陸 珊 胡曉霞 劉 珍

(1 右江民族醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，廣西百色市 533000，電子郵箱：673869247@qq.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，南寧市 530021)

【提要】 人類ROBO與其配體SLIT家族的成員是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要信號分子。近年來研究顯示，SLIT/ROBO可作為促癌或抑癌因子參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移等生物調控過程。SLIT/ROBO在宮頸癌組織中也有異常表達，且與啟動子甲基化相關，具有促進宮頸癌細胞凋亡的作用。本文就SLIT/ROBO信號通路在腫瘤、宮頸癌中作用的研究進展進行綜述。

宮頸癌是女性最常見的生殖器官癌癥之一。據(jù)統(tǒng)計，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率均在女性腫瘤中排名第四[1]。因此，研究宮頸癌的發(fā)生發(fā)展機制，尋找其輔助診斷的焦點及治療的潛在靶點，對于提高患者生存率具有重要意義。SLITs(分泌型糖蛋白)是一個分泌蛋白家族，通過Roundabout(ROBO)受體發(fā)出信號，在發(fā)育過程中介導細胞與其環(huán)境之間的相互作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，SLIT/ROBO信號通路在惡性腫瘤細胞的生長中具有促進或抑制作用,在宮頸癌組織中也有異常表達，且與啟動子甲基化相關，具有促進宮頸癌細胞凋亡的作用[3-6]。本文就SLIT/ ROBO信號通路的組成與功能、與腫瘤的關系、在宮頸癌中的作用進行綜述。

1 SLIT/ROBO信號通路的組成與功能

SLITs包括SLIT1、SLIT2和SLIT3，其基因分別位于人類染色體10q24.1，4p15.3，5q34-35.1；ROBO受體包括ROBO1、ROBO2、ROBO3和ROBO4，ROBO1和ROBO2基因位于人類染色體3p12.3，ROBO3和ROBO4基因位于人類染色體11q24.2。ROBO受體的下游信號分子主要是細胞質激酶以及與肌動蛋白聚合、微管細胞骨架重組相關的調節(jié)分子，包括Hakai、Myo9b等，它們都有助于細胞的遷移[7]。蛋白質結構研究表明，SLIT蛋白通過第二個富含亮氨酸類受體激酶結構域與ROBO1的第一個免疫球蛋白結合來發(fā)揮調節(jié)血管生成，促進炎性細胞趨化、腫瘤細胞遷移和轉移等作用[8]。ROBO2的細胞外免疫球蛋白4是二聚化結構域，可促進酶效應因子的募集和激活，從而促進細胞內信號傳導[9]。ROBO3和ROBO4是兩個獨特的受體，具有很大的不確定性，尚不清楚其如何與SLIT配體結合來調節(jié)細胞活性[8，10-13]。SLIT與ROBO相互作用后，通過招募不同的銜接分子或蛋白質引發(fā)信號通路級聯(lián)反應，在肌肉細胞形成、細胞遷移、干細胞生長、血管生成、器官發(fā)育和腫瘤形成中發(fā)揮重要作用[7]。

2 SLIT/ROBO信號通路與腫瘤的關系

2.1 SLIT/ROBO信號通路具有抑制腫瘤作用 Kong等[3]發(fā)現(xiàn)，與鄰近的非腫瘤組織相比，肺癌組織中SLIT2的mRNA表達水平較低或無法檢測，且SLIT2過表達顯著抑制了肺癌細胞的遷移及裸鼠異種移植腫瘤的生長、侵襲和轉移。Huang等[14]發(fā)現(xiàn)，與鄰近的非癌組織相比，結直腸癌組織中SLIT2的mRNA表達水平降低,而ROBO1 mRNA表達水平?jīng)]有明顯差異；同時，他們觀察到結直腸癌細胞中SLIT2基因啟動子高度甲基化，并發(fā)現(xiàn)SLIT2能以ROBO1依賴性方式抑制結直腸癌細胞遷移。Bauer等[15]發(fā)現(xiàn)，SLIT2在口腔鱗癌組織中呈低表達,且證明了SLIT2對表達P-鈣粘蛋白的口腔鱗癌細胞的抑癌作用是通過調節(jié)ROBO3的表達來實現(xiàn)的。還有研究顯示，SLIT/ROBO信號通路在食管鱗癌[16]、乳腺癌[17]、卵巢癌[18]等腫瘤組織中表達下調，且SLIT/ROBO信號通路可作為抑癌基因抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由此看來，SLIT/ROBO信號通路在某些腫瘤組織及細胞中表達下調并有抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

2.2 SLIT/ROBO信號通路具有促腫瘤作用 Ma等[4]發(fā)現(xiàn)，與非復發(fā)子宮內膜癌患者相比，復發(fā)患者腫瘤組織中SLIT2和ROBOl的表達升高，這不僅可促進腫瘤血管生成，還與子宮內膜癌的預后因素如國際婦產科學聯(lián)合會分期、分化程度、肌層浸潤、血管浸潤、淋巴結受累、組織學類型密切相關，因此認為SLIT2/ROBOl信號通路可能在腫瘤轉移、復發(fā)中發(fā)揮作用。Zhao等[19]發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤組織中SLIT2和ROBO1的表達上調，并且ROBO1的高表達與總體存活率降低相關；體外和體內實驗證明，SLIT2/ROBO1信號通路可促進骨肉瘤細胞增殖，抑制其凋亡。Pircher等[20]發(fā)現(xiàn)，與良性前列腺組織相比，ROBO4及其配體SLIT2蛋白在前列腺癌組織中的表達明顯升高，ROBO4和SLIT2高表達與前列腺癌的高級別病變有關，ROBO4過表達可促進前列腺癌細胞的增殖能力。研究顯示，SLIT/ROBO信號通路在胃癌[21]、膀胱癌[22]等腫瘤組織中的表達上調，且可作為癌基因促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。綜上，SLIT/ROBO信號通路在某些腫瘤組織和細胞中的表達上調，并表現(xiàn)為促腫瘤生長的作用。

3 SLIT/ROBO信號通路與宮頸癌的關系

3.1 宮頸癌中SLIT/ROBO信號通路的表達情況 有研究顯示，SLIT2和ROBO1/2在宮頸癌組織及癌前病變組織中表達降低，并存在不同程度的缺失[5]。Narayan等[23]發(fā)現(xiàn)，SLIT和ROBO mRNA在宮頸癌組織和宮頸癌細胞中不表達或低表達。Singh等[24]發(fā)現(xiàn)，在正常宮頸組織、宮頸癌前病變組織、宮頸癌組織中，SLIT2 mRNA的表達水平依次降低；與正常宮頸組織相比，SLIT2蛋白在宮頸病變組織中表達降低。由此可見，宮頸癌組織中SLIT/ROBO呈低表達狀態(tài)。

3.2 宮頸癌中SLIT/ROBO信號通路表達與甲基化的關系 Narayan等[23]檢測了浸潤性宮頸癌組織及癌前病變組織中SLIT/ROBO基因的啟動子甲基化情況,發(fā)現(xiàn)高頻率的啟動子甲基化導致侵襲性宮頸癌組織中SLIT/ROBO基因表達下調；通過對宮頸癌前病變組織的分析，進一步證明SLIT/ROBO通路的啟動子高甲基化發(fā)生在腫瘤進展的早期；SLIT2基因的甲基化頻率在正常宮頸組織、宮頸癌前病變組織、宮頸癌組織樣本中依次增高，提示SLIT2基因的甲基化可能在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Mitra等[5]發(fā)現(xiàn)，在宮頸上皮內瘤變組織、早期浸潤性宮頸癌組織中，SLIT/ROBO表達下調且存在啟動子甲基化；通過對宮頸癌SiHa細胞和HeLa細胞進行去甲基化實驗，驗證了啟動子甲基化是宮頸癌中SLIT2和ROBO1/2的失活機制之一。在Narayan等[23]發(fā)現(xiàn)浸潤性宮頸癌中SLIT/ROBO的表達下調、啟動子區(qū)域存在高度甲基化基礎上，袁立芹等[25]發(fā)現(xiàn)，高級別病變宮頸組織中SLIT2基因甲基化水平明顯高于低級別病變和正常宮頸組織，且檢測SLIT2基因的甲基化水平能夠有效診斷高級別宮頸病變。上述研究說明，SLIT/ROBO信號通路在宮頸癌中的低表達與其甲基化相關。

3.3 SLIT/ROBO信號通路與宮頸癌細胞功能 SLIT/ROBO信號通路具有促進宮頸癌細胞凋亡的作用。黃小莉等[6]發(fā)現(xiàn)，SLIT2/ROBO1 mRNA及蛋白的表達水平在正常宮頸上皮組織、宮頸上皮內瘤變組織、宮頸鱗癌組織中呈逐漸下降的趨勢；過表達ROBO1或沉默SLIT2后的宮頸癌HeLa細胞在體外凋亡能力較未經(jīng)處理的宮頸癌HeLa細胞明顯升高或降低，提示SLIT2/ROBO1能促進宮頸癌細胞凋亡。目前，SLIT/ROBO信號通路對宮頸癌細胞增殖、侵襲、遷移的作用研究較少，還有待進一步研究。

4 結 語

SLIT/ROBO信號通路在不同腫瘤組織中表達情況不一致，且對惡性腫瘤細胞既有促進作用又有抑制作用。SLIT/ROBO信號通路在宮頸癌組織中呈低表達，其低表達與異常甲基化有關；SLIT/ROBO能促進宮頸癌細胞凋亡。目前，SLIT/ROBO信號通路在宮頸癌中的研究較少，對宮頸癌細胞增殖、侵襲、遷移的作用有待研究。隨著對SLIT/ROBO的進一步研究，SLIT/ROBO信號通路有可能成為預防和治療宮頸癌的潛在靶標。