秦少文，胡振紅

(中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸內科，武漢 430070)

自2011年第一個免疫檢查點抑制藥(immune checkpoint inhibitors，ICIs)伊匹單抗(ipilimumab)被美國食品藥品管理局(FDA)批準以來，ICIs在腫瘤的治療中取得較好的療效。目前已上市的ICIs主要包括針對免疫檢查點細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)和程序性死亡受體/程序性死亡受體配體1 (programmed death-1/programmed death-ligand-1，PD-1/PD-L1)的單克隆抗體，代表藥物包括抗CTLA-4單抗伊匹單抗，抗PD1/PD-L1單抗納武單抗(nivolumab)，帕博利珠單抗(pembrolizumab)，阿特珠單抗(atezolizumab)，度伐利尤單抗(durvalumab)，阿維魯單抗(avelumab)，西米普利單抗(cemiplimab)，還有國產的抗PD1藥物特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。然而，任何藥物都是一把雙刃劍，在給患者帶來治療作用的同時也會產生一系列不良反應。ICIs可導致全身各系統的免疫相關毒性如皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性、腸炎、肺炎等，其中，肺炎是ICIs治療最常見的不良反應之一，也是ICIs引起死亡的最重要的原因之一[1-4]。由于ICIs在我國應用的時間不長，臨床醫(yī)生對免疫檢查點抑制藥所致肺炎(immune checkpoint inhibitors induced pneumonitis，CIP)認識不足，故探討CIP的臨床診治進展對臨床醫(yī)生具有重要的意義。

1 CIP的發(fā)病率及危險因素

CIP是一種ICIs治療致肺實質非感染性炎癥，稱為免疫檢查點抑制藥相關肺炎。目前CIP的總體發(fā)生率不超過5%，嚴重的肺炎(≥3級)發(fā)生率1%～2%[2]，其發(fā)生率隨ICIs類型、瘤種及ICIs的應用不同而有所不同，抗CTLA-4藥物顯示出比抗PD-1藥物更低肺炎發(fā)生率，有報道稱應用伊匹單抗的CIP發(fā)生率<1%[5-6]。大部分研究顯示PD-1單抗的肺炎發(fā)生率較PD-L1單抗高[7-8]，且抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1藥物聯用較單藥治療所致肺炎的發(fā)生風險進一步增加[7-9]，藥物聯用的肺炎發(fā)生率可增加到10%[10]。Meta分析顯示，與傳統化學治療(化療)比較，抗PD-1/PD-L1藥物相關性肺炎的發(fā)生率均更高，但抗CTLA-4藥物相關肺炎與傳統化療差異無統計學意義[11]。

目前CIP發(fā)生的危險因素尚未被完全揭示，2018年一項Meta分析顯示非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者應用抗PD-1藥物肺炎的發(fā)生率較黑色素瘤患者高(3.1%比2.0%)[12]，提示癌癥類型可能是CIP的危險因素之一。另外，既往存在肺部基礎疾病如慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病、肺部接受過放射治療等可能會增加CIP風險[13-16]。也有報道顯示亞洲人種或許更易發(fā)生CIP[17]，性別和吸煙也可能是CIP的危險因素[18]，但這些研究報告的樣本量過小，期待有進一步大樣本前瞻性頭對頭研究來揭示CIP的危險因素。

2 CIP的臨床特征

ICIs所致肺炎發(fā)生的時間具有很大的個體差異，據報道，帕博利珠單抗應用后肺炎發(fā)生的中位時間是19周(開始時間范圍0.3～84周)，納武單抗應用后發(fā)生肺炎的中位時間是9周(開始時間范圍4～26周)[19]，抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4聯合治療發(fā)生CIP的時間較單藥早(2.7個月比4.6 個月)[4]，而且肺炎的出現在NSCLC患者中(中位時間2.1個月)比黑色素瘤患者(中位時間5.2個月)更早[20]。部分CIP可能存在延遲發(fā)作，延遲效應甚至可能發(fā)生在抗PD-1治療后的1年內，且持續(xù)時間較長。

CIP的主要癥狀表現為在給予ICIs治療期間或治療結束后新出現的咳嗽、氣短、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等，或在原有癥狀的基礎上突然加重，其中氣促及呼吸困難最常見，其次是咳嗽，發(fā)熱和胸痛相對少見，部分患者可能沒有任何癥狀[4]，其主要靠影像檢查發(fā)現。CIP在影像學上表現各異，肺部CT上表現為以靠近外周的磨玻璃和網格狀模糊陰影多見，也可發(fā)展成肺實變[21]，部分患者也可出現肉瘤樣肉芽腫[22-23]或胸腔積液[24]。病變累及下葉較累及中葉、上葉更常見，且以多種形態(tài)混合和多部位累及為主要特點[25]。目前文獻關于CIP影像學及病理特征的研究較少，NISHINO等[26]總結了20例ICIs治療所致肺炎的影像學類型，其中機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)占65%，非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)占15%，過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)占10%，急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)占10%。其中AIP及ARDS雖發(fā)生率較低，但往往進展快，極易導致CIP相關死亡，臨床醫(yī)生需特別注意[27]。NAIDOO 等[4]從一項薈萃分析中總結了11例發(fā)生CIP患者的病理特征，其中4例患者病理顯示為間質性肺炎，3例患者病理顯示為機化性肺炎，1例患者顯示為彌漫性肺泡損傷，另外3例患者未發(fā)現異常病理改變。

3 CIP的診斷標準、鑒別診斷及病情程度評估

3.1診斷 由于CIP的癥狀、影像學特點、病理改變均缺乏特異性，故其診斷需要結合病史，癥狀及影像學特點，抗感染治療無效而糖皮質激素治療有效等特點綜合判斷。同時符合以下3條可考慮CIP診斷，臨床中還需進一步除外CIP合并感染、腫瘤進展等復雜情況。 ①免疫用藥史(患者接受過ICIs治療)；②影像學表現：新出現的肺部陰影(如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網絡影等)；③需排除肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。

3.2鑒別診斷 肺部感染：患者可表現為發(fā)熱、咳嗽咯痰、氣促及呼吸困難，病毒抗原、核酸檢測、血清病毒抗體檢測、支原體/衣原體抗體檢測、血常規(guī)、降鈣素原、1，3-β-D葡聚糖抗原(簡稱G試驗)及半乳甘露聚糖檢測(簡稱GM試驗)、各種標本涂片、培養(yǎng)及進一步行支氣管鏡肺泡灌洗液細胞分類、病原體高通量檢測等，對鑒別感染性肺炎均有很大幫助。

肺部腫瘤進展：原有肺部腫瘤增大，或肺部出現新發(fā)病灶，尤其表現為癌性淋巴管炎的患者，也可表現為呼吸困難、咳嗽，影像學表現為網狀結節(jié)影，小葉間隔呈串珠樣增厚，腫瘤標記物可較前升高。肺穿刺活檢雖不常規(guī)推薦，但對CIP與腫瘤進展鑒別困難的患者是很有意義的。

放射性肺炎：多發(fā)生在放射治療2～6個月，有明確的放射治療史，伴或不伴呼吸道癥狀，包括呼吸困難、咳嗽等，病灶大部分局限于放射野內，表現為斑片、實變或纖維條索影。

另外通過既往用藥史可以與化療及靶向等藥物相關間質性肺炎相鑒別。肺栓塞的鑒別相對容易，D-二聚體升高，胸部增強CT及肺動脈造影檢查可較容易鑒別。需要特別注意的是，ICIs所致心肌炎往往引起心功能不全，也可出現咳嗽、氣促及呼吸困難，需要注意鑒別。血氧飽和度監(jiān)測、血氣分析、肺功能檢查(PFTs)、6 min步行試驗對于幫助評估患者CIP的嚴重程度也是有意義的。

3.3病情程度評估 根據美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準( Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE)，將ICIs所致肺炎按嚴重程度分為5級[28]，即G1：無癥狀，僅為影像學檢查(胸部CT)炎癥局限于一個肺葉或不超過肺實質25%；無需治療。G2：有癥狀，病變累及超過1個肺葉或肺實質的25%～50%；借助于工具的日常生活活動受限，無低氧血癥；需要治療。G3：重度癥狀；病變累及所有肺葉或超過50%肺實質；日常生活活動不能自理；低氧血癥，需要吸氧，需要住院治療。G4：危及生命的呼吸障礙；需要緊急治療(如氣管切開或插管)。G5：死亡。

4 CIP的治療

目前CIP的治療主要是以糖皮質激素為基礎的分級治療，但不同的指南推薦略有不同[29-32]。

對于G1的患者，目前指南均推薦暫停ICIs，未推薦糖皮質激素治療，可門診隨訪監(jiān)測病情(包括體格檢查、血氧飽和度監(jiān)測等)，3～4周后復查CT，如果病情變化隨時復查。如果影像學復查炎癥好轉或消失，可以考慮再次應用ICIs。如果影像學復查無好轉，則升級按G2肺炎治療。

對于G2患者，腫瘤免疫治療學會 (Society for Immunotherapy of Cancer，STIC)、美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)及美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦給予潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1(或等量其他糖皮質激素)口服治療，每3 d評估1次病情(包括體格檢查、血氧飽和度監(jiān)測等，也可考慮影像學復查)，如病情好轉，可緩慢減少糖皮質激素用量，維持治療至少4周，直到糖皮質激素用量少于10 mg·d-1再停用。如48～72 h病情無改善甚至惡化，則升級治療按G3-4級肺炎治療。與此同時，如果考慮合并感染或不能完全排除感染，則需給予抗菌藥物治療。歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)推薦糖皮質激素治療劑量為口服潑尼松1 mg·kg-1·d-1，但推薦的糖皮質激素應用時間更長(至少6周)。

對G3-4患者，所有指南均建議永久停用ICIs，并給予大劑量糖皮質激素(靜脈給予甲潑尼龍2～4 mg·kg-1·d-1)，如病情好轉，ASCO推薦糖皮質激素的應用時間為4～6周，NCCN推薦至少應用6周后緩慢停用，而ESMO推薦的糖皮質激素應用時間更長，至少8周。每天評估病情，如果48 h病情無改善，則加用其他免疫抑制藥(英夫利昔單抗，5 mg·kg-1靜脈輸注，每2周1次；mycophenolate麥考酚酯1～1.5g，每天2次；環(huán)磷酰胺)，對于糖皮質激素及麥考酚酯抵抗的CIP患者，英夫利昔單抗仍然可能有效[33]，必要時加用免疫球蛋白[34]。

5 預后及隨訪

絕大部分CIP預后良好，在糖皮質激素停藥后可逐漸恢復。少數預后不良，甚至死亡，多與糖皮質激素治療不敏感、免疫抑制藥治療后繼發(fā)嚴重感染或腫瘤進展有關。

由于CIP發(fā)生的時間跨度很大，臨床醫(yī)生必須提高診斷意識，對接受ICIs治療的患者要格外重視CIP的隨訪，并適當延長隨訪時間至少1年。同時對經治療后CIP好轉的患者仍需警惕再次發(fā)生CIP[4]。目前研究顯示約1/3患者可以在CIP治療好轉后再次應用ICIs，但是有25%～28%患者會在重新免疫治療后再次出現CIP[9]，至于哪些患者可以再次安全應用ICIs有待進一步研究。

6 結束語

目前CIP發(fā)生的具體機制尚未完全清楚，并不清楚為什么部分患者接受ICIs治療后會發(fā)生CIP而另外一部分患者不發(fā)生CIP，故尋找能夠預測ICIs所致肺炎的生物標記物可以幫助識別哪些患者將會出現CIP，尤其是≥G3的CIP，這將對減少CIP相關死亡具有重要意義。研究顯示，過去未經治療的患者應用ICIs治療后肺炎發(fā)生率比既往治療過的患者高，具體機制目前尚不清楚[8]。

CIP的癥狀和影像學特點缺乏特異性，對既往存在肺部基礎疾病尤其是間質性肺炎的患者，診斷有時存在困難，其臨床結局往往更差。未來需要更大樣本的CIP病例研究來進一步揭示CIP的影像學及病理特點。

對嚴重的CIP，停止ICIs的應用是基礎，對≥G3的肺炎，建議永久停藥，對于G1-2的肺炎如需再次應用，需滿足以下條件：CIP好轉至≤G1，糖皮質激素用量已減少至<10 mg·d-1，且患者已不需要應用其他免疫抑制藥[35]。至于在臨床實踐中是否再次應用ICIs需謹慎考慮權衡利弊，和患者及家屬商量后決定。大部分CIP對糖皮質激素治療比較敏感，但仍有部分CIP對糖皮質激素抵抗，需加用其他免疫抑制藥，目前關于CIP對糖皮質激素抵抗的原因尚未完全清楚。研究顯示針對CIP的免疫抑制藥的應用并沒有影響進一步免疫治療的療效[36-38]。對于糖皮質激素的療程，各指南推薦有所差異，筆者認為糖皮質激素一定要緩慢減量，有病例報道患者在減少糖皮質激素用量的過程中CIP再次加重[17]。但對于英夫利昔單抗及麥考酚酯的療程并沒有統一意見。對于長期應用糖皮質激素及免疫抑制藥的患者，尤其是≥G3的CIP患者，極其容易并發(fā)機會性感染(包括病毒、細菌、結核桿菌、真菌等)[39]，患者可能因為并發(fā)這些嚴重感染而死亡[4]，所以對這部分患者尤其要重視感染指標及病原學的檢測，如果臨床有感染證據，則應積極加用抗感染治療藥物，同時也要避免抗感染藥物濫用。