胡琴，孔旭東

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410008；2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)一般發(fā)生于免疫功能受損的人群，如中性粒細(xì)胞缺乏、造血干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植、血液腫瘤、晚期獲得性免疫缺陷綜合征患者等。目前首選治療藥物是伏立康唑，次選治療藥物有兩性霉素B脂質(zhì)體和艾沙康唑。棘白菌素類(lèi)抗真菌藥用于初始藥物治療不耐受或無(wú)效時(shí)的補(bǔ)救治療[1]。伊曲康唑不用于免疫缺陷患者IPA的治療。IPA在自身免疫性疾病患者中并不常見(jiàn)，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和其他免疫抑制劑以及可能存在的肺病是危險(xiǎn)因素[2]。華法林是預(yù)防和治療深靜脈血栓及肺栓塞所致血栓形成的口服抗凝藥，最常見(jiàn)的用藥風(fēng)險(xiǎn)是出血。通常采用監(jiān)測(cè)凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)的方法，確保華法林處于安全有效的劑量范圍內(nèi)。華法林與諸多藥物、食物存在相互作用，且有可能成為華法林用藥不良事件的原因。研究認(rèn)為華法林與唑類(lèi)抗真菌藥存在相互作用，聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)[3]。現(xiàn)報(bào)道1例IPA合并肺栓塞患者臨床治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程。

1 病例概況

患者，女，67歲，體質(zhì)量60 kg，因反復(fù)發(fā)熱4個(gè)月余，呼吸困難伴暈厥20 d入住中日友好醫(yī)院。患者4個(gè)月前(2018年6月20日)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38 ℃，伴左側(cè)胸部疼痛不適，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咯痰、盜汗、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛，家中口服退熱藥物(具體不詳)效果不佳，仍有發(fā)熱。于2018年7月5日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕免疫科，考慮“干燥綜合征”，予口服他克莫司1 mg，bid，甲潑尼龍片24 mg，qd(分別于2018年7月27日、7月31日、10月14日遞減4 mg，目前口服12 mg，qd)，入院治療2～3 d后無(wú)發(fā)熱，于2018年7月31日出院，院外規(guī)律口服他克莫司、甲潑尼龍片。患者于1個(gè)月前(2018年9月23日)無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，伴寒戰(zhàn)，畏寒，咳嗽，痰少，偶有灰色痰液，無(wú)臭味，氣短無(wú)力，再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕免疫科，入院血常規(guī)提示：白細(xì)胞1.59×109·L-1，肺CT提示：右肺上葉空洞形成，壁較厚，右腋下淋巴結(jié)腫大。暫?？诜四荆o脈滴注氟康唑、頭孢他啶(具體用法用量不詳)，2018年10月1日患者體溫恢復(fù)正常。2018年10月4日患者晨起下地活動(dòng)時(shí)突發(fā)呼吸困難，暈厥倒地，查血?dú)夥治觯貉鯘舛?1%，pH值7.47，二氧化碳分壓5.72 kPa，氧分壓7.58 kPa；氧飽和度91%，雙下肢血管彩色B超提示：右側(cè)腘靜脈、脛后靜脈、右側(cè)小腿肌間靜脈血栓。計(jì)算機(jī)斷層攝影肺血管造影提示：雙側(cè)肺動(dòng)脈栓塞。轉(zhuǎn)入呼吸科，2018年10月4—14日給予頭孢噻肟/舒巴坦、氟康唑治療，2018年10月4—9日同時(shí)給予依諾肝素鈉，每天2次抗凝治療，2018年10月10日改為口服華法林3 mg，后根據(jù)INR調(diào)整劑量為2.5 mg，INR值維持在3.06。2018年10月9日肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測(cè)(GM試驗(yàn))：半乳甘露聚糖1.70 μg ·L-1，患者病程中無(wú)咯血、無(wú)心前區(qū)不適、飲食睡眠可，大小便正常。既往病史：慢性乙型肝炎病史30余年，其余無(wú)特殊。

2 主要治療過(guò)程

入院完善相關(guān)化驗(yàn)及檢查，感染方面：(2018年10月24日)白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.5×109·L-1、血紅蛋白112 g ·L-1、快速C-反應(yīng)蛋白52 mg ·L-1，降鈣素原0.25 ng·mL-1、紅細(xì)胞沉降率37 mm·h-1。其他：D-二聚體定量1.1 mg ·L-1，血鉀3.3 mmol ·L-1。肺CT示：支氣管炎，右肺肺大泡，左下肺鈣化灶，右肺中葉及左肺舌段索條右肺上葉不規(guī)則薄壁空洞。風(fēng)濕免疫科會(huì)診示：未分化型結(jié)締組織病。給予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8 h，抗感染；甲潑尼龍片4 mg、骨化三醇膠丸0.25 μg、泮托拉唑腸溶膠囊40 mg每天1次口服，治療結(jié)締組織??；那曲肝素鈣注射液4000 U，q12 h，抗血栓治療。行支氣管鏡檢并進(jìn)行肺泡灌洗液化驗(yàn)及培養(yǎng)，細(xì)菌培養(yǎng)提示沙門(mén)菌屬，GM試驗(yàn)：半乳甘露聚糖1.70 μg·L-1，培養(yǎng)無(wú)真菌生長(zhǎng)。結(jié)合患者危險(xiǎn)因素、臨床癥狀、影像學(xué)和GM試驗(yàn)結(jié)果初步診斷IPA。2018年10月31日予伏立康唑200 mg，q12 h，口服(首日給予負(fù)荷劑量400 mg，q12 h)。2018年11月2日將那曲肝素鈣注射液改為華法林抗凝，首日劑量2.5 mg，第3天開(kāi)始持續(xù)監(jiān)測(cè)INR，并調(diào)整華法林劑量，2018年11月5日(2.5 mg)、2018年11月6日(2.5 mg)、2018年11月7日(2.0 mg)、2018年11月9日(1.5 mg)INR依次為1.32，1.73，2.25，2.52 。11月9日患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱，無(wú)不適，實(shí)驗(yàn)室檢查(2018年11月5日)：白細(xì)胞總數(shù)3.31×109·L-1，血紅蛋白120 g ·L-1，快速C-反應(yīng)蛋白5 mg ·L-1。體檢：雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，雙下肢無(wú)水腫，皮膚無(wú)出血點(diǎn)，復(fù)查肺CT示肺空洞較前有所吸收，準(zhǔn)予出院。出院帶藥：①伏立康唑片200 mg，bid，po；②華法林鈉片1.5 mg，qd，po；③甲潑尼龍片4 mg，qd，po。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)一：IPA的治療藥物選擇 美國(guó)感染病學(xué)會(huì)推薦伏立康唑?yàn)镮PA首選治療藥物(強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高)。替代治療包括兩性霉素B脂質(zhì)體或艾沙康唑。對(duì)于確診為IPA的患者，可考慮聯(lián)合伏立康唑和棘白菌素類(lèi)。不建議以棘白菌素類(lèi)作為首選治療。建議IPA的療程6～12周或更長(zhǎng)，治療時(shí)間很大程度上取決于患者免疫抑制程度及持續(xù)時(shí)間、感染部位和病情改善的證據(jù)[1]。根據(jù)患者的診斷和目前疾病狀況，建議給予伏立康唑單藥治療IPA，療程根據(jù)隨訪(fǎng)情況調(diào)整。同時(shí)患者使用華法林抗血栓治療，臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)分析二者相互作用和聯(lián)合用藥的可行性。

3.2臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)二：抗真菌藥物和華法林相互作用的文獻(xiàn)學(xué)習(xí)和藥學(xué)監(jiān)護(hù) 華法林是維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA，亦稱(chēng)香豆素類(lèi))，其給藥方案受遺傳因素、膳食因素和藥物相互作用等影響。大量藥物通過(guò)各種機(jī)制與VKA發(fā)生相互作用，確定有臨床意義的藥物相互作用比較困難，因?yàn)樽C據(jù)非常有限或影響幅度較小[3]。CYP2C9是華法林代謝的主要肝藥酶，許多藥物通過(guò)抑制CYP2C9，抑制華法林的代謝，導(dǎo)致PT/INR延長(zhǎng)，如三唑類(lèi)抗真菌藥物。此外，現(xiàn)已證實(shí)CYP2C9基因的遺傳變異會(huì)影響華法林的所需劑量，但研究顯示與VKORC1變異型相比其影響程度較小[4]。

NIWA等[5]的研究系統(tǒng)描述了抗真菌藥物對(duì)人肝微粒體細(xì)胞色素P450(CYP)活性的影響，比較了肝藥酶CYP2C9受抑制程度達(dá)50%時(shí)的抗真菌藥物濃度水平，結(jié)果表明三唑類(lèi)抗真菌藥中咪康唑(2.0 μmol·L-1)是CYP2C9的最強(qiáng)抑制劑，其次是伏立康唑(8.4 μmol·L-1)和氟康唑(30.3 μmol·L-1)。在一項(xiàng)針對(duì)300萬(wàn)例華法林使用者的病例對(duì)照研究中，聯(lián)合使用氟康唑與華法林對(duì)比頭孢氨芐聯(lián)合華法林治療，胃腸道出血導(dǎo)致住院治療的比例增加了近2倍[6]。氟康唑(400 mg·d-1，6 d)顯著抑制華法林代謝，華法林的主要代謝物S型異構(gòu)體和R型異構(gòu)體減少45%～88%[7]。

研究表明，與單用華法林相比，聯(lián)用氟康唑或伏立康唑后INR值分別平均升高2.18倍(P<0.000 1)和2.59倍(P=0.006 9)。計(jì)算華法林敏感指數(shù)(INR/華法林日劑量，WSI)以減少華法林劑量調(diào)整對(duì)INR值的影響。與單用華法林時(shí)的 WSI 值相比，聯(lián)用氟康唑或伏立康唑后INR值分別升高32.07倍(P<0.000 1)和3.28倍(P=0.009 6)[8]。與伏立康唑共同給藥時(shí)凝血酶原時(shí)間與基線(xiàn)凝血酶原時(shí)間的平均最大變化和效應(yīng)曲線(xiàn)下的平均面積(AUEC)均顯著高于聯(lián)用安慰藥期間觀察到的平均值[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用新型口服抗凝藥(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)相比，非暴露性心房顫動(dòng)患者同時(shí)使用氟康唑時(shí)，顱內(nèi)出血、消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)增加。酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等其他唑類(lèi)抗真菌藥未發(fā)現(xiàn)與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]。

臨床藥師追溯本例患者既往治療史和用藥史：2018年10月4—14日予氟康唑治療，2018年10月4—9日同時(shí)予依諾肝素鈉，每天2次抗凝治療，10月10日改為口服華法林3 mg·d-1，后根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量為2.5 mg·d-1治療，INR值維持在3.06。

通過(guò)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)和藥品說(shuō)明書(shū)提示，臨床藥師認(rèn)為氟康唑與華法林存在藥物相互作用，查詢(xún)lexicomp工具，提示“氟康唑可能增加維生素K類(lèi)抗凝藥的藥物濃度”，相互作用的嚴(yán)重性為“重度(Major)”，風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為“D級(jí)，考慮治療改進(jìn)”，發(fā)作時(shí)間為“遲發(fā)(Delayed)”，可靠性為“優(yōu)(Excellent)”，建議經(jīng)驗(yàn)性減少華法林劑量(10%～20%)，需要密切監(jiān)測(cè)華法林反應(yīng)(包括INR監(jiān)測(cè)、出血體征/癥狀)以指導(dǎo)進(jìn)一步的劑量調(diào)整。在停用氟康唑后，根據(jù)INR值調(diào)整華法林劑量為每天2.5 mg。考慮到患者有華法林聯(lián)合三唑類(lèi)抗真菌藥物的用藥史，且INR值受氟康唑的影響而對(duì)華法林進(jìn)行了減量。2018年11月2日再次使用華法林時(shí)聯(lián)合三唑類(lèi)抗真菌藥物伏立康唑，同樣存在藥物相互作用，臨床藥師查詢(xún)lexicomp工具，提示“伏立康唑可能增加華法林的藥物濃度和抗凝作用”，相互作用風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為“C級(jí)，建議監(jiān)控治療”，嚴(yán)重性為“中度(Moderate)”，可靠性為“可(Fair)”，建議“在伏立康唑開(kāi)始治療、劑量增加或停止治療、劑量減少時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)(INR)、出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)”。因華法林服藥后12～18 h起效，36～48 h達(dá)抗凝高峰，維持3～6 d，血清半衰期約37 h。綜上，臨床藥師建議該患者華法林初始劑量為2.5 mg，同時(shí)建議3 d后(2018年11月5日)開(kāi)始監(jiān)測(cè)INR，評(píng)估華法林抗凝效果并調(diào)整劑量。臨床藥師自華法林用藥3 d后連續(xù)3 d監(jiān)測(cè)患者的凝血功能指標(biāo)，注意到INR值(2018年11月5日1.32、2018年11月6日1.73)低于目標(biāo)值范圍，但有升高的趨勢(shì)。2018年11月7日INR為2.25，達(dá)到目標(biāo)范圍，醫(yī)師與臨床藥師預(yù)測(cè)華法林可能的血藥濃度升高和抗凝作用增強(qiáng)，2018年11月7—8日減量為2 mg·d-1，2018年11月9日INR升高至2.52，醫(yī)師在參考臨床藥師建議后調(diào)整華法林劑量為1.5 mg·d-1，出院維持治療。

3.3臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)三：患者用藥依從性和監(jiān)測(cè)可行性評(píng)估 患者用藥依從性較好，雖然口服抗凝藥與抗真菌藥物相互作用影響較小，但考慮到新型口服抗凝藥目前無(wú)合適的監(jiān)測(cè)手段，且其他抗真菌藥長(zhǎng)期使用存在的安全性問(wèn)題，綜合討論后決定繼續(xù)伏立康唑聯(lián)合華法林治療，并對(duì)患者及家屬進(jìn)行用藥教育。臨床藥師向患者交待病情和用藥情況，說(shuō)明可能發(fā)生的出血風(fēng)險(xiǎn)及表現(xiàn)，告知使用華法林和伏立康唑治療期間定期監(jiān)測(cè)INR的必要性，囑患者定期復(fù)查，不適隨訪(fǎng)。