王松, 蔣剛

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床藥學(xué)部

乳腺癌現(xiàn)已成為女性中發(fā)病率最高的腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)性死亡的主要原因[1]，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示2018年全球大約有210萬(wàn)新確診的乳腺癌患者，在女性腫瘤發(fā)病率中乳腺癌占比為24.2%，為女性癌癥患者中發(fā)病率的第一位[2]。近幾年由于前期篩查的增加，輔助全身治療的應(yīng)用和相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，已顯著降低了乳腺癌患者的死亡率[3]。但是伴隨著存活率的提高，研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病是乳腺癌幸存者死亡的主要原因，這可能與治療時(shí)使用的蒽環(huán)類藥物和靶向藥物曲妥珠單抗相關(guān)[4]。關(guān)于鐵螯合劑右雷佐生的心臟保護(hù)作用已有大量研究證實(shí)，且被納入指南作為心臟保護(hù)劑使用，因此本文對(duì)除右雷佐生以外，其他具有潛在預(yù)防蒽環(huán)類和曲妥珠單抗致乳腺癌患者心臟毒性的藥物進(jìn)行綜述。

1 蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗致心臟毒性機(jī)制

1.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性是一種劑量依賴性毒性，并且隨著累積劑量的增加，心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加，會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性心肌細(xì)胞改變和細(xì)胞死亡，且是不可逆的[5]。目前關(guān)于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制仍未完全明了，已提出的主要包括：1)通過蒽環(huán)類藥物醌部分的氧化還原循環(huán)和蒽環(huán)類-鐵配合物形成有毒的自由基和活性氮，導(dǎo)致亞硝化應(yīng)激和線粒體功能障礙；2)通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶2β直接破壞DNA；3)破壞心肌細(xì)胞的主要生存級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1/酪氨酸激酶受體；4)肌動(dòng)蛋白纖溶和鈣螯合增加導(dǎo)致肌原纖維不穩(wěn)定，可能導(dǎo)致舒張功能障礙；5)對(duì)心肌祖細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用[6-7]。

1.2 曲妥珠單抗

與蒽環(huán)類藥物不同，曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性不是劑量依賴性的，其特征在于心肌細(xì)胞產(chǎn)生功能障礙而不是壞死，通常認(rèn)為中斷治療后心臟功能可部分恢復(fù)。目前認(rèn)為曲妥珠單抗心臟毒性最可能的機(jī)制是它干擾了神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白/酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，使得人類表皮生長(zhǎng)因子受體-(human epidermal growth factor receptor,HER)2無(wú)法形成異二聚體，從而導(dǎo)致HER-3和HER-4的活性受到抑制，導(dǎo)致整個(gè)心肌細(xì)胞的防御和能量產(chǎn)生系統(tǒng)無(wú)法有效運(yùn)行，導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生[8]。同時(shí)由于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1的信號(hào)傳導(dǎo)途徑也被蒽環(huán)類藥物所改變[9],這可能是蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗具有協(xié)同心臟毒性的原因。

2 蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗致乳腺癌患者心臟毒性防治藥物

2.1 他汀類藥物

臨床前研究表明他汀類藥物可抵消蒽環(huán)類藥物引起的持續(xù)存在的心臟應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)可減弱蒽環(huán)類藥物刺激導(dǎo)致的線粒體過度增殖，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[10]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這可能與他汀類藥物介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5的激活和心臟內(nèi)皮細(xì)胞通透性的降低有關(guān)[11]。一項(xiàng)納入129例接受曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的回顧性病例對(duì)照研究中，根據(jù)患者是否服用他汀類藥物分為對(duì)照組和他汀組，中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月，結(jié)果顯示對(duì)照組的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低顯著(P<0.001)，他汀組的LVEF則未見明顯改變(P=0.27)[12]。一項(xiàng)51名受試者(包括乳腺癌、白血病、淋巴瘤)參與的前瞻性研究中，通過測(cè)量使用蒽環(huán)類藥物之前和化療后6個(gè)月的心臟參數(shù)，對(duì)受試者的年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥的影響因素進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物治療的受試者化療后6個(gè)月的LVEF保持不變，而未接受他汀類藥物治療的受試者的LVEF則有降低(P=0.03)[13]。

現(xiàn)有研究表明接受蒽環(huán)類和(或)曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，同時(shí)使用他汀類藥物在短期內(nèi)可降低心臟毒性的發(fā)生率，但現(xiàn)無(wú)長(zhǎng)期隨訪的相關(guān)報(bào)道，無(wú)法確定其對(duì)患者的長(zhǎng)期無(wú)心臟毒性生存時(shí)間的影響。

2.2 β-受體阻滯劑

卡維地洛兼有α1-受體阻滯和非選擇性β-受體阻滯作用，具有抗氧化特性和螯合鐵能力[14]。研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛能夠減少化療后患者心肌細(xì)胞中自由基的釋放和細(xì)胞凋亡，表明其具有心臟保護(hù)作用[15-16]。一項(xiàng)納入70名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，為期4個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：化療期間每天接受6.25 mg卡維地洛治療的干預(yù)組，其心臟超聲檢查相關(guān)應(yīng)變率參數(shù)無(wú)明顯降低，而對(duì)照組中則顯著降低(P<0.001)，但兩組的LVEF改變無(wú)明顯差異(P=0.945)[17]。另一項(xiàng)納入200名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)卡維地洛對(duì)LVEF降低的早期發(fā)作率沒有影響，但是卡維地洛的使用顯著降低了肌鈣蛋白I水平和舒張功能障礙(P<0.05)[18]。但另一項(xiàng)納入91名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，為期6個(gè)月的隨機(jī)、單盲、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示，安慰劑組的LVEF相比較于卡維地洛組顯著降低(P<0.001)[19]。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)兩年的雙盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，通過評(píng)估接受12個(gè)月曲妥珠單抗治療的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)接受卡維地洛治療的患者無(wú)心臟毒性生存期顯著長(zhǎng)于安慰劑組(P=0.009)[20]。

奈必洛爾是第三代β-受體阻滯劑，其作為高度選擇的β1受體阻滯劑，可以直接刺激一氧化氮合酶，使局部一氧化氮水平增高，具有抗氧化、抗凋亡和舒張血管的作用[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明奈必洛爾對(duì)蒽環(huán)類藥物所誘導(dǎo)的心臟毒性具有明顯的保護(hù)作用，這可能是通過對(duì)半胱氨酸蛋白酶-3，內(nèi)皮型一氧化氮合成酶，誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶和腫瘤壞死因子-α的調(diào)節(jié)介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的[22]。在一項(xiàng)納入60名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，治療組(n=30)化療期間每天服用奈必洛爾5 mg，對(duì)照組(n=30)未服用奈必洛爾，經(jīng)過6個(gè)周期的蒽環(huán)類藥物化療后，在治療組中未觀察到左室收縮和舒張功能的明顯改變，而在對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)左室收縮功能降低，表明預(yù)防性使用奈必洛爾可以有效保護(hù)心肌細(xì)胞免受蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌患者的心臟毒性作用[23]。

目前關(guān)于卡維地洛預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致乳腺癌患者心臟毒性的總體結(jié)果顯示短時(shí)間內(nèi)卡維地洛的使用對(duì)心臟有益,但關(guān)于其能否維持LVEF水平說法不一。在兩年的長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)卡維地洛的使用可以延長(zhǎng)接受曲妥珠單抗治療后乳腺癌患者的無(wú)心臟毒性生存期。在短期觀察中奈必洛爾可以預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的左室收縮和舒張功能障礙，但需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)確證其對(duì)終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的影響。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是臨床常用治療心衰的藥物，一項(xiàng)為期6個(gè)月的大型臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，66歲及以上患有乳腺癌的患者接受曲妥珠單抗和(或)蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的使用可降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)以及降低心臟全因死亡率[24]。依那普利是第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，臨床前研究表明依那普利可以通過保留心臟細(xì)胞的線粒體功能和下調(diào)自由基的生成來(lái)改善蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性[25]。在一項(xiàng)納入69例接受蒽環(huán)類藥物治療的受試者(其中60例為乳腺癌患者)，為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中，患者隨機(jī)分為安慰劑組(n=35)和接受依那普利治療組(n=34)，以LVEF、肌鈣蛋白、CK-MB的改變對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估，實(shí)驗(yàn)觀察到與接受蒽環(huán)類藥物治療前的基線相比，安慰劑組的LVEF值下降水平明顯高于依那普利組(P<0.001)，且安慰劑組肌鈣蛋白和CK-MB水平明顯高于依那普利組(P=0.005)[26]。

在一項(xiàng)納入130例早期乳腺癌患者的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲實(shí)驗(yàn)中，受試者接受蒽環(huán)類藥物(伴或不伴曲妥珠單抗)治療的療程為10～61周。將受試者以1∶1∶1∶1隨機(jī)分配，接受如下治療組合：坎地沙坦+美托洛爾、坎地沙坦+安慰劑、美托洛爾+安慰劑、安慰劑+安慰劑，通過比較療程結(jié)束后與治療前的基線指標(biāo)，觀察到血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦可防止蒽環(huán)類藥物(伴或不伴曲妥珠單抗)輔助治療所導(dǎo)致的LVEF降低(P=0.026)，沒有觀察到美托洛爾對(duì)LVEF總體下降的影響[27]。但另一項(xiàng)為期4年的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，坎地沙坦不能有效預(yù)防LVEF降低的發(fā)生[28]。

以上試驗(yàn)表明在短期觀察中，接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，依那普利和坎地沙坦的使用可以有效地預(yù)防LVEF的降低，以及肌鈣蛋白、CK-MB的上升。但是在長(zhǎng)期試驗(yàn)中坎地沙坦并不能有效預(yù)防曲妥珠單抗所導(dǎo)致的LVEF降低的發(fā)生。

2.4 其他

2.4.1 維生素C 維生素C是良好的抗氧化劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素C可預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，Akolkar等[29-30]對(duì)此做了一系列研究后指出，維生素C可以有效緩解蒽環(huán)類藥物所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的變化，其主要通過減少氧化/亞硝化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡以及改善維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而改善蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟收縮和舒張功能障礙以及心肌結(jié)構(gòu)損傷。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)維生素C與白藜蘆醇聯(lián)用可以增強(qiáng)心肌保護(hù)，改善能量代謝，減弱蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。但目前尚無(wú)維生素C相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步探索。

2.4.2 桔梗 桔梗含有多種對(duì)人體有益的活性成分[32]，研究發(fā)現(xiàn)桔梗具有強(qiáng)的抗氧化劑作用，可以維持心肌細(xì)胞中一氧化氮(nitric oxide,NO)水平[33]，而心肌細(xì)胞中NO的改變與癌癥治療相關(guān)的心臟功能障礙密切相關(guān)[34]。因此在中國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲實(shí)驗(yàn)，擬評(píng)估桔梗對(duì)接受蒽環(huán)類藥物治療為基礎(chǔ)的早期乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用，該實(shí)驗(yàn)計(jì)劃納入120名患者，主要研究結(jié)果為心力衰竭(臨床或亞臨床)[35]，但是目前該實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，后續(xù)報(bào)道尚未發(fā)表。

2.4.3 甜菜根汁 既往研究顯示甜菜根汁具有較好的抗氧化特性[36]，在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)甜菜根汁可以降低蒽環(huán)類化療藥物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的死亡率[37]。

2.4.4 丹皮酚 丹皮酚是牡丹皮的活性成分，可增強(qiáng)抗腫瘤藥物的抗腫瘤活性，對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[38]，臨床前研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可以協(xié)同增強(qiáng)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤活性同時(shí)通過抑制核因子激活的B細(xì)胞的K-輕鏈增強(qiáng)途徑減輕蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性[39-40]。

以上4種藥物均具有預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的潛在研究?jī)r(jià)值，但是目前仍主要停留在動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，尚無(wú)相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)道。

3 總 結(jié)

蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗是乳腺癌患者治療的常用藥物，但二者所誘導(dǎo)的心臟毒性仍然是臨床面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，通過文獻(xiàn)綜述，我們總結(jié)了預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類和曲妥珠單抗心臟毒性的藥物防治研究進(jìn)展。其中他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑已有相關(guān)臨床試驗(yàn)研究，但目前存在的主要問題是研究的樣本量較小，觀察時(shí)間較短，需要進(jìn)行長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估它們對(duì)乳腺癌患者長(zhǎng)期無(wú)心臟毒性生存時(shí)間的影響，以及其對(duì)乳腺癌的治療效果是否存在影響，同時(shí)關(guān)于其預(yù)防蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗所致心臟毒性的確切機(jī)制有待進(jìn)一步明確。維生素C、桔梗、甜菜根汁、丹皮酚這4種天然化合物具有預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的潛在研究?jī)r(jià)值，但仍需進(jìn)一步通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。