史吟雯，唐 莉

?KEYWORDS:glaucoma; visual pathway; neuroplasticity

0引言

青光眼的病理損傷基礎(chǔ)是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性死亡和視神經(jīng)纖維丟失，近年來有研究表明青光眼的病理損傷累及整個(gè)視覺通路，認(rèn)為青光眼是眼部和腦部的神經(jīng)變性性疾病。既往的觀點(diǎn)認(rèn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷是不可以逆轉(zhuǎn)的，而近年的一些研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷并非傳統(tǒng)認(rèn)為的完全不可逆，而是具有一定的神經(jīng)可塑性，說明中樞-周圍神經(jīng)元在某些刺激下，可以進(jìn)行修復(fù)從而達(dá)到功能上的重建。研究表明視神經(jīng)損傷后，對視覺通路進(jìn)行刺激，可以重新激活和恢復(fù)視覺功能?；诖?，研究者們對青光眼患者進(jìn)行視覺訓(xùn)練，結(jié)果表明青光眼患者在訓(xùn)練后視功能有所改善，說明青光眼的視覺通路神經(jīng)元在一定條件刺激下，可能會進(jìn)行修復(fù)和重塑，從而恢復(fù)一定的視覺功能。

1青光眼的視覺通路損傷

青光眼是一組以進(jìn)行性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病。青光眼的病理損傷基礎(chǔ)是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性死亡和視神經(jīng)纖維丟失，進(jìn)而導(dǎo)致特征性視野缺損。近來的研究表明，青光眼的病理損傷不僅累及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，而且還累及視覺通路中上級神經(jīng)元，包括結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變。

1.1青光眼視覺通路的結(jié)構(gòu)改變Yücel等[1]采用免疫組化方法標(biāo)記青光眼模型猴外側(cè)膝狀體的中繼神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)在外側(cè)膝狀體的大細(xì)胞層和小細(xì)胞層中繼神經(jīng)元大量丟失，并且單眼青光眼模型猴患眼對側(cè)的外側(cè)膝狀體第1、4、6層中繼神經(jīng)元明顯減少，神經(jīng)元萎縮及丟失程度與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害程度密切相關(guān)[2]。Gupta等[3]應(yīng)用猴的慢性高眼壓模型，利用微管相關(guān)蛋白-2(microtubule associated protein-2, MAP2)標(biāo)記樹突的方法，證明慢性高眼壓引起了外側(cè)膝狀體樹突的明顯破壞，其外觀變粗變短，外側(cè)膝狀體大細(xì)胞層和小細(xì)胞層樹突明顯減少。陳志祺等[4]對單眼晚期視功能損害的原發(fā)性開角型青光眼患者進(jìn)行頭部磁共振成像掃描，發(fā)現(xiàn)患者的中樞損傷可累及雙側(cè)外側(cè)膝狀體，其二維最大高徑及三維體積均存在明顯萎縮改變。上述研究表明青光眼的損傷可累及外側(cè)膝狀體的神經(jīng)元。Gupta等[5]對人類青光眼患者尸檢發(fā)現(xiàn)青光眼患者視神經(jīng)萎縮、外側(cè)膝狀體萎縮、視皮質(zhì)變薄，并且視皮質(zhì)、外側(cè)膝狀體的病理性損害部位及程度與患者的視野缺損、視盤盤沿?fù)p害部位及程度對應(yīng)。Chen等[6]對23例原發(fā)性開角型青光眼患者進(jìn)行杯盤比大小、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度測量以及腦部磁共振檢查，結(jié)果顯示外側(cè)膝狀體形態(tài)和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的變化一致，而外側(cè)膝狀體高度與體積的測量值與杯盤比大小測量值呈負(fù)相關(guān)。這說明青光眼的損傷不僅累及了整個(gè)視覺通路，并且上級神經(jīng)元損傷的部位及程度與下級神經(jīng)元損傷相對應(yīng)。

1.2青光眼視覺通路的功能改變Chen等[7]對晚期青光眼患者進(jìn)行腦部磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)患者的視神經(jīng)直徑減小、視交叉高度下降，并且存在廣泛的大腦灰質(zhì)體積減小區(qū)和體積增大區(qū)，提示青光眼晚期可能會出現(xiàn)腦部的功能重塑現(xiàn)象。Qing等[8]對6例非對稱視野損害且中心視力未受損的原發(fā)性開角型青光眼患者進(jìn)行后段光學(xué)相干斷層掃描、視野檢查和腦部功能磁共振成像，發(fā)現(xiàn)青光眼引起的神經(jīng)病變可導(dǎo)致初級視覺皮層活動(dòng)減少，且活動(dòng)減少部位與中央正常視野相對應(yīng)，這表明在定義為正常視野的視網(wǎng)膜區(qū)域?qū)?yīng)的上級神經(jīng)元功能可能下降。李聲鴻等[9]應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像分析原發(fā)性閉角型青光眼患者初級視覺皮層的功能聯(lián)系，結(jié)果顯示原發(fā)性閉角型青光眼患者左側(cè)距狀皮層、左側(cè)舌回、右側(cè)楔葉、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)小腦前葉與初級視覺皮層之間的功能連接減低，左側(cè)顳上回、右側(cè)海馬、右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)島葉、雙側(cè)殼核與初級視覺皮層之間的功能連接增強(qiáng)，且初級視覺皮層與左側(cè)顳上回、右側(cè)頂下小葉間增強(qiáng)的功能連接與視力呈正相關(guān)，提示初級視覺皮層功能連接異常在原發(fā)性閉角型青光眼疾病進(jìn)展中起重要作用。Jiang等[10]采用格蘭杰因果關(guān)系分析方法對37例原發(fā)性閉角型青光眼患者和36名健康對照者進(jìn)行初級視覺皮層的有效連接模式進(jìn)行探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性閉角型青光眼患者視皮質(zhì)紋狀區(qū)與上視區(qū)、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、體感皮質(zhì)、額葉之間存在異常的有效連接。Chen等[11]采用靜息態(tài)功能磁共振成像研究原發(fā)性閉角型青光眼患者大腦皮質(zhì)局部和整體功能連接的改變，結(jié)果顯示原發(fā)性閉角型青光眼患者左額下回、島葉、海馬旁回及右額下回功能連接密度升高，枕葉、楔葉、楔前葉、頂葉、中央后葉功能連接密度下降。上述研究表明青光眼患者大腦存在廣泛的功能變化，視覺皮層與不同大腦區(qū)域間存在異常的連接。

1.3青光眼視覺通路中的代謝變化戴毅等[12]通過對慢性高眼壓青光眼模型猴的外側(cè)膝狀體進(jìn)行免疫組化檢測，得出青光眼模型猴的外側(cè)膝狀體的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)性因子表達(dá)增加。Crawford等[13]對青光眼模型猴研究發(fā)現(xiàn)外側(cè)膝狀體及初級視皮質(zhì)中的細(xì)胞色素氧化酶活性明顯降低。Yan等[14]采用用免疫組織化學(xué)、Western blotting和ELISA檢測恒河猴慢性青光眼外側(cè)膝狀核和初級視覺皮層中的β淀粉樣蛋白(Aβ)和磷酸化Tau蛋白(p-Tau)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在外側(cè)膝狀體中存在Aβ和p-Tau，并且Aβ在初級視覺皮層也有微弱表達(dá)；利用銀染色和透射電鏡觀察神經(jīng)元斑塊和神經(jīng)纖維，發(fā)現(xiàn)外側(cè)膝狀體核內(nèi)的神經(jīng)元斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，證實(shí)了青光眼模型外側(cè)膝狀體存在典型的阿爾茨海默病樣病變，表明青光眼可能是大腦退行性疾病的眼部表現(xiàn)。

1.4青光眼的非成像視覺通路損傷Wang等[15]采用免疫組化學(xué)方法觀察青光眼模型鼠視網(wǎng)膜上含黑色素的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞并標(biāo)記數(shù)量，發(fā)現(xiàn)了慢性高眼壓損傷含黑視蛋白的視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，提示青光眼性神經(jīng)退行性改變涉及非成像的視覺通路。

以上說明青光眼對視功能的損傷累及整個(gè)視覺通路，包括了視覺通路的結(jié)構(gòu)、功能改變，以及視覺通路中代謝變化。多數(shù)研究表明青光眼是多因素導(dǎo)致的多層次、多方面損害所形成的綜合征群。青光眼病變不僅是存在于眼部，而且會累及整個(gè)視覺通路和大腦非視覺皮層區(qū)。青光眼不僅是視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的損傷性疾病，而是眼部和腦部的神經(jīng)變性性疾病，這對青光眼的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療有非常重要的意義。

2青光眼視覺通路損傷后的神經(jīng)可塑性

既往的觀點(diǎn)認(rèn)為一旦視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的胞體或軸突受到損傷是不可以逆轉(zhuǎn)的，故青光眼的視功能損害也是不可逆轉(zhuǎn)的，所以青光眼治療主要是降低眼壓以及視神經(jīng)保護(hù)來最大限度保存現(xiàn)有視力。而目前的研究認(rèn)為青光眼是眼部和腦部的神經(jīng)變性性疾病，基于此，是否有新的治療思路及方法？

2.1眼部的神經(jīng)可塑性有研究[16]表明，腦卒中后大腦缺血區(qū)引起周圍微環(huán)境變化，導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，可引起大腦自發(fā)性神經(jīng)修復(fù)，通過經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激，可引起大腦皮質(zhì)長時(shí)間興奮性改變，從而影響大腦神經(jīng)重建。Wagner等[17]通過先進(jìn)的技術(shù)將電刺激直接傳送到脊髓并和強(qiáng)化的物理治療相結(jié)合，使得脊髓受傷的患者開始重新行走，研究發(fā)現(xiàn)即使在關(guān)閉刺激時(shí)患者仍然存在自主的運(yùn)動(dòng)，證明可以通過脊柱刺激和康復(fù)訓(xùn)練的創(chuàng)新組合，使得脊髓受傷的患者重新獲得控制癱瘓肢體的能力，甚至脫離脊髓刺激后能重新行走，這表明通過刺激結(jié)合康復(fù)有助于指導(dǎo)損傷的周圍神經(jīng)系統(tǒng)的重塑和愈合。上述研究說明中樞-周圍神經(jīng)元在某些刺激下，可以修復(fù)進(jìn)而達(dá)到功能的重建，這種神經(jīng)元細(xì)胞修復(fù)的能力即為神經(jīng)可塑性[18]。那視網(wǎng)膜疾病、視神經(jīng)變性等眼部神經(jīng)疾病過程中是否也存在神經(jīng)可塑性？

Korsholm等[19]對11例急性視神經(jīng)炎患者進(jìn)行視覺刺激，在急性期及損傷發(fā)生后的3、6mo都具有效果，且健康眼和患眼對刺激的反應(yīng)差別逐漸減小。有研究[20]對1例嚴(yán)重顏面部和顱腦損傷患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，包括經(jīng)角膜交流電刺激治療、心理疏導(dǎo)、眼部瑜伽等，4mo后患者左眼的視野指數(shù)由10%恢復(fù)至74%。Gall等[21]應(yīng)用經(jīng)眶交流電刺激技術(shù)治療各種視神經(jīng)損傷患者，視野得到改善，治療效果至少持續(xù)了2mo，這說明在視神經(jīng)損傷后，基于視覺通路的刺激，可以重新激活和恢復(fù)視覺功能。

2.2殘余視覺激活理論Sabel等[22]提出的“殘余視覺激活理論”解釋了如何重新激活和恢復(fù)視覺功能?！皻堄嘁曈X激活理論”認(rèn)為視覺結(jié)構(gòu)的損傷通常是不完全的，有些結(jié)構(gòu)能存活下來，與未受損傷的結(jié)構(gòu)一起，提供了支持視力恢復(fù)的基礎(chǔ)。這些殘余結(jié)構(gòu)包括視野受損區(qū)邊界的“殘留視覺區(qū)域”、視野受損區(qū)內(nèi)的“殘留視覺島”，損傷后部分處于連通狀態(tài)的視覺通道。由于日常生活中的視覺刺激集中在“完好”的視野區(qū)域，殘余結(jié)構(gòu)缺乏足夠的注意力資源，因此無法對日常視力做出貢獻(xiàn)，且“不使用”會進(jìn)一步損害殘余結(jié)構(gòu)的突觸強(qiáng)度。采用視覺體驗(yàn)、視覺訓(xùn)練、非侵入性電流腦刺激等方法，通過加強(qiáng)部分受損結(jié)構(gòu)的突觸傳遞、受損結(jié)構(gòu)和正常結(jié)構(gòu)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重組，殘余結(jié)構(gòu)可以被重新激活、恢復(fù)功能，從而提升視覺質(zhì)量[23]。這可能是視覺通路損傷后視覺重塑或修復(fù)的基礎(chǔ)。

2.3青光眼的神經(jīng)可塑性基于殘余視覺激活理論，Sabel等[24]對16例青光眼患者進(jìn)行了每日1h為期3mo的電腦視覺康復(fù)訓(xùn)練，對18例青光眼患者進(jìn)行同等時(shí)間、頻率的視覺安慰訓(xùn)練，研究結(jié)果表明，電腦視覺康復(fù)訓(xùn)練前后的視野擴(kuò)大范圍變化比安慰訓(xùn)練更大，這說明通過訓(xùn)練誘導(dǎo)視覺通路神經(jīng)元的可塑性來激活殘余視覺可能實(shí)現(xiàn)視野部分恢復(fù)。董益[25]對2例穩(wěn)定期開角型青光眼患者分別進(jìn)行視覺知覺訓(xùn)練和無效訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)行視覺知覺訓(xùn)練的患者視力和對比敏感度均有提高，而進(jìn)行無效訓(xùn)練的患者兩個(gè)指標(biāo)均無提高，這一定程度上說明了應(yīng)用視覺知覺訓(xùn)練提高青光眼患者視功能的可能性。Li等[26]對7例青光眼患者進(jìn)行個(gè)體化電腦視覺訓(xùn)練，研究結(jié)果表明訓(xùn)練后3mo患者的視力較訓(xùn)練前明顯改善，視野平均缺損較訓(xùn)練前明顯降低，平均光敏感度也有所提高，表明個(gè)體化的視知覺訓(xùn)練可以改善青光眼患者的視功能和視野。袁青等[27]對原發(fā)性青光眼患者采用基于虛擬現(xiàn)實(shí)的雙眼視功能推拉模型訓(xùn)練方法進(jìn)行視覺訓(xùn)練,發(fā)現(xiàn)視覺訓(xùn)練1wk后青光眼患者立體視功能有所改善,訓(xùn)練1mo后立體視功能明顯改善，表明通過視覺訓(xùn)練,部分青光眼患者的立體視功能可以改善。以上說明雖然青光眼的患者的視覺系統(tǒng)存在廣泛的神經(jīng)變性，在一定程度的刺激下，仍然具有可塑性。

3結(jié)論

青光眼是由多種因素導(dǎo)致的視覺通路多層次、多方面損傷的神經(jīng)變性性疾病，基于神經(jīng)可塑性，青光眼的視覺通路的神經(jīng)元在一定條件刺激下，可能進(jìn)行修復(fù)及重塑，從而恢復(fù)一定的視覺功能，這為青光眼的治療提供了新的思路及方向。目前相關(guān)的研究較少，已有的研究的樣本量較小，鮮有大樣本的對照研究，具體的結(jié)論有待進(jìn)一步的大樣本研究支持、證實(shí)。并且目前多數(shù)研究隨訪時(shí)間較短，隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)分散、不連續(xù)，無法觀察長期刺激的效果，所以視功能出現(xiàn)改善所需的刺激時(shí)間以及停止刺激后視功能改善維持時(shí)間都需要進(jìn)一步探索。多數(shù)研究對刺激效果進(jìn)行定性描述，若能進(jìn)一步研究刺激效果隨刺激時(shí)間改變的定量關(guān)系，這對臨床應(yīng)用有極大的意義。對于不同類型以及急慢性損傷的青光眼患者，刺激的有效性和效果是否有差異，也需要更進(jìn)一步、更深入的研究。