陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是較罕見的惡性軟組織肉瘤，起源于消化道間隙卡氏間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)或與其同源的干細胞。ICCs細胞遍布胃腸道，作為腫瘤起搏細胞的作用蠕動，GIST可沿著胃腸道發(fā)生在任何地方，最常見的部位是胃、小腸、結腸和直腸。GIST通過酪氨酸激酶(tyrosine kinase，KIT)受體的組成性激活致瘤作用，發(fā)展KIT受體基因及血小板來源的功能突變獲得生長因子受體α(growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因。約80%的GIST在KIT受體有激活突變蛋白的酪氨酸激酶(PTKs)，5%～10%在血小板源性有激活突變的PDGFRA基因。KIT和PDGFRA在結構上是相似的雙開關激酶，含有兩個抑制開關及一個激活回路開關，通過連接到激酶開關袋，調(diào)節(jié)激酶的活性。致瘤激酶突變導致開關控制失調(diào)，結構性激活KIT和PDGFRA基因，使異常細胞生長和存活。GIST是人類最常見的間質(zhì)腫瘤之一，臨床表現(xiàn)多種多樣、無特異性，在日常生活中不被普遍認識。全球GIST的發(fā)病率估計為每10萬人中有1.0～1.5例，每10萬人的患病率為13例，占胃腸道腫瘤的1%～3%。近期尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，在25%的未被確認為GIST的個體中，可識別到腫瘤直徑<1 cm的GIST，提示應仔細檢查腸胃道。GIST可發(fā)生在任何年齡，但最常見的診斷病例為60歲以上的患者。男性和女性有同等的發(fā)病率。診斷時腫瘤的中位直徑約6 cm。2001—2015年，GIST發(fā)病率增加，可能是重視度提高了，在常規(guī)上腹部內(nèi)窺鏡檢查和引進膠囊內(nèi)窺鏡檢查，偶然發(fā)現(xiàn)小病灶。目前，GIST仍然只有通過手術切除才能夠達到治愈。手術治療可完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂。GIST 極少發(fā)生淋巴結轉移，內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術完整切除腫瘤有極大的優(yōu)勢。適用于早期無轉移GIST，能夠最大限度減少對病灶周圍組織器官的損傷，維持胃腸道的正常解剖結構。酪氨酸激酶抑制藥(TKIs)可減少早期GIST患者手術的并發(fā)癥，縮小腫瘤和使其血管萎縮，降低外科手術時腫瘤的破裂和腹膜轉移。對于晚期不可手術及已轉移的GIST患者，TKIs具有靶向治療作用。一線TKIs甲磺酸伊馬替尼片(imatinib mesylate tablet)由瑞士諾華制藥公司首先研制，美國FDA于2001年5月10日首次批準上市，用于治療慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)，2002年 2月19擴大適應證，批準用于靶向治療KIT 陽性、不可切除和(或)轉移性惡性GIST，徹底改變GIST的治療方法。而二線TKIs蘋果酸舒尼替尼膠囊(sunitinib malate capsule)由美國輝瑞制藥公司研制，2006年1月26日批準上市，用于經(jīng)甲磺酸伊馬替尼治療后疾病進展進展或不能耐受不良反應的GIST患者。三線TKIs瑞戈非尼(regorafenib)由德國拜耳(Bayer)制藥公司研制，2012年9月27日批準片劑用于治療轉移性結腸直腸瘤，2013年2月25日擴大適應證，用于此前經(jīng)甲磺酸伊馬替尼和蘋果酸舒尼替治療的局部晚期、不可切除的或轉移性GIST患者。一些患者有原發(fā)性GIST耐藥基因，大多數(shù)患者從最初的臨床效益，因KIT繼發(fā)突變，最終發(fā)展為對TKIs產(chǎn)生耐藥性。這些耐藥突變是非均質(zhì)性的，在個別患者身上帶有多重次級突變?？紤]到這種異質(zhì)性，極需一種能廣譜抑制KIT和PDGFRA突變的新藥，阻斷各種耐藥突變，并限制進一步耐藥突變的影響。由美國Deciphera生物制藥公司研制的ripretinib，暫譯名為瑞普替尼，或譯為利普替尼，代號DCC-2618。英文化學名為1-(4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1，2-dihydro-1，6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl)-3-phenylurea。中文化學名為1-(4-溴代-5-[1-乙基-7-(甲胺基)-2-氧代-1，2-二氫-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基)-3-苯脲。瑞普替尼是四線廣譜KIT和PDGFRA酪氨酸激酶雙開關控制抑制藥，通過獨特的雙重作用機制，調(diào)節(jié)激酶活性連接到激酶開關口袋，并激活回路開關。用于廣泛抑制激活的開關控制及對KIT和PDGFRA的耐藥突變[1-2]。2019年6月美國Deciphera生物制藥公司與中國上海再鼎(Zai Lab)生物醫(yī)藥公司簽訂了獨家許可協(xié)議，允許該公司在中國大陸和香港、澳門、臺灣地區(qū)開發(fā)靶向治療GIST新藥瑞普替尼(ripretinib)及進行商業(yè)化開發(fā)。美國Deciphera生物制藥公司于2019年9月在歐洲腫瘤內(nèi)科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)的年會上報告口服瑞普替尼對既往接受過≥3種TKIs治療的重度GIST患者帶來了希望和轉機，能使GIST患者的無進展生存期及總生存率獲益，患者無疾病進展或死亡風險降低了85%，無疾病進展生存期為6.3個月，高于安慰藥組(1.0個月)。美國FDA、加拿大衛(wèi)生部和澳大利亞藥物管理局共同合作，對瑞普替尼新藥的應用進行評估，作為FDA及其國際合作的監(jiān)管機構提供針對腫瘤產(chǎn)品提交和審批協(xié)作框架Orbis計劃的一部分。2019年12月16日Deciphera生物制藥公司向美國FDA提出瑞普替尼片新藥上市申請(new drug application，NDA)，2020年2月12日FDA接受該公司的申請，并授予瑞普替尼片突破性療法的資格認定，及用于治療曾接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療耐藥的晚期GIST患者罕用藥地位，予以加速審批。2020年5月15日批準瑞普替尼片上市，商品名為Qinlock?，成為四線TKIs，比《處方藥用戶收費法案》(prescription drug user fee act，PDUFA)的日期提前3個月。澳大利亞和加拿大的監(jiān)管審查也正在進行中[2-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對瑞普替尼的致瘤性進行研究。瑞普替尼無基因毒性，在體外細菌逆轉突變(Ames)試驗、人淋巴細胞培養(yǎng)微核試驗或體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗均陰性[2-3]。

1.2對生殖能力的影響 尚未專門針對雄性動物進行瑞普替尼的生育研究。在重復給藥的毒性研究中，雄性大鼠喂飼瑞普替尼≥30 mg·kg-1·d-1，約為人用推薦劑量150 mg的人體接觸量的50%，觀察到雄性大鼠的睪丸和附睪細胞碎片退化。一項動物胚胎-胎仔發(fā)育的研究，在孕大鼠的器官形成期，喂飼瑞普替尼30 mg· kg-1·d-1，導致畸形主要與心血管和骨骼系統(tǒng)有關，包括頸動脈和鎖骨下動脈錯位、無名動脈缺失或拉長、肋骨畸形和結節(jié)化、椎體中心不完全骨化或不規(guī)則、椎弓小或畸形、骨化的前肢和后肢指骨的減少、間斷或食管后主動脈弓和鎖骨后及鎖骨下動脈與枕骨融合。第一個頸椎分支和融合的肋骨，頸椎，胸椎，尾椎和椎骨的異常，無前趾骨和無掌骨。也觀察到解剖變化的發(fā)生率增加。變異包括頸動脈和鎖骨下動脈錯位、無名動脈缺失或拉長、肋骨畸形和結節(jié)化、椎體中心骨化不完全或不規(guī)則、小椎弓或畸形、椎弓及前肢骨化和后肢指骨減少，后肢跖骨和尾椎骨畸形。喂飼瑞普替尼劑量為40 mg· kg-1(相當于人用臨床推薦劑量的2.1倍人體接觸量)，增加植入后的胚胎的損失率和降低胎仔的體質(zhì)量[2-3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 蛋白激酶在細胞瘤變過程中起重要作用，其功能失調(diào)可導致腫瘤的發(fā)生。瑞普替尼是一種TKIs，可抑制KIT原瘤基因受體KIT和血小板衍生的PDGFRA激酶，包括野生型、原發(fā)性和繼發(fā)性突變。瑞普替尼在體外可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF基因。瑞普替尼與KIT和PDGFRA受體及KIT突變的外顯子第9，11，13，14，17和18和PDGFRA突變的第12，14和18外顯子結合。蛋白激酶的“開關袋”通常與激活環(huán)相連，充當激酶的“開關”。瑞普替尼擁有獨特的雙重作用機制，結合激酶開關袋和激活環(huán)，從而關閉激酶，并使其導致腫瘤細胞生長失調(diào)[2-3]。

2.2藥效學 瑞普替尼的接觸與應答的關系與藥效學的時間過程尚未完全確定。瑞普替尼是廣譜激酶抑制藥，能抑制多種基因突變，提高晚期GIST患者的無進展生存率，對于服用伊馬替尼等多種其他激酶抑制藥的耐藥突變有效。瑞普替尼也是一種II型“開關控制”激酶抑制藥，能強制激活激酶“切換”至一種無效的構象狀態(tài)。這種開關控制機制有兩種功能：其一，瑞普替尼是拮抗藥，可預防I型激酶活動狀態(tài)的切換，其二，瑞普替尼也是激動藥，可穩(wěn)定II型激酶無活性狀態(tài)。瑞普替尼及其活性代謝物 DP-5439能有效地全譜系抑制原發(fā)性和繼發(fā)性KIT和PDGFRA突變體的耐藥性，包括此前激活回路突變體靶向I型激酶抑制藥。瑞普替尼與代謝物DP-5439的活性有可比性，或優(yōu)于I型激酶抑制藥midostaurin(米哚妥林)或avapritinib(阿伐替尼)抑制腫瘤細胞的效能[2-3]。

2.2.1體外試驗對GIST耐藥的KIT和PDGFRA激酶基因突變的抑制活性 在GIST細胞系測試對3種Ⅱ型激酶抑制藥耐藥基因突變的抑制活性：a.KIT野生型近膜結構域(juxtamembrane domain，JMD)基因突變磷酸化； b.KIT野生型全基因突變磷酸化；c.KIT V654A突變外顯子13；d.KIT T670I突變外顯子14；e.KIT D816H突變顯子17；f.KIT D816V突變顯子17；g.PDGFRA野生型；h.PDGFRA D842V突變顯子18；抑制50%的濃度(IC50)，單位：nmol ·L-1及標準差(standard deviation，SD)，瑞普替尼，a=3.0±0.5、b=13±8、c=11±6、d=9.2±1.1、e=18±4、f=25±9、g=3.6±1.0和h=36±8。DP-5439，a=2.9±1.0、b=15±7、c=11±4、d=3.4±1.8、e=15±4、f=19±6、g=3.4±1.0和h=42±19。伊馬替尼，a=66±10、b>3300、c >3300、d>3300、e>3300、f>3300、g=28±6和h=270±80。舒尼替尼，a=2.9±0.5、b>3300、c=8.1±1.0、d=1.3±0.6、e>3300、f=2，800±900、g=3.0±0.6和h=550±130。瑞戈非尼，a=4.4±0.5、b=130±40、c=17±8、d=2.6±0.7、e=1450±140、f>3300、g=2.7±0.3和h=35±30[4]。

2.2.2體外試驗對GIST耐藥的KIT激酶基因突變磷酸化的抑制活性 在GIST細胞系測試對3種Ⅱ型激酶抑制藥耐藥基因突變磷酸化的抑制活性：a.GIST T1近膜結構域變量(ΔJMD)外顯子11；b.GIST 430近膜結構域變量(ΔJMD)外顯子11/13； c.GIST 48 (V560D/D820A) 外顯子11/17； d.GIST 882 (K642E) 外顯子13：IC50及SD：(nmol ·L-1)瑞普替尼為a=3.0±0.9、b=7.9±2.1、c=53±29和d=21±10；DP-5439為a=7.3、b=15、c=150和d=30；伊馬替尼為a=12、b>3000、c>3000 122；舒尼替尼為a=3、b=37、c>3000和d >3000；瑞戈非尼為a=2、b=941、c>3000和d=137[4]。

2.2.3體外試驗對GIST耐藥的KIT和PDGFRA基因突變的細胞繁殖的抑制活性 在KIT和PDGFRA突變細胞系中測試對3種Ⅱ型激酶抑制藥耐藥基因突變細胞繁殖的抑制活性：a.GIST T1近膜結構域變量(ΔJMD)外顯子11；b.GIST T1 GIST T1 5R近膜結構域變量/ T670I (ΔJMD/T670I) KIT外顯子11/14；c.GIST T1 Juke(ΔDJMD/D816E)KIT外顯子11/17；d.P815(D814Y)KIT外顯子17；e，Kasumi-1(N822K)KIT外顯17；f.HMC1.1(V560G) D816V)KIT外顯子11：IC50及SD：(單位：nmol ·L-1)瑞普替尼為a=3.2±1.5、b=134±30、c=23±17、d=23±10、e=3.4±1.5、f=1.9±0.7。DP-5439為a=2.6±1.1、b=141±24、c=14±1、d=41±9、e=2.5±0.9、f=1.9±0.3。伊馬替尼為a=9.2±4.0、b>3000、c=127±11、d >3000、e=270±180、f=10.7±1.4。舒尼替尼為a=2.8±1.1、b=8.8±0.7、c=397±79、d=174±79、e=33±26、f=1.3±0.6。瑞戈非尼為a=46±5、b=42±6、c=183±35、d>3000、e=48±4、f=11.9±3.8[4]。

2.2.4動物實驗瑞普替尼阻斷KIT基因突變異種移植腫瘤的增長 在缺失外顯子11突變的KIT GIST T1細胞系異種移植小鼠模型中，瑞普替尼能抑制外顯子11突變的KIT磷酸化，單次口服瑞普替尼50 mg·kg-1后12 h藥動學/藥效學(PK/PD)與劑量應答數(shù)據(jù)表明，在2 h的時間點，血藥濃度為227 ng· mL-1，對KIT磷酸化的抑制率為51%；而濃度達到740 ng· mL-1，抑制率為84%。單次口服瑞普替尼50 mg·kg-1后，KIT信號通道在8 h內(nèi)被抑制69%～88%。瑞普替尼及其代謝產(chǎn)物DP-5439合計AUC0- 24 h為5000 ng·h·mL-1[4]。

2.2.5心臟電生理學 口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，QTc間期延長均值不超過>20 ms[2-3]。

2.3藥動學 健康受試者單次給藥和晚期惡性腫瘤患者多次給藥后，瑞普替尼及其活性代謝物(DP-5439)藥動學如下：健康受試者口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，穩(wěn)態(tài)時血漿藥物濃度峰值(Cmax)的均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為761(32) ng· mL-1，代謝物DP-5439為804(46) ng· mL-1；血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC0-12 h)分別為5678(32)ng·h· mL-1和7138(44) ng·h· mL-1。晚期惡性腫瘤患者單次服瑞普替尼片的劑量比例：在劑量為20～250 mg的范圍內(nèi)，AUC0-24 h按比例增加，為推薦劑量的0.13～1.67倍；在劑量為50～250 mg，Cmax和AUC0-24 h低于推薦劑量比例。代謝物DP-5439在劑量為50～250 mg，Cmax和AUC0-24 h為推薦劑量的0.03%～0.60%。多次重復服藥，瑞普替尼及DP-5439于14 d達到穩(wěn)態(tài)。按第1個療程第15 天估算，瑞普替尼及DP-5439蓄積比(AUC0-12 h) 均值與CV分別為1.7(55%)和5.29(49%)[2-3]。

2.3.1吸收 單次口服瑞普替尼片150 mg，達到Cmax的tmax均值，瑞普替尼及DP-5439分別為4 h及15.6 h； 進食高脂餐(約含蛋白質(zhì)627 J，碳水化合物1045 J和脂肪2090～2508 J，1.0 J=0.24 cal)服瑞普替尼片，與空腹服藥比較，Cmax和AUC0-24 h的差異無臨床意義[2-3]。

2.3.2分布 在體外，瑞普替尼及代謝物DP-5439與人血清白蛋白的結合率分別為99.8%和99.7%；與α-1酸性糖蛋白的結合率為99.4%和>99.8%。單次服瑞普替尼片150 mg，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積均值與CV為307(39) L和507(51) L[2-3]。

2.3.3消除 單次口服瑞普替尼片150 mg，瑞普替尼和代謝物DP-5439表觀清除率均值與CV為15.3 L·h-1(45%)和17.5 L·h-1(63%)；半衰期(t1/2)均值與CV為14.8 h(30%)和17.8 h(23%)[2-3]。

2.3.4代謝 瑞普替尼和代謝物DP-5439主要都是通過CYP3A4酶代謝，瑞普替尼次要代謝途徑是通過CYP2C8和CYP2D6代謝，DP-5439較少通過CYP2C8，CYP2E1和CYP2D6酶代謝[2-3]。

2.3.5排泄 單次口服瑞普替尼片150 mg，瑞普替尼從糞便排泄34%，尿液排泄0.02%；代謝物從糞便排泄6%，尿液排泄0.1%[2-3]。

2.3.6特殊人群的藥動學 年齡(19～87歲) 、性別、體質(zhì)量(39～138 kg)、腫瘤是GIST或其他實體腫瘤、之前是否經(jīng)胃切除術、輕度至中度腎功能損傷(肌酐清除率估計值為 30～<90 mL·min-1)和輕度肝損傷[總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>ULN或總膽紅素1.0～1.5倍ULN及AST為任意值]對瑞普替尼藥動學的差異無任何臨床意義。尚未研究嚴重腎功能損傷(肌酐清除率=15～29 mL·min-1)或中度至重度肝損傷(總膽紅素>1.5倍ULN，AST為任意值)對瑞普替尼藥動學的影響[2-3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司擬計劃開展瑞普替尼片治療GIST的臨床試驗研究5項，其中一項為FDA批準上市后擴大臨床驗證療效的試驗研究，尚未提供詳細數(shù)據(jù)。其余4項納入910例受試者，其中，Ⅰ期臨床1項(320例)；Ⅱ期臨床1項(35例)和Ⅲ期臨床2項(555例)。在FDA批準上市之際，已完成2項臨床試驗，尚有一項Ⅱ期臨床和一項Ⅲ期臨床正在進行中，預計將于2021年6月全部完成。研發(fā)公司已在刊物上發(fā)表1篇Ⅰ期臨床試驗藥動學和藥效學數(shù)據(jù)及1篇Ⅲ期臨床試驗的詳細資料，并簡略介紹另一項Ⅲ期臨床試驗的研究計劃[2，4-7]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①組織學診斷罹患GIST。②患者必須在伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的治療中有疾病進展，或?qū)ζ渲腥魏我环N治療藥有不能耐受不良反應的記錄。③篩查時對美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(eastern cooperative oncology group performance status，ECOGPS)評分為0～2。④在自收集腫瘤組織樣本后未進行任何抗瘤治療，則能夠提供存檔的腫瘤組織樣本；否則，在服首次劑量前需要提供新鮮的腫瘤組織樣本。⑤有生育能力的女性患者，在首次服用研究藥物前，必須在篩查血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)妊娠試驗為陰性，在第1個療程的第1天，尿液妊娠試驗為陰性。⑥具有生殖潛力的患者必須同意遵守避孕要求。⑦患者能夠理解并遵守協(xié)議，并已簽署知情同意書。 在執(zhí)行任何針對特定研究的程序之前，必須獲得簽署的知情同意書。⑧根據(jù)實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST) 1.1修正版，在首次服用研究藥物前的21 d內(nèi)，至少有1處可測量病灶(非結節(jié)性病灶的長軸必須≥1.0 cm或長軸的載玻片厚度應≥2倍)。⑨篩選時進行以下實驗室評估，表明有足夠的器官功能和骨髓儲備：a.中性粒細胞絕對計數(shù)≥1×109·L-1；b.血紅蛋白≥80 g·L-1；c.血小板計數(shù)≥75×109·L-1；d.總膽紅素≤1.5倍ULN；e.AST或丙氨酸氨基轉移酶(ALT) ≤3倍ULN，有肝轉移的患者≤5倍ULN；f.血清肌酐≤1.5倍ULN或根據(jù)尿液收集測定或肌酐清除率估算值≥50 mL·min-1；g.凝血酶原時間(prothrombin time，PT)或國際標準化比值 (international normalized ratio，INR)或部分凝血活酶時間≤1.5倍ULN；根據(jù)研究者的意見，患者在給藥前至少30 d接受穩(wěn)定、維持性的抗凝治療可以測量PT/INR >1.5倍ULN，該患者適合該研究。但在隨機分配前，必須向主辦方提供足夠的理由；⑩在服首次研究藥前1周內(nèi)，所有先前治療的不良反應恢復至≤1級或基線，不包括脫發(fā)和臨床無癥狀脂肪酶、淀粉酶和肌酸磷酸激酶實驗室異?！?級[5-7]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①首次服用研究藥物前的14 d內(nèi)或5倍半衰期內(nèi)(以較長者為準)，進行抗瘤治療(包括研究性治療)或研究程序進行的治療。對于之前的生物療法，如半衰期超過3 d的單克隆抗體，間隔時間必須至少在首次給藥前28 d。②先前用瑞普替尼治療過。③在服首劑研究藥物后的3年內(nèi)，已知有其他惡性腫瘤正在進展或需要積極治療。皮膚的基底細胞瘤，經(jīng)過潛在治療的皮膚鱗狀細胞瘤或其他原位瘤的情況除外。④患者已知有活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)轉移。⑤患有紐約心臟協(xié)會Ⅱ～Ⅳ級心臟病、活動性缺血心臟病或任何其他無法控制的心臟疾病，如心絞痛、需要治療的臨床顯著心律失常、未受控制的高血壓或充血性心力衰竭。⑥在首次服研究藥物前6個月內(nèi)，發(fā)生動脈血栓或栓塞事件，如腦血管意外(包括缺血性發(fā)作)或咯血。⑦首次服研究藥物前3個月內(nèi)出現(xiàn)靜脈血栓事件，如深靜脈血栓形成或肺動脈事件，如肺栓塞。服用首劑穩(wěn)定的抗凝治療研究藥物；靜脈血栓形成事件≥3個月的患者符合條件。⑧12導聯(lián)心電圖(ECG)顯示在篩選時或有長QT間期，經(jīng)Fridericia公式校正的綜合征病史，男性校正的QT間期>450 ms，女性>470 ms。⑨篩查時左室射血分數(shù)<50%。⑩首次服研究藥物前4 d內(nèi)，服用質(zhì)子泵抑制藥。可服用增加胃液pH值的其他藥物，如組胺H2受體拮抗藥和抗酸藥，如在服用研究藥物前或后2 h內(nèi)，未服藥，可以服用。服強力或中度細胞色素P450(CYP) 3A4抑制藥和誘導藥，包括某些中草藥，如圣約翰草，并在服首藥劑研究藥前14 d內(nèi)或5倍半衰期(以較長時間為準)服葡萄柚或葡萄柚汁。首次服研究藥物前14 d內(nèi)或5倍半衰期內(nèi)(以較長者為準)，服用已知抗乳腺瘤耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)轉運蛋白底物或抑制藥。在首次服用研究藥后的4周內(nèi)進行大手術，如剖腹術。大手術后，首次服用研究藥前>4周，所有手術傷口必須愈合，無感染或裂開。任何其他臨床重大合并癥，如未受控制的肺部疾病、活動性感染或任何其他情況，在研究者的判斷中，可能危及研究方案的依從性，干擾研究結果的解釋或使患者易受安全風險的影響。當患者正在服用根據(jù)治療方案，排除活動性乙型肝炎或活動性丙型肝炎的藥物時，才知道患者有人類免疫缺陷病毒或乙型和丙型肝炎病毒感染。女性患者正處于妊娠期和哺乳期。已知對研究藥物的任何成分過敏或超敏反應。胃腸道異常，包括但不限于下列癥狀：a.無法口服藥物；b.吸收不良綜合征；c.需要靜脈營養(yǎng)，與癌癥無關的活動性胃腸出血，在過去3個月內(nèi)表現(xiàn)為嘔血、便血或黑便，經(jīng)內(nèi)窺鏡或結腸鏡檢查無緩解跡象[5-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 無進展生存期(progression free survival，PFS)，時限為15個月，PFS的定義為根據(jù)實體瘤的療效評價標準(RECIST)修正版v.1.1獨立的放射學檢查[5-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①客觀應答率(objective response rate，ORR)，時限為15個月。ORR的定義為通過獨立的放射檢查確認完全應答率(complete response，CR)和(partial response，PR)之和。②腫瘤進展時間 (time to tumor progression，TTP)，時限為15個月。TTP的定義為根據(jù)獨立的放射學評估。 ③整體生存期(overall surviva，OS)，時限為15個月。④最佳應答時間(time to best response，TBR)，時限為15個月。TBR的定義為根據(jù)獨立的放射學評估。⑤無進展生存期(progression free survival，PFS)，時限為15個月。PFS的定義為根據(jù)獨立的放射學評估。⑥生活質(zhì)量(quality of life，QL)，時限為18個月。QL的定義為根據(jù)歐洲瘤癥研究與治療組織瘤癥生活質(zhì)量問卷30項和歐洲健康指數(shù)量表(EuroQol)5維5級(EQ-5D問卷)的基線變化進行評估。⑦疾病控制率(disease control rate，DCR)，時限為12周，DCR的定義為CR+ PR+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)之和[5-7]。

3.2臨床試驗一 試驗代號INVICTUS，臨床試驗編號NCT03353753，世界衛(wèi)生組織(WHO)國際臨床試驗注冊平臺，編號為EUCTR2017-002446-76-ES，是一項隨機、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗研究。招募154例患者接受資格評估，經(jīng)篩查，129例符合臨床試驗條件的患者有無法切除，局部晚期或轉移性GIST，按照2：1的比例隨機分為A組(n=85)或B組(n=44)。A組口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，加上最佳的支持治療或與其相匹配的護理； B組服安慰藥片，每天1次，加上最佳的支持治療或與其相匹配的護理。28 d為一個療程?；颊呓邮苤付ǖ闹委?，直至疾病進展，經(jīng)歷不可接受的不良反應或同意退出試驗。A組患者發(fā)生疾病進展時，允許遞增劑量至口服瑞普替尼150 mg，每天2次。如顯示臨床療效，則恢復每天1次或停藥。B組接受安慰藥的患者發(fā)生疾病進展時，允許交叉服用瑞普替尼 150 mg，每天1次或終止研究。從安慰藥轉為服瑞普替尼，病情又進一步進展，允許劑量遞增至瑞普替尼150 mg，一天2次，如顯示臨床受益，可繼續(xù)服瑞普替尼150 mg，每天1次或終止研究治療。研究藥物允許中斷或修改劑量，研究者有自由裁量權。在雙盲試驗期間，第1次減少劑量至100 mg，每天1次；第2次減量為50 mg，每天1次。劑量低于50 mg，每天1次，停止研究[2，6-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)，A組(n=85)，B組(n=44)。①年齡：中位年齡及四分位距(interquartile range，IQR)，分別為59歲(29～82)歲和65歲(33～83)歲；18～64歲為57例(67.1%)和22例(50.0%)；65～74歲為20例(23.5%)和12例(27.3%)；≥75歲為8例(9.4%)和10例(22.7%)。②性別：男性為47例(55.3%)和26例(59.1%)；女性為38例(44.7%)和18例(40.9%)。③既往治療方案數(shù)，3項為54例(63.5%)和27例(61.4%)；4～7項為31例(36.5%)和17例(38.6%)。④ECOG體能狀態(tài)評分，0分為37例(43.5%)和17例(38.6%)；1或2分為48例(56.5%)和27例(61.4%)。⑤原發(fā)腫瘤的部位，胃為40例(47.1%)和18例(40.9%)；空腸或回腸為20例(23.5%)和8例(18.2%)；腸系膜或網(wǎng)膜為6例(7.1%)和6例(13.6%)；其他為7例(8.2%)和4例(9.1%)；十二指腸為2例(2.4%)和8例(18.2%)；結腸或直腸為9例(10.6%)和0%；未知為1例(1.2%)和0%。⑥靶病灶最長直徑的總和為123 mm，中位數(shù)四分位距(IQR)為(28～495) mm和142 mm (17～412) mm。⑦中央腫瘤組織檢測中心檢測原發(fā)性基因突變，KIT外顯子9為14例(16.5%)和6例(13.6%)；KIT外顯子11為47例(55.3%)和28例(63.6%)；其他KIT為2例(2.4%)和2例(4.5%)；PDGFRA為3例(3.5%)和0%；野生型KIT和PDGFRA為7例(8.2%)和3例(6.8%)；未提供或未測定為12例(14.1%)和5例(11.4%)。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)，A組(n=85)，B組(n=44)。PFS：①發(fā)生事件的病例數(shù)，A組為51例(60.0%)，B組為37例(84.1%)；②疾病進展，A組為46例(54.1%)，B組為32例(72.7%)；③死亡病例，A組為5例(5.9%)，B組為5例(11.4%)；④無進展中位生存期，A組為6.3個月，95%CI=(4.6，6.9)個月，B組為1.0個月，95%CI=(0.9，1.7)個月；⑤風險比(hazard ratio，HR)=0.15，95%CI=(0.09，0.25)，P<0.000 1[2，6-7]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的病例數(shù)，A組(n=85)，B組(n=44)。①總應答率，A組為8例(9.4%)，95%CI=(4.2，18.0)%，B組為0例(0%)，95%CI=(0，8)%，P=0.050 4；完全應答率，A組為0例(0%)，95%CI=(0，4)%，B組為0例(0%)，95%CI=(0，8)%；部分應答率(OR)，A組為8例(9.4%)，95%CI=(4，18)%，B組為0例(0%)，95%CI=(0，8)%；病情穩(wěn)定6周，A組為56例(65.9%)，95%CI=(55，76)%，B組為9例(20.5%)，95%CI=(10，35)%；病情穩(wěn)定12周，A組為40例(47.1%)，95%CI=(36，58)%，B組為2例(4.5%)，95%CI=(1，16)%；疾病進展，A組為16例(18.8%)，95%CI=(11，29)%，B組為28例(63.6%)，95%CI=(48，78)%；未評估，A組為4例(4.8%)，B組為3例(6.8%)；評估時無應答，A組為1例(1.2%)，B組為4例(9.1%)。②總生存期：死亡病例數(shù)，A組為26例(30.6%)，B組為26例(59.1%)；中位生存期，A組為15.1個月，95%CI=(12.3，15.1)個月，B組為6.6個月，95%CI=(4.1，11.6)個月，HR=0.36，95%CI=(0.21，0.62)。包括雙盲試驗和開放標簽試驗期間，6個月的生存期，A組為72例(84.7%)，B組為25例(56.8%)。12個月的生存期，A組為56例(65.9%)，B組為11例(25.0%)。③在雙盲階段的中位隨訪期與四分位差(IQR)，A組為6.3個月，IQR (3.2，8.2)個月，無進展存活期51例(60.0%)，B組為1.6個月，IQR (1.1，2.7)個月，無進展存活期37例(84.1%)。中位治療劑量強度A組為100%，B組97%。B組有15例(34.1%)患者疾病進展后未交叉到A組治療[2，6-7]。

4 不良反應概況

可評價的病例數(shù)僅一項多中心、隨機雙盲、安慰藥對照Ⅲ期臨床試驗[2，6-7]。試驗代號INVICTUS，臨床試驗編號NCT03353753，納入符合條件的患者129例，即患有無法切除、局部晚期或轉移性GIST，按照2：1的比例隨機分為A組(n=85)或B組(n=44)。A組口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，加上最佳的支持治療或與其相匹配的護理； B組服安慰藥片，每天1次，加上最佳的支持治療或與其相匹配的護理。28 d為1個療程?；颊呓邮苤付ǖ闹委?，直至疾病進展，經(jīng)歷不可接受的不良事件或同意退出試驗研究。接受瑞普替尼片治療的患者中，39例(45.9%)患者接觸藥物的時間≥6個月，3例(3.5%)患者≥1年。發(fā)生≥2%不良反應事件依次按1～2級、3級或4級不良反應列舉如下；脫發(fā)，A組為42例(49.4%)、0%和0%，B組為1例(2.3%)、0%和0%；肌痛，A組為23例(27.1%)、1例(1.2%)和0%，B組為4例(9.1%)、0%和0%； 惡心，A組為21例(24.7%)、1 (1.2%)和0%，B組為1例(2.3%)、0%和0%；疲乏，A組為20例(23.5%)、2(2.4%)和0%，B組為6例(13.6%)、1例(2.3%)和0%；掌跖紅細胞感覺障礙綜合征(palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，PPES)，A組為18例(21.2%)、0%和0%，B組為0%、0%和0%；腹瀉，A組為17例(20.0%)、1例(1.2%)和0%，B組為 2例(4.5%)、1例(2.3%)和0%；便秘，A組為13例(15.3%)、0%和0%，B組為3例(6.8%)、0%和0%；食欲下降，A組為12例(14.1%)、1例(1.2%)和0%，B組為2例(4.5%)、1例(2.3%)和0%；體質(zhì)量減輕，A組為13例(15.3%)、0%和0%，B組為3例(6.8%)、0%和0%；血膽紅素升高，A組為12例(14.1%)、0%和0%，B組為0%、0%和0%；關節(jié)痛，A組為10例(11.8%)、0%和0%，B組為0%、0%和0%；肌肉痙攣，A組為10例(11.8%)、0%和0%，B組為2例(4.5%)、0%和0%；高血壓，A組為4例(4.7%)、3例(3.5%)和0%，B組為1例(2.3%)、0%和0%；脂肪酶升高，A組為4例(4.7%)、4例(4.7%)和0%，B組為0%、0%和0%；四肢疼痛，A組為5例(5.9%)、1例(1.2%)和0%，B組為1例(2.3%)、0%和0%；低磷血癥，A組為3例(3.5%)、2例(2.4%)和0%，B組為0%、0%和0%；貧血，A組為2例(2.4%)、0%和1例(1.2%)和B組為1例(2.3%)、2例(4.5%)和1例(2.3%)；三酰甘油升高，A組為1例(1.2%)、1例(1.2%)和0%，B組為0%、0%和0%；皮膚病，A組為1例(1.2%)、1例(1.2%)和0%，B組為0%、0%和0%；脫水，A組為1例(1.2%)、0%和0%，B組為 0%、1例(2.3%)和0%；胃食管反流病，A組為1例(1.2%)、1例(1.2%)和0%，B組為0%、0%和0%；高鉀血癥，A組為0%、1例(1.2%)和0%，B組為0%、1例(2.3%)和0%[2，6-7]。

5 適應證

瑞普替尼片是TKIs，適用于先前接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的、≥3種TKIs治療的成人晚期GIST患者[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 瑞普替尼片是速釋片，只有一種規(guī)格，每片含瑞普替尼50 mg[2-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，是否與食物同服均可。連續(xù)服藥，直至病情進展或遇到不可接受的不良事件。藥片需整片吞服，不可壓碎、咀嚼、掰開或溶解藥片。建議患者每天在同一時間服藥。若錯過預定服藥時間，建議患者盡量在8 h之內(nèi)服用錯過的劑量。如在服瑞普替尼片后出現(xiàn)嘔吐，患者不可在同一天服用額外的劑量，必須在下一個計劃服藥時間繼續(xù)服下1次劑量。

6.2.2調(diào)整劑量 因不良反應可減少劑量，口服瑞普替尼片100 mg，每天1次。對于不能夠耐受口服100 mg、每天1次的患者，建議永久終止服用瑞普替尼片[2-3]。

6.2.3PPES ①不良反應2級，停止服瑞普替尼片，直至恢復至≤1級或基線。如在7 d內(nèi)緩解至≤1級或基線，瑞普替尼片下調(diào)一級劑量恢復治療；②不良反應3級，停止服瑞普替尼片至少7 d，或最長28 d恢復至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復治療。若不良反應保持≤1級或基線至少28 d，可考慮提高瑞普替尼片的服藥劑量[2-3]。

6.2.4高血壓 ①不良反應3級，若有癥狀，停止服瑞普替尼片，直至癥狀消失和血壓得到控制。如血壓控制在≤1級或基線，在相同劑量恢復瑞普替尼片治療；否則，下調(diào)一級劑量恢復治療。如果3級高血壓復發(fā)，保持癥狀緩解，血壓受到控制后，減少一級劑量恢復治療。②不良反應4級，永久終止瑞普替尼片治療[2-3]。

6.2.5左心室收縮功能障礙 不良反應3級或4級，永久終止瑞普替尼片治療[2-3]。

6.2.6關節(jié)痛或肌痛 ①不良反應2級，停止服瑞普替尼片，直至恢復≤1 或基線，若在7 d內(nèi)恢復，用相同劑量恢復瑞普替尼片治療；否則，下調(diào)一級劑量恢復治療。若不良反應保持≤1級或基線至少28 d，可考慮提高瑞普替尼片的服藥劑量。提高瑞普替尼片的劑量后，如關節(jié)痛或肌痛復發(fā)，停止服瑞普替尼片，直至恢復至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復治療，不考慮改善的時間。②不良反應3級，停止服瑞普替尼片至少7 d或直到恢復至≤1級或基線(最多28 d)。下調(diào)一級劑量恢復治療。若不良反應≤1級或基線維持至少28 d，可考慮重新提高瑞普替尼片的劑量[2-3]。

6.2.7其他不良反應 3級或4級，停止服瑞普替尼片，直至恢復≤1級或基線，最長28 d，下調(diào)一級劑量恢復治療，若不良反應不復發(fā)，并保持28 d，可考慮提高瑞普替尼片服藥劑量。若不良反應3級或4級復發(fā)，永久終止瑞普替尼片治療[2-3]。

7 用藥注意事項與警示

7.1PPES 在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，接受瑞普替尼片治療的85例患者中，18例(21.2%)出現(xiàn)1～2級PPES不良反應。導致1例(1.2%)停藥，2例(2.4%)暫停服藥，1例(1.2%)須減少服藥劑量。根據(jù)嚴重程度，保留瑞普替尼片治療，以相同劑量或減少劑量恢復治療[2-3]。

7.2新出現(xiàn)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤 在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，接受瑞普替尼片治療的85例患者中，出現(xiàn)皮膚鱗狀細胞瘤(cutaneous squamous cell、carcinoma，cuSCC)不良反應4例(4.7%)，中位發(fā)病時間為4.6個月，范圍3.8～6.0個月。在安全人群中，351例患者發(fā)生cuSCC和角化棘皮瘤分別為28例(8.0%)和7例(2.0%)。85例接受瑞普替尼片治療的患者中，發(fā)生黑色素瘤2例(2.4%)。在安全人群中，351例患者中發(fā)生黑色素瘤有3例(0.9%)。開始服瑞普替尼片和常規(guī)治療期間進行皮膚學評估。通過切除和皮膚病理學評估處理可疑的皮膚病變。出現(xiàn)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤后，可繼續(xù)用同一劑量的瑞普替尼片治療[2-3]。

7.3高血壓 在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，接受瑞普替尼片治療的85例患者中，出現(xiàn)1～3級高血壓不良反應有12例(14.1%)，其中6例(7.1%)為3級高血壓。對高血壓失控的患者，不可服用瑞普替尼片。在開始服藥前，應充分控制血壓。在服用瑞普替尼片治療期間應監(jiān)測血壓，并根據(jù)需要啟動降壓藥治療或根據(jù)高血壓的嚴重程度調(diào)整降壓藥?？蓵和７萌鹌仗婺崞?，其后恢復同一劑量或減少劑量或永久停用[2-3]。

7.4心臟功能障礙 在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，接受瑞普替尼片治療的85例患者有1例(1.2%)發(fā)生心力衰竭。 在匯集的安全人群中，351例患者中有6例(1.7%)發(fā)生心臟功能障礙(包括心力衰竭、急性左心力衰竭，舒張功能障礙和心室肥厚)，其中有4例(1.1%)發(fā)生3級不良反應。在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，接受瑞普替尼片治療的患者，具有基線和至少一張基線后超聲心動圖的77例患者，有2例(2.6%)發(fā)生3級射血分數(shù)降低。在匯集安全人群中，接受受瑞普替尼片治療并具有基線和至少一張基線后超聲心動圖的263例患者中，有9例(3.4%)患者射血分數(shù)下降3級。在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，接受瑞普替尼片治療的85例患者有1例(1.2%)發(fā)生心力衰竭。在合并的安全人群中，351例患者中有6例(1.7%)發(fā)生心功能不全(包括心力衰竭、急性左心力衰竭、舒張功能不全和心室肥厚)，其中有4例(1.1%)發(fā)生3級不良反應[2-3]。

7.5傷口愈合不良的風險 患者接受抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號通路的藥物可能會發(fā)生傷口愈合并發(fā)癥。瑞普替尼片有可能對傷口愈合產(chǎn)生不利影響。進行選擇性手術之前，至少停服瑞普替尼片1周。大手術后至傷口充分愈合前，至少2周不能服用瑞普替尼片，傷口愈合并發(fā)癥后恢復與瑞普替尼片安全性的關系尚未確定[2-3]。

7.6胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 目前尚無關于妊娠婦女服用瑞普替尼片與藥物相關風險的數(shù)據(jù)。根據(jù)動物研究的結果及其作用機制，妊娠婦女服瑞普替尼片會引起胎兒傷害。在器官形成期，妊娠婦女和孕兔口服瑞普替尼會導致畸胎，主要與心血管和骨骼系統(tǒng)有關，解剖結構變化、胎兒體質(zhì)量降低及植入后的胚胎損失率增加，其接觸量根據(jù)AUC估算，約為臨床推薦劑量(口服瑞普替尼片150 mg，每天1次)的50%。忠告妊娠婦女注意胎兒的潛在危險。有生育潛力的女性在服用瑞普替尼片治療期間以及末次劑量后至少1周內(nèi)使用有效的避孕方法。 建議具有生殖潛能的女性伴侶的男性患者在瑞普替尼片治療期間及末次劑量后至少1周內(nèi)使用有效避孕措施[2-3]。

7.7哺乳期婦女用藥 目前尚無關于母乳中存在瑞普替尼或其代謝物，及對母乳喂養(yǎng)嬰兒或分泌乳汁影響的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)嬰兒可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應，建議哺乳期婦女在服用瑞普替尼片治療期間及服末次劑量后至少1周內(nèi)不要用母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-3]。

7.8兒科患者用藥 瑞普替尼片在兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。動物毒性數(shù)據(jù)表明：對大鼠進行13周重復劑量的研究，發(fā)現(xiàn)瑞普替尼劑量≥30 mg·kg-1·d-1時，(約為人用臨床推薦劑量150 mg，每天1次的人體接觸量的50%)，成骨細胞表面增加，股骨小梁減少，牙齒脫落或變色[2-3]。

7.9老年患者用藥 在試驗代號為INVICTUS的臨床試驗中，85例患者，每天口服瑞普替尼片150 mg，其中，患者年齡65～74歲20例(23.5%)，≥75歲的患者8例(9.4%)。瑞普替尼片的臨床研究沒有包括足夠數(shù)量的≥65歲的患者，以確定其反應是否與更年輕的患者不同[2-3]。

7.10肝損傷患者用藥 輕度肝損傷(總膽紅素≤ULN和AST >ULN或總膽紅素1～1.5倍ULN和AST為任意值)患者無需調(diào)整瑞普替尼片劑量。中度或重度肝損損傷患者，尚未確定瑞普替尼片的推薦劑量[2-3]。

8 知識產(chǎn)權狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

FDA給予研發(fā)公司瑞普替尼片排他性保護期至2025年5月15日期滿；給予曾接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療耐藥的晚期GIST患者罕用藥地位排他性保護期至2027年5月15日期滿。 研發(fā)公司申請一份美國專利US8188113，保護品種和適應證專利已授權，專利期至2030年7月27日期滿，相應的2份中國專利，CN101516379和CN101516379在專利公開之日，已被研發(fā)公司撤回。研發(fā)公司申請2份美國專利US8461179和US8940756保護瑞普替尼的二氫萘嘧啶衍生物，也用于治療KIT激酶基因突變GIST。專利已在美國授權，專利期至2032年6月7日期滿，筆者尚未查閱相應的中國專利，此2份專利與瑞普替尼片的知識產(chǎn)權無關。美國Deciphera生物制藥公司與中國上海再鼎(Zai Lab)生物醫(yī)藥公司簽訂了獨家許可協(xié)議已生效，再鼎制藥公司于2020年5月10日向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進口注冊證已被受理，同意批準臨床驗證試驗；國內(nèi)上海艾昆緯醫(yī)藥科技公司于2019年9月17日也提交進口注冊證申請，已獲批臨床驗證。這2家制藥企業(yè)尚未在國家藥品監(jiān)督管理局屬下的“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺” 公示臨床試驗計劃。