用糖皮質(zhì)激素及口服抗組胺藥即可。對于大于30%體表面積的皮疹，口服糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]及抗組胺藥治療，如果皮疹好轉(zhuǎn)或者沒有嚴(yán)重的進(jìn)展，不必停止免疫治療，避免耽誤腫瘤治療的進(jìn)程[7]。

1.2 苔蘚樣藥疹

苔蘚樣藥疹常繼發(fā)于β受體阻滯劑、抗瘧藥、青霉素、靜脈注射免疫球蛋白、TNF-α單克隆抗體等。目前也有很多病例報道ICPIs治療后出現(xiàn)苔蘚樣皮炎，而且使用PD-1抑制劑出現(xiàn)的頻率比CTLA-4抑制劑高[8]。皮損可呈紫紅色扁平丘疹、斑塊，表面可見 Wickham 紋，伴有不同程度的瘙癢。目前苔蘚樣藥疹的發(fā)病機(jī)制尚未明確，部分患者的皮損可能是由于治療后出現(xiàn)瘙癢，反復(fù)搔抓后形成的苔蘚樣變。有些患者在使用ICPIs后口腔、頰粘膜、上顎、牙齦、嘴唇和舌頭出現(xiàn)不規(guī)則、疼痛的潰瘍，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為糜爛型扁平苔蘚樣潰瘍[9]。苔蘚樣皮損的出現(xiàn)與改善腫瘤患者免疫治療反應(yīng)、延長無進(jìn)展生存期和總生存期有關(guān)，可能有積極的預(yù)后影響[10]。一般無需停止免疫治療，可以用控制癥狀的保濕劑、局部止癢制劑、外用糖皮質(zhì)激素治療皮損。如果涉及到較大面積的皮損或者外用糖皮質(zhì)激素沒有好轉(zhuǎn)的患者，可以選擇口服糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]聯(lián)合NB-UVB光療或口服阿維A酸(30 mg/d)[11]。也可考慮每周服用15～25 mg甲氨蝶呤治療嚴(yán)重的苔蘚樣皮炎[12]。對于口腔或者生殖器黏膜出現(xiàn)苔蘚樣潰瘍時，注意要及時口服阿維A酸或者糖皮質(zhì)激素，防止皮損進(jìn)一步加重[13]。

1.3 銀屑病樣藥疹

相關(guān)研究已證實(shí)，阻斷PD-1可激活 Th1/Th17 信號通路，上調(diào)γ-干擾素、TNF-α、IL-6、IL-17 的表達(dá)，目前考慮ICPIs誘發(fā)銀屑病與此機(jī)制可能有關(guān)[14]。ICPIs引起的銀屑病樣皮損主要表現(xiàn)為斑塊型銀屑病，也可見點(diǎn)滴型、反向型、掌跖銀屑病、掌跖膿皰病和銀屑病關(guān)節(jié)炎等[15]。皮疹多位于軀干、四肢，也可累及皮膚褶皺部位、面部[16]。自ICPIs首次用藥至出現(xiàn)銀屑病皮損的中位時間為 9 周，既往有銀屑病史的腫瘤患者治療后再次出現(xiàn)銀屑病皮損的時間更短[17]。大部分患者經(jīng)局部外用糖皮質(zhì)激素和維生素D3衍生物即可控制癥狀，并繼續(xù)免疫治療，療效不佳時應(yīng)考慮口服阿維A酸(25～30 mg/d)、甲氨蝶呤(10～25 mg/周)為主的系統(tǒng)治療并聯(lián)合NB-UVB光療等[18]。

1.4 大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)樣藥疹

目前ICPIs引起B(yǎng)P樣皮損的機(jī)制尚未明確，仍認(rèn)為由BP180和BP230自身抗體驅(qū)動，這與傳統(tǒng)的BP病理機(jī)制類似，可能跟PD-1抑制劑增強(qiáng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性抗體能力有關(guān)。在相關(guān)的病例報道中，水皰一般發(fā)生在首次用藥6～8個月后，也可發(fā)生于用藥1～1.5年后，最開始的癥狀一般是瘙癢和紅斑丘疹樣皮疹，少數(shù)伴有黏膜損害。有些BP不出現(xiàn)大皰，可表現(xiàn)為蕁麻疹樣、濕疹樣皮損，伴有頑固性瘙癢，需要進(jìn)行皮膚活檢及免疫熒光檢查才能確診[19]。皮損較輕時可選擇局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。對于皮損較重的情況，需要及時停止免疫治療，并開始系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[0.5～1 mg/(kg·d)]，可聯(lián)合氨苯砜25～50 mg/d口服治療。對于激素治療無明顯療效的患者，可選擇口服硫唑嘌呤(50～200 mg/d)、甲氨蝶呤(15～25 mg/周)等免疫抑制劑治療。也有報道PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)BP皮損大于90%體表面積，對激素治療無效的患者，每隔1天進(jìn)行1次血漿置換，15 d后靜脈注射1 000 mg利妥昔單抗，皮損得到明顯改善。同樣的，每2～4周靜脈注射375 mg奧馬珠單抗對激素?zé)o效的患者也有良好的療效[20]。

1.5 急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)

AGEP可見于抗CTLA-4抗體ipilimumab治療的患者，表現(xiàn)為廣泛水腫性紅斑上覆蓋膿皰，伴長期發(fā)熱，常引起面部水腫和粘膜糜爛。AGEP具有自限性，一般不會涉及內(nèi)臟器官的損害，但可能與其他藥疹重疊出現(xiàn)。注意區(qū)分AGEP和膿皰型銀屑病，避免誤診。由于AGEP皮損范圍較大，一般需要停用ICPIs治療，口服抗組胺藥及每日50 mg潑尼松，皮損好轉(zhuǎn)后再逐漸減量。與SWEET綜合征一樣，AGEP患者外周血也可見中性粒細(xì)胞增加。目前認(rèn)為，抗CTLA-4的治療引起了皮膚黏膜免疫功能失調(diào)，改變了皮膚菌群的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸潤[21]。由于ICPIs治療主要是激活T細(xì)胞，因此對于中性粒細(xì)胞升高的藥疹的機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

1.6 紅斑狼瘡樣藥疹

亞急性皮膚紅斑狼瘡(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)作為一種自身免疫性疾病，以環(huán)形紅斑或丘疹鱗屑性皮疹為特征，常伴有發(fā)熱、口腔潰瘍、漿膜炎、關(guān)節(jié)痛等系統(tǒng)癥狀。藥物誘導(dǎo)的SCLE 最常被報道與噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、抗真菌藥物、PPI等有關(guān)。Kosche等[22]報告1例卵巢癌患者在接受Ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療后發(fā)展為亞急性皮膚紅斑狼瘡，經(jīng)過口服及外用糖皮質(zhì)激素、口服羥氯喹治療一個療程后，癥狀好轉(zhuǎn)并重新開始免疫治療[22]。Marano等[23]報道了2例抗PD-1治療后出現(xiàn)的亞急性皮膚紅斑狼瘡，其中 1 例患者出現(xiàn)皮損后未停止免疫治療，后期還出現(xiàn)皮肌炎，這表明抗PD-1治療引起的亞急性皮膚紅斑狼瘡患者可能發(fā)展為系統(tǒng)性結(jié)締組織病。如果要繼續(xù)使用 ICPIs治療，必須密切關(guān)注患者病情進(jìn)展，及時采取相應(yīng)的治療措施，避免發(fā)展成難以控制的系統(tǒng)性結(jié)締組織病。

1.7 暫時性棘層松解性皮膚病(Grover’s disease)

Grover病目前主要見于ipilimumab治療的患者，典型臨床表現(xiàn)為皮損呈松弛易破水皰，有時會形成角化不良性損害，伴有顯著瘙癢，一般在軀干部位彌散分布。通常是一種自限性的疾病，但由ICPIs引起的皮疹可持續(xù)存在，癥狀較難控制。ICPIs治療結(jié)束后，病變可持續(xù)數(shù)月。免疫組化分析后顯示CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞多于CD8+T細(xì)胞，炎性細(xì)胞核和角質(zhì)細(xì)胞核中表達(dá)GATA3(Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子)比表達(dá)RORgT(Th17轉(zhuǎn)錄因子)和T-Bet(Th1轉(zhuǎn)錄因子)高得多，F(xiàn)oxP3(Tregs細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子)的表達(dá)也比較少。這些發(fā)現(xiàn)表明ipilimumab誘導(dǎo)的Grover病可能與Th2細(xì)胞關(guān)系較大，而Th17細(xì)胞及Treg的作用較小。外用0.1%丁酸氫化可的松及1%薄荷醇洗劑對患者局部的棘層松解及瘙癢癥狀有較好的療效。如果皮損進(jìn)一步惡化，需要及時停止免疫治療，并靜脈注射甲強(qiáng)龍40 mg治療，再根據(jù)療效逐漸減量。也可聯(lián)合光療以及口服阿維A酸等對癥處理[24-25]。

2 重癥藥疹

目前ICPIs引起的重癥藥疹主要有SJS/TEN、DIHS、SWEET綜合征等。重癥藥疹病情發(fā)展快，皮損廣泛并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累。一旦出現(xiàn)這種情況，需要緊急進(jìn)行治療并永久性停用ICPIs。

2.1 Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥

SJS受累皮膚一般會小于總體表面積的10%，其臨床表現(xiàn)主要為虹膜樣水腫性鮮紅、暗紅斑或瘀斑，其上出現(xiàn)水皰、大皰，尼氏征陽性，易導(dǎo)致表皮脫落，常有口腔黏膜受累[26]。而TEN是藥疹中最為嚴(yán)重的類型，受累皮膚一般會超過總體表面積的30%，皮損起初無特異性，迅速發(fā)展為彌漫性紫紅色斑片，其上有松馳性水皰、大皰，尼氏征陽性，常累及黏膜。目前已有多例腫瘤患者接受ICPIs治療后出現(xiàn)SJS/TEN[27-29]。研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療通過激活的CD8+T細(xì)胞導(dǎo)致靶向的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。而且，ICPIs相關(guān)的重癥藥疹與傳統(tǒng)的重癥藥疹有相似的基因表達(dá)譜，如主要的炎癥趨化因子(CXCL9、CXCL10及CXCL11)，細(xì)胞毒性介質(zhì)(PRF1和GZMB)及促凋亡分子的表達(dá)上調(diào)等。值得注意的是，正常皮膚一般檢測不到PD-L1的表達(dá)，但在使用抗PD-1治療后可見角質(zhì)形成細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)增加，目前認(rèn)為與機(jī)體減輕CD8+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)有關(guān)，從而對抗自身免疫的發(fā)展[30-31]。

SJS/TEN最初表現(xiàn)可能是麻疹樣皮疹，潛伏期一般1～20周不等[31]。因此，需要密切監(jiān)測在免疫治療中出現(xiàn)麻疹樣皮疹的患者，尤其是皮損面積大于30%體表面積的患者。確診為SJS/TEN后，應(yīng)立即停用ICPIs，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]及免疫球蛋白沖擊治療。對激素治療抵抗的患者，可口服或靜脈注射環(huán)孢素[3～5 mg/(kg·d)]，或使用TNF-α抑制劑如皮下注射依那西普(25～50 mg，2次/周)或靜脈注射英夫利昔單抗(5 mg/kg)等。注意還要對皮膚黏膜的損害進(jìn)行護(hù)理，確保液體和電解質(zhì)平衡，局部或全身應(yīng)用抗生素，減少感染風(fēng)險[32-33]。

2.2 藥物超敏反應(yīng)綜合征

DIHS也稱為伴發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。有報道1例由 ICPIs引發(fā)的DIHS，口服大劑量強(qiáng)的松可好轉(zhuǎn)[34]。對于DIHS，最初表現(xiàn)可能類似麻疹樣皮疹，皮疹可硬化或出現(xiàn)紫癜，并伴有發(fā)熱、面部水腫或淋巴結(jié)病，以及嗜酸性粒細(xì)胞增多和終末器官功能障礙。本病死亡率可高達(dá)10%，一旦確診，需要永久性停用ICPIs的治療，靜脈注射甲強(qiáng)龍200 mg/d沖擊數(shù)日后改成口服潑尼松[1 mg/(kg·d)]直至癥狀好轉(zhuǎn)后再逐漸減量，同時還需長期評估受累的終末器官功能。值得注意的是，罕見情況下患者可能會同時表現(xiàn)出DIHS和AGEP的重疊特征[35]。

2.3 SWEET綜合征

目前ICPIs治療后出現(xiàn)的SWEET綜合征主要見于抗CTLA-4治療的患者，臨床表現(xiàn)以突然出現(xiàn)疼痛性紅斑或結(jié)節(jié)伴發(fā)熱和外周血中性粒細(xì)胞增多為特征，部分患者有呼吸困難、寒戰(zhàn)、神志不清及血尿、蛋白尿、氮質(zhì)血癥等。對于接受抗CTLA-4的腫瘤患者，一定要注意有發(fā)生SWEET綜合征的可能，注意與結(jié)節(jié)性紅斑、白塞病相鑒別，及時進(jìn)行皮膚活檢明確診斷[36]。對于嚴(yán)重的病例，一般需要及時停用抗CTLA-4治療或者改用抗PD-1/PD-L1繼續(xù)治療腫瘤，同時口服潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)，局部外用倍他米松，體溫好轉(zhuǎn)及皮損緩解后糖皮質(zhì)激素可逐漸減量。激素?zé)o效時可考慮氨苯砜或者秋水仙堿治療[37]。

3 其他特殊類型藥疹

3.1 白癜風(fēng)

黑素瘤患者接受ICPIs治療后出現(xiàn)白癜風(fēng)的幾率很高。在黑素瘤病變區(qū)域及白癜風(fēng)皮損區(qū)可見CD8+T細(xì)胞浸潤，白癜風(fēng)發(fā)生機(jī)制可能是激活的T細(xì)胞對黑色素瘤細(xì)胞和正常黑色素細(xì)胞共同表達(dá)的相關(guān)抗原(如MART-1，GP100，tyrosinase相關(guān)蛋白)發(fā)生了交叉反應(yīng)。但是由于其他腫瘤患者進(jìn)行ICPIs治療后也可出現(xiàn)白癜風(fēng)，因此還需進(jìn)一步研究明確相關(guān)發(fā)病機(jī)制。在免疫治療停藥后白癜風(fēng)仍可持續(xù)存在，由于白癜風(fēng)不影響腫瘤治療的進(jìn)程，甚至有些研究表明ICPIs治療的黑色素瘤患者中出現(xiàn)白癜風(fēng)的患者生存時間更長。因此，除了光保護(hù)措施及常規(guī)外用0.1%他克莫司或皮質(zhì)類固醇外，一般無需特殊治療[38]。

3.2 斑禿

在接受ICPIs治療的腫瘤患者中發(fā)生斑禿的幾率為1%～2%，表現(xiàn)為局部或者廣泛的非瘢痕性脫發(fā)。一般在治療的數(shù)月至數(shù)年后才會出現(xiàn)斑禿?？稍诰植繎?yīng)用0.05%丙酸氯倍米松或者皮損注射復(fù)方倍他米松。全身性脫發(fā)的患者可口服潑尼松15～30 mg/d及甲氨蝶呤治療。患者新生的頭發(fā)一般為白發(fā)。目前一些研究也表明出現(xiàn)斑禿與良好的ICPIs治療反應(yīng)有關(guān)，可作為ICPIs治療的腫瘤患者預(yù)后良好的一個預(yù)測因子[39]。

3.3 結(jié)節(jié)病

接受ICPIs治療的患者也有報道出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)病的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)，一般無自覺癥狀，病理提示為非干酪樣肉芽腫改變。肺部是結(jié)節(jié)病最常受累部位，ICPIs治療后患者原本的結(jié)節(jié)病加重常容易被誤認(rèn)為癌癥加重。目前認(rèn)為系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可緩解，不需要中斷ICPIs治療[3，40]。

4 ICPIs藥疹臨床特點(diǎn)

ICPIs在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用越來越廣泛，與傳統(tǒng)療法相比,療效持久性較好。ICPIs免疫治療結(jié)合傳統(tǒng)療法可提高療效、減輕放化療的副作用，對那些不適合手術(shù)、放療和對化療耐受的中晚期腫瘤或年老體弱腫瘤患者也可改善生活質(zhì)量、延長生命。ICPIs免疫治療后引起的藥疹，作為最常見的irAEs，總體發(fā)生率30%～50%[41]，較傳統(tǒng)化療藥或其它常見致敏藥物所致藥疹，有其自身的特點(diǎn)：①由于藥代動力學(xué)特點(diǎn)的差異，ICPIs藥疹潛伏期較長、往往3～6周以上至數(shù)月甚至數(shù)年不等，且持續(xù)時間也較長[42]；②ICPIs藥疹表現(xiàn)多樣、不典型，盡管最常見的仍是麻疹猩紅熱型藥疹，但可出現(xiàn)白癜風(fēng)、斑禿、銀屑病樣、BP樣等多種類型藥疹；③大部分ICPIs藥疹為CTCAE分級1～2級，CTLA-4抑制劑所致藥疹總體發(fā)生率(37%～70%)高于PD-1/PDL-1抑制劑(17%～37%)、≥3級藥疹的發(fā)生率兩者接近為1%～3%，其中PD-1/PDL-1抑制劑引起白癜風(fēng)更為常見[43]；④對于出現(xiàn)白癜風(fēng)、斑禿、苔蘚樣藥疹的腫瘤患者，無進(jìn)展生存期和總體生存期均大于無藥疹出現(xiàn)腫瘤患者，表明特定類型藥疹的出現(xiàn)可能是一個積極預(yù)后因素[38-39]。

5 ICPIs藥疹分級及應(yīng)對策略總結(jié)

盡管ICPIs所致藥疹常見為輕型，并且特定類型藥疹可能是一個影響預(yù)后的積極因素，但如果沒有及時識別和干預(yù)可能迅速進(jìn)展為重癥藥疹，從而影響腫瘤治療的進(jìn)程,甚至威脅患者生命。因此，需要對ICPIs藥疹早期識別、診斷并做好分級[44]：1級，不影響患者生活質(zhì)量，局部用藥或止癢對癥治療可以控制癥狀；2級，皮膚炎性反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，需進(jìn)行包括系統(tǒng)應(yīng)用激素在內(nèi)的醫(yī)學(xué)干預(yù)；3級，嚴(yán)重程度與2 級相似，但是對上述治療反應(yīng)不佳；4級，上述治療無法控制的重型藥疹。在此基礎(chǔ)上，按照分級管理的原則制定ICPIs藥疹的應(yīng)對策略：1級，可繼續(xù)應(yīng)用ICPIs，外用保濕劑和中弱效糖皮質(zhì)激素；2級，需暫停ICPIs、每周監(jiān)測，直至降為1級以下，應(yīng)用1 mg/(kg·d)的糖皮質(zhì)激素至少1個月以上后逐漸減量，聯(lián)合口服抗組胺藥、外用保濕劑和中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素；3/4級，建議終止ICPIs治療，住院，應(yīng)用1～2 mg/(kg·d)的糖皮質(zhì)激素、至少1個月以上后逐漸減量，聯(lián)合口服抗組胺藥、外用保濕劑和強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素。如糖皮質(zhì)激素治療沒有改善或加重，可加用免疫抑制劑如環(huán)孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司或生物制劑如依那西普、英夫利昔單抗等。

6 結(jié)語及展望

綜上所述，ICPIs藥疹有潛伏期長、持續(xù)時間長、皮疹多樣不典型等特點(diǎn)，需要提高認(rèn)識，做到早期識別，并制定分級管理的應(yīng)對策略。盡管如此，對于發(fā)生3級以上藥疹患者往往意味著需要終止ICPIs免疫治療，這對患者原發(fā)腫瘤的控制極為不利。因此，進(jìn)一步研究ICPIs藥疹患者的遺傳學(xué)特征，有望在ICPIs治療前進(jìn)行藥疹易感人群篩查，從而指導(dǎo)臨床合理選擇ICPIs類藥物，最大程度減少藥疹的出現(xiàn)。此外，深入研究ICPIs藥疹發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵分子機(jī)制，有望為后期開發(fā)針對性的靶向治療藥物奠定理論基礎(chǔ)，也為制定完備的同時兼顧重型藥疹和原發(fā)腫瘤治療的應(yīng)對策略創(chuàng)造條件。