陳維昕，金 銘，張 旭

?KEYWORDS:zebrafish; eye disease; optic nerve regeneration; retina regeneration

0引言

與哺乳動(dòng)物不同的是，斑馬魚(yú)具有強(qiáng)大的再生潛能，視神經(jīng)受損后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可再生軸突，并在斑馬魚(yú)有利的神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境中迅速生長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。斑馬魚(yú)被證明能夠再生受損的視網(wǎng)膜，再生的關(guān)鍵是Müller膠質(zhì)細(xì)胞，可對(duì)視網(wǎng)膜損傷做出一系列的反應(yīng)，并去分化為祖細(xì)胞，繼而分裂分化為再生所需的視網(wǎng)膜神經(jīng)元類(lèi)型。在哺乳動(dòng)物中，視網(wǎng)膜的損傷導(dǎo)致Müller細(xì)胞反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生，這是典型的神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)，通常不利于視力恢復(fù)。在嚙齒動(dòng)物中，Müller膠質(zhì)細(xì)胞可以響應(yīng)N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)損傷和生長(zhǎng)因子刺激而形成新的神經(jīng)元，但數(shù)量非常有限[1]，而且Müller膠質(zhì)細(xì)胞的再生潛力隨生長(zhǎng)而減弱[2]。兩棲動(dòng)物的視網(wǎng)膜再生主要是以視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)轉(zhuǎn)分化的形式實(shí)現(xiàn)[3]。斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜受損后，Mapk/Erk，Gsk3β/β-catenin和Jak/Stat3等信號(hào)通路被激活，與再生相關(guān)的細(xì)胞骨架蛋白，轉(zhuǎn)錄因子以及軸突生長(zhǎng)指導(dǎo)因子等的表達(dá)被上調(diào)，在此過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄因子Ascl1a被證明在各信號(hào)通路的聯(lián)結(jié)和調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。此外，有體外研究發(fā)現(xiàn)，人的Müller膠質(zhì)細(xì)胞在適當(dāng)條件下可表現(xiàn)祖細(xì)胞特性，可產(chǎn)生光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell, RGC)，將其移植到受損的嚙齒動(dòng)物視網(wǎng)膜可表現(xiàn)出一定的修復(fù)能力[4]。本綜述歸納了斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)再生相關(guān)機(jī)制的最新研究，這些研究有助于為不可逆視網(wǎng)膜視神經(jīng)變性疾病的細(xì)胞替代療法提供新的治療思路。

1斑馬魚(yú)模型在眼病中的應(yīng)用

斑馬魚(yú)屬脊椎動(dòng)物，其組織系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能與人相似，且基因高度保守[5]，其器官組織有巨大的再生潛能，目前已有大量關(guān)于斑馬心臟、腎臟等在再生方面的研究[6-9]。而同樣作為視覺(jué)系統(tǒng)研究的熱門(mén)動(dòng)物模型，斑馬魚(yú)主要具有以下三方面的優(yōu)勢(shì)：(1)斑馬魚(yú)的胚胎和幼魚(yú)通體透明，體外發(fā)育，易于在顯微鏡下觀察操作，發(fā)育為成魚(yú)后體積較小(約4cm)，眼部所占比例較大，視覺(jué)系統(tǒng)與其他脊椎動(dòng)物相似，更重要的是具有優(yōu)于嚙齒動(dòng)物、雛雞等其他視覺(jué)系統(tǒng)模式動(dòng)物的視覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的再生潛能[10]；(2)成本低，易于飼養(yǎng)，繁殖能力強(qiáng)，生長(zhǎng)發(fā)育周期短等特點(diǎn)，適用于大樣本量的藥物篩選，遺傳發(fā)育篩選來(lái)評(píng)估眼病相關(guān)突變體[11]；(3)已建立有成功的視覺(jué)系統(tǒng)損傷方式，包括遺傳突變模型[12]，光損傷模型[13]，化學(xué)藥物損傷模型[14]，機(jī)械性損傷模型[15]以及缺氧模型[16]等。斑馬魚(yú)轉(zhuǎn)基因模型(rpe65a：nfsB-eGFP)用于研究RPE功能障礙和變性，對(duì)于與年齡相關(guān)的黃斑變性等疾病的研究有重要意義[17]。Cao等[16]利用斑馬魚(yú)建立出第一個(gè)與臨床眼病高度相關(guān)的低氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管生成的成年fli-EGFP轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)模型，vhl突變體則是另一種病理血管生成和血管視網(wǎng)膜病變的臨床相關(guān)模型[18]，且這兩種模型都可以潛在的用于篩選和評(píng)估與血管生成相關(guān)的藥物及其療效。斑馬魚(yú)irp2突變模型則模擬了近視和青光眼危險(xiǎn)因素，為研究近視的遺傳原因和機(jī)制提供了有力依據(jù)[19]。值得一提的是，斑馬魚(yú)顯示出的視網(wǎng)膜細(xì)胞(包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞)的再生能力使其成為研究神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突存活相關(guān)疾病的不二之選，并且已經(jīng)有不少的研究鑒定出在斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜再生過(guò)程中必不可少的基因，我們將在后面的內(nèi)容中進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

2視神經(jīng)軸突再生

2.1RGC感受損傷視神經(jīng)損傷后可能會(huì)向周?chē)纳窠?jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元發(fā)出死亡信號(hào)，導(dǎo)致RGC選擇性死亡。大鼠視神經(jīng)受損后30min內(nèi)發(fā)出信號(hào)，并在6h內(nèi)激活細(xì)胞死亡途徑信號(hào)通路，在視神經(jīng)擠壓模型7d后損失20%的RGC[20]。而在斑馬魚(yú)視神經(jīng)擠壓模型中幾乎所有的RGC都能幸存下來(lái)，并表現(xiàn)出驚人的軸突再生速率[21]。

2.2視神經(jīng)軸突再生研究表明斑馬魚(yú)可以在視神經(jīng)擠壓傷后5d內(nèi)將RGC軸突再生至頂蓋[22]，在20～25dpi內(nèi)恢復(fù)視覺(jué)功能[23]。影響軸突再生主要取決于兩個(gè)因素：軸突再生的微環(huán)境和神經(jīng)元生長(zhǎng)相關(guān)蛋白的表達(dá)[24]。

與哺乳動(dòng)物不同，斑馬魚(yú)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)似乎存在允許神經(jīng)再生的微環(huán)境。Nogo-A，Sema3A，硫酸軟骨素在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與抑制神經(jīng)軸突的再生，但在斑馬魚(yú)體內(nèi)，Nogo-A不僅被發(fā)現(xiàn)缺乏抑制域相關(guān)的序列[25-26]，而且可能具有促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的作用[27]；Sema3A的兩個(gè)同源物在成年斑馬魚(yú)的病變視神經(jīng)束中未檢測(cè)到表達(dá)[28]；而硫酸軟骨素免疫反應(yīng)增加表明神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的產(chǎn)生，被視為神經(jīng)再生失敗的證據(jù)，但在斑馬魚(yú)病變的神經(jīng)中未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)的上調(diào)[29]。斑馬魚(yú)視神經(jīng)軸突再生的第二個(gè)原因是視神經(jīng)變性后斑馬魚(yú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會(huì)迅速上調(diào)與生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)和蛋白，如軸突生長(zhǎng)指導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞骨架蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等。視神經(jīng)受損3wk后，腱生蛋白-R在病變神經(jīng)相鄰接結(jié)構(gòu)中的表達(dá)上調(diào)，斑馬魚(yú)視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞還會(huì)通過(guò)接觸排斥機(jī)制來(lái)引導(dǎo)新添加和再生的視神經(jīng)軸突；而降低腱生蛋白-R的表達(dá)會(huì)減少神經(jīng)軸突的生成[30]。α微管蛋白1(tuba1)在視神經(jīng)受損1d后上調(diào)達(dá)到峰值，生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43(gap43)在第4d達(dá)到最大值[20]，構(gòu)成蛋白質(zhì)復(fù)合物和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心微域支架蛋白R(shí)eggies-1a,-2a,-2b，轉(zhuǎn)錄因子KLF6a,KLF7a在軸突再生過(guò)程中表達(dá)均被上調(diào),并且下調(diào)Reggies-1a,-2a,-2b會(huì)顯著抑制斑馬魚(yú)RGC軸突再生[31-32]。最新研究發(fā)現(xiàn)Jak/Stat信號(hào)也參與斑馬魚(yú)的視神經(jīng)再生，IL-6家族的細(xì)胞因子，通過(guò)Gp130偶聯(lián)的受體，在視神經(jīng)損傷后刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的Jak/Stat3信號(hào)傳導(dǎo)，并發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子CNTF，IL-11和Clcf1/Crlf1a均可以刺激視神經(jīng)軸突再生[33]。

2.3視神經(jīng)髓鞘化和功能恢復(fù)髓磷脂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由少突膠質(zhì)細(xì)胞提供，為軸突提供營(yíng)養(yǎng)和代謝支持，在神經(jīng)元的正常功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34]。視神經(jīng)損傷后，L1相關(guān)基因，Contactin1b和髓磷脂蛋白零(P0)在少突膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到有表達(dá)，可能反映髓鞘再生[35-37]。最新的研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的髓磷脂相關(guān)蛋白Claudin k，能在軸突周?chē)纬伤缮⒌陌∧ぃ赡臧唏R魚(yú)視神經(jīng)擠壓損傷后，Claudin k蛋白水平出現(xiàn)降低，在病變后4wk內(nèi)恢復(fù)，此過(guò)程伴有視神經(jīng)髓磷脂的降解與再生[38]，在斑馬魚(yú)視神經(jīng)軸突切斷后20～25d，其視動(dòng)反應(yīng)迅速恢復(fù)，在損傷后80～100d，追趕行為(學(xué)習(xí)行為)也逐漸恢復(fù)[23]，這種視覺(jué)功能的基礎(chǔ)恢復(fù)和早期學(xué)習(xí)功能的恢復(fù)反映了再生視神經(jīng)軸突正確的投射到頂蓋和突觸被精細(xì)化修飾的結(jié)果。

3 Müller膠質(zhì)細(xì)胞主導(dǎo)的視網(wǎng)膜再生與主要的相關(guān)基因

與哺乳動(dòng)物不同，斑馬魚(yú)被證明能夠再生受損的視網(wǎng)膜，再生的關(guān)鍵是Müller膠質(zhì)細(xì)胞。Müller膠質(zhì)細(xì)胞是一種星形膠質(zhì)細(xì)胞，跨越從玻璃體表面到視網(wǎng)膜下間隙整個(gè)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，除了行使與普通膠質(zhì)細(xì)胞相似的神經(jīng)元代謝與結(jié)構(gòu)支持功能，離子緩沖，維持神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)等基礎(chǔ)功能之外，最新研究發(fā)現(xiàn)Müller膠質(zhì)細(xì)胞能夠引導(dǎo)光線通過(guò)視網(wǎng)膜的內(nèi)部組織，并保留了傳播圖案中光圖案的空間分布[39]，并且還在視網(wǎng)膜損傷后充當(dāng)視網(wǎng)膜干細(xì)胞的角色[40]。其特殊的解剖位置使其與視網(wǎng)膜每層神經(jīng)元和鞘神經(jīng)元及血管周?chē)募?xì)胞外間隙相接觸，活躍地參與視網(wǎng)膜的正常生理活動(dòng)和視網(wǎng)膜變性過(guò)程[39]。Müller膠質(zhì)細(xì)胞是如何感受損傷，重編程過(guò)程中哪些信號(hào)分子發(fā)生明顯變化，有哪些主要信號(hào)通路參與損傷后再生，接下來(lái)我們將進(jìn)行簡(jiǎn)單的闡述。

3.1Müller膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷的感受腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是視網(wǎng)膜細(xì)胞受損后由凋亡的視網(wǎng)膜神經(jīng)元產(chǎn)生的誘導(dǎo)Müller膠質(zhì)細(xì)胞增殖的第一個(gè)信號(hào)，TNF-α在受損后16h表達(dá)升高[41]，并且在損傷部位的Müller膠質(zhì)細(xì)胞中檢測(cè)到肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子(heparin binding EGF,HB-EGF)表達(dá)量的升高，它們可能通過(guò)旁分泌或自分泌的方式將視網(wǎng)膜受損的信號(hào)傳遞給Müller膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)還作用于Mapk/Erk，Wnt/β-catenin，Jak/Stat3等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)刺激Müller膠質(zhì)細(xì)胞去分化和增殖[42-43]。在這個(gè)過(guò)程中TNF-α被證明是Müller膠質(zhì)細(xì)胞重編程和祖細(xì)胞形成所必需的，而HB-EGF可能通過(guò)EGFR和Mapk/Erk通路發(fā)揮擴(kuò)增信號(hào)的作用誘導(dǎo)Müller膠質(zhì)細(xì)胞最大化地去分化和增殖最大化[42]。HB-EGF在損傷后激活再生的必要性還需要進(jìn)一步研究。

3.2Müller膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)大量的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子Ascl1a在Müller膠質(zhì)細(xì)胞整個(gè)去分化和增殖過(guò)程的各個(gè)信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。視網(wǎng)膜損傷后4h內(nèi)，Müller膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)了Ascl1a的表達(dá)[44]，Ascl1a上調(diào)與干細(xì)胞更新有關(guān)的mRNA結(jié)合蛋白Lin-28的表達(dá)。降低Lin-28可促進(jìn)再生相關(guān)基因let-7的抑制，所以Ascl1a上調(diào)會(huì)促進(jìn)Müller膠質(zhì)細(xì)胞去分化[45]。此外受損視網(wǎng)膜中Müller膠質(zhì)細(xì)胞以Lin28/Ascl1a依賴(lài)性方式表達(dá)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子Stat3(signal transducer and activator of transcription 3，Stat3)[46]，但它們復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制還未闡明，可能存在調(diào)節(jié)回路，也有可能有其他的細(xì)胞因子參與作用。Sox2就是可能參與其中的因子之一，Sox2是成熟的神經(jīng)元干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)育和成年的神經(jīng)發(fā)生[47]。最新的研究表明Sox2能使靜止?fàn)顟B(tài)的Müller膠質(zhì)細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并分化為神經(jīng)細(xì)胞，并且Sox2具有誘導(dǎo)Ascl1a和Atoh7表達(dá)的能力，有趣的是，抑制Sox2的表達(dá)顯著降低Ascl1a表達(dá)，但它不影響Stat3表達(dá)[48]，而之前的研究表明下調(diào)Ascl1a顯著降低了Stat3表達(dá)[46]，這種差異可能是由Sox2敲低導(dǎo)致的，或者，有可能Sox2的丟失仍使Stat3上游的通路起作用。無(wú)論如何，Sox2在斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜中差異性調(diào)節(jié)Stat3和Ascl1a的早期表達(dá)，表明Müller膠質(zhì)細(xì)胞依賴(lài)性視網(wǎng)膜再生需要不同的信號(hào)通路。另外，Müller膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元祖細(xì)胞后期持續(xù)增殖以及視錐細(xì)胞感光細(xì)胞的最大化再生中，都需要Sox2參與作用[48]。另一方面，Ascl1a不僅刺激信號(hào)途徑，還可以通過(guò)控制祖細(xì)胞形成和增殖蛋白質(zhì)和miRNA的表達(dá)，例如Dkk，Notch，Insm1a等促進(jìn)Müller膠質(zhì)細(xì)胞去分化和祖細(xì)胞形成[42，49]。

最近有研究嘗試探索Müller膠質(zhì)細(xì)胞增殖過(guò)程中DNA去甲基化的作用，下調(diào)去甲基化胞苷脫氨酶Apobec2a或Apobec2b，Müller膠質(zhì)細(xì)胞的增殖反應(yīng)顯著降低，有趣的是同時(shí)發(fā)現(xiàn)損傷依賴(lài)性的ascl1a及其靶基因誘導(dǎo)也被抑制，表明Ascl1a和Apobec蛋白之間也存在調(diào)節(jié)反饋環(huán)，且不依賴(lài)于Lin28，是獨(dú)立的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[50]。再次證明了Ascl1a在Müller膠質(zhì)細(xì)胞增殖過(guò)程調(diào)節(jié)各個(gè)信號(hào)通路的關(guān)鍵性作用，同時(shí)也暗示DNA脫甲基化可能是Müller膠質(zhì)細(xì)胞重編程產(chǎn)生和再生反應(yīng)的基礎(chǔ)。

3.3Müller膠質(zhì)細(xì)胞損傷后再生經(jīng)過(guò)重編程的反應(yīng)性Müller膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核從INL遷移到ONL(此過(guò)程稱(chēng)為運(yùn)動(dòng)核遷移)，并在ONL進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)分裂，產(chǎn)生多能祖細(xì)胞，該多能祖細(xì)胞迅速分裂并以N-鈣黏著蛋白依賴(lài)性方式遷移到INL中，從而產(chǎn)生用于視網(wǎng)膜所需的神經(jīng)元[51]，Mapk/Erk，Gsk3β/β-catenin和Stat等信號(hào)通路參與其中并促進(jìn)祖細(xì)胞的形成[42,46,52-53]，但在反應(yīng)性Müller膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)核遷移過(guò)程中細(xì)胞黏附作用和細(xì)胞極性的變化及其分子機(jī)制，以及鄰近細(xì)胞膜表面感受分子的變化與祖細(xì)胞分化命運(yùn)的關(guān)系還有待進(jìn)一步闡明。目前有研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)械損傷模型中，Notch信號(hào)抑制hb-egf和ascl1a基因表達(dá)以限制受損視網(wǎng)膜中增殖祖細(xì)胞的區(qū)域，可能控制祖細(xì)胞的擴(kuò)增，卻不抑制最初的Müller膠質(zhì)細(xì)胞分裂產(chǎn)生祖細(xì)胞的過(guò)程，同時(shí)Notch信號(hào)還參與祖細(xì)胞的分化，刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的感光細(xì)胞形成[42]。在多能祖細(xì)胞進(jìn)一步分化為視網(wǎng)膜所需神經(jīng)元過(guò)程中，有研究表明下調(diào)Müller膠質(zhì)細(xì)胞中Drgal1-L2表達(dá)會(huì)導(dǎo)致視桿感光細(xì)胞的再生減少，但不會(huì)影響損傷誘導(dǎo)的增殖和視錐感光細(xì)胞的再生[54]；此外，在選擇性損傷感光細(xì)胞的再生模型中，hspd1和mps1基因促進(jìn)視錐感光細(xì)胞的再生[55]，但O-phospho-L-serine則起相反的作用[56]。這些基因之間的相互作用決定多能祖細(xì)胞的分化方向，但反應(yīng)性Müller膠質(zhì)細(xì)胞不能無(wú)限制地去分化為多能祖細(xì)胞，目前研究發(fā)現(xiàn)一些負(fù)性調(diào)控因子控制著反應(yīng)性Müller膠質(zhì)細(xì)胞退出細(xì)胞周期。Insmla是一種表現(xiàn)出雙相表達(dá)模式的轉(zhuǎn)錄阻遏物，對(duì)視網(wǎng)膜的再生至關(guān)重要，Insmla通過(guò)調(diào)節(jié)hb-egfa基因表達(dá)來(lái)幫助塑造反應(yīng)性Müller膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)區(qū)域[49]，抑制細(xì)胞周期相關(guān)基因，并增強(qiáng)編碼細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(Cdk)抑制劑的基因p57kip2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)退出細(xì)胞周期進(jìn)程[49]。此外，似乎存在Ascl1a-Insmla-dkk信號(hào)級(jí)聯(lián)[49]，它們聯(lián)結(jié)Müller膠質(zhì)細(xì)胞再生過(guò)程的首尾，有助于Ascl1a和Insm1a的動(dòng)態(tài)表達(dá)，實(shí)現(xiàn)整體和諧的視網(wǎng)膜再生。

4未來(lái)研究面對(duì)的問(wèn)題和挑戰(zhàn)

視網(wǎng)膜再生從根本上是細(xì)胞的感受，細(xì)胞反應(yīng)，細(xì)胞再生模式的選擇和形態(tài)的變化，再加上再生結(jié)局，視功能的恢復(fù)，這其中仍有許多問(wèn)題尚未解決。目前的研究揭示在斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜再生中，Ascl1a分子在Müller膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞去分化和增殖，甚至Müller膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞退出細(xì)胞周期中都起著關(guān)鍵性的聯(lián)結(jié)作用，但各個(gè)通路之間是否存在一定的反饋?zhàn)饔?，無(wú)數(shù)的分子和信號(hào)通路是如何在再生過(guò)程中被嚴(yán)格的調(diào)控聯(lián)系在一起，這些問(wèn)題仍需進(jìn)一步的研究。值得注意的是，目前對(duì)Müller膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞退出細(xì)胞周期的機(jī)制了解甚少，哪些分子信號(hào)會(huì)激活Müller膠質(zhì)細(xì)胞的不對(duì)稱(chēng)自我分裂，而不是誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成？為什么Müller膠質(zhì)細(xì)胞保留其神經(jīng)膠質(zhì)特性并退出細(xì)胞周期，而神經(jīng)膠質(zhì)源性視網(wǎng)膜祖細(xì)胞分裂為子代細(xì)胞增殖并分化為神經(jīng)元？目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的在退出細(xì)胞周期中起關(guān)鍵作用的Insmla，Notch，HB-EGF和Ascl1a為進(jìn)一步探究Müller膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化命運(yùn)提供重要的提示。

綜上所述，斑馬魚(yú)的視網(wǎng)膜再生研究建立在可靠的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步的研究將通過(guò)解決許多遺留的機(jī)制缺陷和與不同物種視網(wǎng)膜再生間的比較來(lái)構(gòu)建出更完整的神經(jīng)再生前景。更深入全面地了解斑馬魚(yú)的再生潛能與機(jī)制，旨在發(fā)揮人類(lèi)Müller膠質(zhì)細(xì)胞的再生潛力，并創(chuàng)造有利的微環(huán)境，以便對(duì)受損或患病的視覺(jué)系統(tǒng)進(jìn)行功能性臨床修復(fù)。