傅 嬈，劉大川

?KEYWORDS:optical coherence tomography angiography; diabetic retinopathy; retinal capillaries; retinal microaneurysm; retinal neovascularization

0引言

近年來，隨著認知與技術(shù)水平的提升，眼科在成像方式方面有了較大的發(fā)展。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)作為一種新興的技術(shù)，它可以提供有關視網(wǎng)膜和脈絡膜血流的分辨圖像，其細節(jié)水平較傳統(tǒng)的成像方式更為前沿，并且能以快速的和非侵入性的方式顯示脈絡膜視網(wǎng)膜血管[1]。此外，運用OCTA可以將視網(wǎng)膜和脈絡膜血管密度和血流量進行量化，為多種視網(wǎng)膜疾病的診斷提供潛在的幫助[2]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)為糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，在四大致盲性眼病中占首位。據(jù)估計，全世界有2.85億人患有糖尿病，約33%的患者有DR，而這之中又有約11%的DR患者有影響生活質(zhì)量的視力減退[3]。作為嚴重的致盲性疾病，針對DR進行早期診斷和治療是預后良好的重要原則。OCTA作為一種可以實時成像視網(wǎng)膜和脈絡膜血管的新興技術(shù)，近年來已經(jīng)用于識別并診斷DR，它的圖像采集耗時短、無需注射造影劑而且可以在低風險的情況下進行[4]，充分了解OCTA有助于我們開拓在DR早期診療中的新領域。本文針對OCTA在DR的臨床應用研究進展方面進行綜述。

1 OCTA的基本工作原理

OCTA結(jié)合了一種紅外激光器，它產(chǎn)生的低相干性近紅外波長光，可以照射在視網(wǎng)膜后部并被組織反射。反射光被儀器檢測，從模擬信號轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號后經(jīng)由計算機進行處理[5]。為了生成視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的圖像，儀器在同一位置進行順序掃描，并計算順序信號之間的差值。雖然所有運動都會產(chǎn)生去相關信號，但視網(wǎng)膜內(nèi)的大部分運動都來自視網(wǎng)膜血管內(nèi)的紅細胞。靜態(tài)結(jié)構(gòu)隨著時間推移產(chǎn)生的相同OCT信號會被去除，而動態(tài)結(jié)構(gòu)(如移動的紅細胞)產(chǎn)生不同的信號，這些不同的信號將被記錄[6]。OCTA可以檢測OCT信號的強度和相位特性，B型掃描可掃描組織的橫截面結(jié)構(gòu)，它通過紅細胞運動引起的信號在多個B型掃描上的連續(xù)變化來成像視網(wǎng)膜血管[7]。多年來，OCTA算法已被開發(fā)為利用OCT信號的不同分量——強度、相位或兩者兼而有之進行計算處理[6]。而目前多應用分頻增幅去相干血管成像技術(shù)。這里討論的算法稱為分頻增幅去相關血管造影(split-spectrum amplitude decorrelation angiography, SSADA)算法[2]。SSADA算法通過計算連續(xù)點反射光中的去相關信號，使血管可視化[5]。SSADA算法在圖像中具有高信噪比和較高的連通性，它可以隔離血管流和優(yōu)化信躁，這意味著圖像中顯示的血管將更平滑和連續(xù)[8-9]。同時SSADA算法使OCTA能夠提供視網(wǎng)膜和脈絡膜微血管的非侵入性三維映射，它可以使OCTA顯示不同深度的毛細血管叢，從而分離視網(wǎng)膜淺層和深層毛細血管叢[9]。根據(jù)此算法處理完數(shù)據(jù)，OCTA輸出的視網(wǎng)膜和脈絡膜血管系統(tǒng)的圖像可以被分割成四個區(qū)域：淺層毛細血管叢、深層毛細血管叢、視網(wǎng)膜外層和脈絡膜[10-11]。它的輸出范圍包括了視盤在內(nèi)的全部深度[8]。根據(jù)OCTA圖像還可以進一步對青光眼和DR等病理改變進行定性評估[12-14]?？梢钥吹絆CTA不光可以通過對不同信號的連續(xù)B型掃描生成視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)圖像，并通過應用SSADA算法使生成圖像中的視網(wǎng)膜血管更加平滑且連續(xù)，同時提供覆蓋全部深度的三維的血管圖像，這有利于區(qū)分視網(wǎng)膜淺層和深層的毛細血管叢，通過更好地識別成像視網(wǎng)膜深層毛細血管，發(fā)現(xiàn)早期的脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)，更好地指導年齡相關性黃斑變性的診療。

2 OCTA在DR中的臨床應用及進展

2.1微動脈瘤的檢測視網(wǎng)膜淺層和深層毛細血管叢中發(fā)現(xiàn)的微動脈瘤，表現(xiàn)為局灶性擴張的囊狀或梭形毛細血管。而多項證據(jù)證明，視網(wǎng)膜深層毛細血管可被OCTA更好的識別。Couturier等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)在OCTA中，深部毛細血管叢的微動脈瘤數(shù)明顯高于淺表毛細血管叢，大多數(shù)微動脈瘤位于OCTA毛細血管非灌注區(qū)的邊緣。Peres等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)位于深部毛細血管叢的微血管瘤能被OCTA更好地成像。在早期眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)和OCTA中微動脈瘤均表現(xiàn)為明顯的圓形、囊狀或梭形高熒光斑點，且與視網(wǎng)膜毛細血管相連[15]，而單獨使用OCTA來檢測微動脈瘤可能會低估微動脈瘤的總數(shù)。通過多項研究可以發(fā)現(xiàn)，與OCTA相比，F(xiàn)FA可以顯示并呈現(xiàn)出更多的微動脈瘤，對微動脈瘤識別的靈敏度更高。Kashani等[3]的研究表明并不是所有在FFA中顯示的微動脈瘤都能在OCTA中出現(xiàn)。Couturier等[15]的研究回顧性記錄了2015-01/04間同一天接受OCTA和FFA檢查的DR患者的資料，并進行了定性和定量分析，患者14例20眼對OCTA和FFA均反饋出良好的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)FFA檢測到的微動脈瘤中只有62%能在OCTA上發(fā)現(xiàn)。在Matsunaga等[17]的試驗中也發(fā)現(xiàn)了相似的情況，在33例患者中FFA比OCTA顯示出更多的微動脈瘤。其中1個病例，F(xiàn)FA觀察到的微動脈瘤僅有23%在OCTA上被發(fā)現(xiàn)。在微動脈瘤分析方面，La Mantia等[18]的試驗中發(fā)現(xiàn)幾乎所有的FFA圖像(97.5%)都能顯示出微動脈瘤的存在，而在3mm×3mm和4.5mm×4.5mm范圍的OCTA病例中只分別有56.0%和65.8%的微動脈瘤能被顯示出來。Enders等[4]的數(shù)據(jù)也顯示，雖然使用OCTA可以發(fā)現(xiàn)許多微動脈瘤，但其檢出率卻略低于FFA，進一步對比發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA和OCTA的微動脈瘤識別結(jié)果之間的一致性較差。這意味著FFA中確定的微動脈瘤不一定與OCTA中確定的微動脈瘤相同，這可能是由于OCTA的高速技術(shù)限制了微動脈瘤等主要低流量病變的識別，在FFA上觀察到的強熒光點并不全部代表微動脈瘤，而是可能代表受損視網(wǎng)膜毛細血管的局灶性滲漏。同樣，僅在OCTA中而不在FFA中發(fā)現(xiàn)的微動脈瘤樣改變，可能是毛細血管末端或垂直方向的毛細血管[18]，這一觀點有待進一步考證。

2.2毛細血管灌注密度和毛細血管無灌注區(qū)的檢測多項隊列研究分析比較了正常人和DR患者的毛細血管灌注密度(capillary perfusion density, CPD)可得出，DR患者的CPD較正常人降低。Agemy等[14]入組正常對照21眼和DR患者56眼，他們分別測量了正常人和DR患者的視網(wǎng)膜淺層毛細血管、視網(wǎng)膜深層毛細血管和脈絡膜毛細血管的CPD平均值，發(fā)現(xiàn)分別在3mm×3mm和6mm×6mm掃描中，DR患者的CPD明顯低于正常人。Al-Sheikh等[19]納入22名正常人40眼和18例不同水平的DR患者28眼，得出了DR患者的平均CPD比值為0.567，而正常個體為0.709。另一項印度的OCTA研究也有同樣的發(fā)現(xiàn)：對122例2型DR受試者209眼和31名正常印度受試者60眼進行了CPD的測量，結(jié)果表明DR受試者的血管密度明顯低于正常受試者眼[20]。同樣在Choi等[21]的試驗中，PDR隊列組的視網(wǎng)膜毛細血管灌注密度也較正常眼低，毛細血管形態(tài)較正常眼彎曲。以上的研究結(jié)果均印證了DR患者與正常人相比CPD更低的結(jié)論，這可能是由于糖尿病引起的視網(wǎng)膜毛細血管的異常導致毛細血管閉塞導致。與既往傳統(tǒng)研究相比，OCTA可通過CPD等量化指標，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜毛細血管水平的早期細微變化，在未發(fā)生臨床可見的視網(wǎng)膜病變之前，為糖尿病早期微血管損傷提供預警作用。

另外，通過OCTA可以識別并更好地成像毛細血管無灌注區(qū)域。Couturier等[15]將27例DR患者24眼納入研究，在視網(wǎng)膜淺表毛細血管叢中，DR患者在黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone, FAZ)外的毛細血管疏松，OCTA能顯示出相對應的毛細血管無灌注區(qū)。進一步探究發(fā)現(xiàn)，OCTA可以清楚地描繪視網(wǎng)膜內(nèi)層毛細血管和中層毛細血管的灌注受損的程度。內(nèi)層毛細血管灌注受損的區(qū)域通常與中層的灌注受損相關[17]。視網(wǎng)膜內(nèi)層和中層毛細血管無灌注區(qū)的識別和區(qū)分，得益于OCTA技術(shù)的成熟運用。Cennamo等[22]通過對比OCTA淺層與深層圖像的毛細血管無灌注區(qū)面積發(fā)現(xiàn)，DR患者組的面積均大于正常對照組。同時Cui等[23]的實驗中，入組所有病例的OCTA信號缺失區(qū)域均清晰可見，這也表明了毛細血管的灌注受損。運用FFA同樣可以識別出毛細血管無灌注區(qū)域，然而OCTA相比于FFA能更好地成像毛細血管無灌注區(qū)。Salz等[24]的研究表明在OCTA上可見的微血管異常，包括視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)的成像、毛細血管灌注密度降低和血管環(huán)，這些在FFA上的識別敏感度較差。在Couturier等[15]的研究中也可以發(fā)現(xiàn)OCTA顯示毛細血管無灌注區(qū)比FFA更精確，同時能檢測在FFA上沒有看到的毛細血管無灌注區(qū)。在識別和成像毛細血管無灌注區(qū)方面，無疑OCTA比FFA表現(xiàn)的更加優(yōu)秀和準確。毛細血管無灌注區(qū)的識別和成像的準確有助于DR患者眼底激光治療的及時性和精準定位。

2.3視網(wǎng)膜新生血管的檢測OCTA技術(shù)是以觀察內(nèi)界膜上方的血流信號來檢測視網(wǎng)膜新生血管的[14]。Hwang等[12]的報告表示通過分割內(nèi)界膜的血流信號并將信號投射到橫斷面方向，很明顯可以發(fā)現(xiàn)病變是垂直的視網(wǎng)膜新生血管突出到玻璃體腔內(nèi)所形成的。Cui等[23]也發(fā)現(xiàn)利用表面分割OCTA成像和橫斷面分析，可以很容易地識別突出進入玻璃體腔的視網(wǎng)膜新生血管。這都證明了視網(wǎng)膜新生血管可以穿破內(nèi)界膜向玻璃體腔內(nèi)垂直生長，造成視網(wǎng)膜前出血。如果使用得當，OCTA不僅可以識別視網(wǎng)膜中部和周邊是否存在缺血和新生血管，還可以將內(nèi)界膜前面的視網(wǎng)膜新生血管與側(cè)支血管、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常區(qū)(intraretinal microvascular abnormalities, IRMA)分開來[25]。通過檢查OCTA的B型掃描，可以發(fā)現(xiàn)OCTA在區(qū)分視網(wǎng)膜新生血管和虹膜新生血管方面也很有用[26]。以上結(jié)論可表明OCTA對于視網(wǎng)膜新生血管的特異性識別，區(qū)分其他血管結(jié)構(gòu)和血管異常有著重要作用。OCTA成像還提供了視網(wǎng)膜和視盤新生血管的可視化，顯示出成像良好的視網(wǎng)膜新生血管的微血管結(jié)構(gòu)。Belenje等[27]進一步使用SS-OCTA進行成像，顯示出鄰近毛細血管無灌注區(qū)域后面隱藏的新生血管葉的存在。在OCTA圖像上，不規(guī)則的細小血管增生被稱為為旺盛的血管增生，而血管增生旺盛被認為是視網(wǎng)膜新生血管滲漏的征象[28]。OCTA對視網(wǎng)膜新生血管的成像和識別可以用于臨床追蹤抗VEGF藥物玻璃體腔注射和眼底激光治療的療效觀察。同時，OCTA與FFA在視網(wǎng)膜新生血管的識別方面有很好的一致性[23]。在比較OCTA和FFA的研究中，一些小隊列研究也發(fā)現(xiàn)了OCTA在檢測視網(wǎng)膜新生血管方面與FFA水平相當[29-30]。Sawada等[30]比較了FFA和OCTA檢測新生血管的能力，對納入的33例DR患者58眼進行評估，其中FFA檢出25眼有視網(wǎng)膜新生血管，OCTA檢出26眼有視網(wǎng)膜新生血管。OCTA檢測到視網(wǎng)膜新生血管的敏感度為1.0，特異度為0.97。

2.4黃斑中心凹無血管區(qū)的檢測黃斑中心凹毛細血管網(wǎng)絡在中心凹的邊緣形成一個環(huán)形，產(chǎn)生一個無毛細血管區(qū)，即為FAZ[31]。存在于視網(wǎng)膜淺層和深層血管叢的FAZ區(qū)面積增加，可以先于臨床上DR的發(fā)展，提示糖尿病眼在視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前就已經(jīng)表現(xiàn)出視網(wǎng)膜微循環(huán)的損害[8, 32]，因此加強對FAZ區(qū)的研究可以早期發(fā)現(xiàn)和預防糖尿病帶來的視網(wǎng)膜病變，有效提高患者的生活質(zhì)量。Conrath等[33]的研究發(fā)現(xiàn)FAZ區(qū)大小的變化是DR分期和糖尿病黃斑缺血的重要因素。OCTA能清晰地顯示DR患者FAZ區(qū)增大和扭曲[34]。Di等[35]采用OCTA研究糖尿病患者FAZ區(qū)的面積和半徑，通過對照組與實驗組的對比研究發(fā)現(xiàn)，PDR組患者的FAZ區(qū)面積增大，在NPDR組受試者中，F(xiàn)AZ區(qū)也顯示出輪廓不規(guī)則，血管周圍間隙變大的表現(xiàn)。李小豪等[36]的文章中也提到無論1型或2型糖尿病患者的淺層毛細血管FAZ區(qū)面積和深層FAZ區(qū)面積均隨DR的進展而增加。Choi等[21]發(fā)現(xiàn)由于FAZ區(qū)邊界的毛細血管脫落，在PDR組中可觀測到FAZ區(qū)等高線的不對稱。這為FAZ區(qū)的半徑增大和面積增加提供了證據(jù)支撐。FFA在DR患者的檢查中也發(fā)揮了重要作用，運用FFA觀測視網(wǎng)膜改變，可發(fā)現(xiàn)毛細血管無灌注區(qū)域清晰可見，并觀察到明顯的FAZ區(qū)擴大[37]。Hwang等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)，在相同的放大倍數(shù)下，OCTA比FFA更容易根據(jù)FAZ區(qū)特征進行分級，在OCTA上成像的細節(jié)不受熒光素滲漏的影響,可以看到更高對比度的毛細血管，有效避免了FFA因熒光滲漏造成的成像模糊和遮擋，這樣FAZ區(qū)的大小和形狀清晰，可以更容易地被分級。Cennamo等[22]的研究，也顯示了類似的結(jié)果，F(xiàn)FA和OCTA在FAZ參數(shù)方面的比較有統(tǒng)計學意義，如FAZ輪廓識別和深部圖像中的毛細血管損失，當用OCTA計算時，F(xiàn)AZ的參數(shù)改變更加明顯。

2.5黃斑水腫的檢測糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是一種視網(wǎng)膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是血-視網(wǎng)膜屏障失效的后果[38]。DR患者的中心視力喪失最常與DME有關，DME會嚴重影響患者的生活質(zhì)量[39-40]。根據(jù)目前的研究結(jié)果，F(xiàn)FA可以檢測出混合型、囊樣水腫、彌漫型和局灶型4種類型的DME。OCTA可以從同一組患者中檢出3種類型的DME，即視網(wǎng)膜內(nèi)水腫、視網(wǎng)膜下積液和混合性黃斑水腫[37]。在Madan等[37]的研究中得出，相同數(shù)量的實驗對象中OCTA比FFA檢測到的黃斑水腫數(shù)量更多，在納入研究的308眼中，F(xiàn)FA檢測到220眼存在DME，而OCTA檢測到305眼存在DME。Agarwal等[1]在回答有關如何運用OCTA指導糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療中提到：OCTA可以識別DME的小面積缺血。在針對黃斑囊樣水腫的研究中可知，DME囊樣間隙出現(xiàn)無血流的區(qū)域位于毛細血管脫落區(qū)，運用尋常方法不易區(qū)分，但運用OCTA卻易將二者相鑒別[41]。OCTA對黃斑水腫的精準識別有利于發(fā)現(xiàn)不易被FFA識別的DME，更早的開展對黃斑水腫的治療將有利于減緩DR患者的中心視力喪失，提高他們的生活質(zhì)量。同時OCTA可以自動且重復量化黃斑區(qū)厚度，這在監(jiān)測DME治療的療效和預后中是有意義的[42]。

3 OCTA在DR診療中的局限和展望

OCTA是糖尿病患者用來早期發(fā)現(xiàn)病變和監(jiān)測疾病進展十分有用的工具[14]。但是作為一種新興的技術(shù)，OCTA的發(fā)展仍處于起步階段，在技術(shù)和設備層面存在許多的局限性。首先OCTA目前只能提供高質(zhì)量的后極圖像，而視網(wǎng)膜外圍的成像仍處于初級階段。OCTA的標準視野為3mm×3mm或6mm×6mm，且掃描范圍越大，成像效果變差[9]。在DR患者的疾病早期發(fā)現(xiàn)中周或遠周毛細血管無灌注是非常重要的，而標準視野OCTA顯然無法滿足周圍成像的要求。超寬光學相干斷層血管成像(ultra-wide optical coherence tomography angiography imaging, UWOCTA)能夠在保持較高的血管分辨率的前提下，以更短的成像時間將視場擴展到大約100°[43]。通過UWOCTA可以捕獲到傳統(tǒng)FFA技術(shù)和較小視場范圍OCTA掃描中缺失的視網(wǎng)膜新生血管和毛細血管無灌注區(qū)。UWOCTA獨有的成像范圍和成像分辨率優(yōu)勢，對于DR和其他主要影響外周視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜疾病(如鐮狀細胞視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管炎或眼部缺血綜合征)的診療有重要意義。其次OCTA是專門分析視網(wǎng)膜后部和脈絡膜微血管的[2]，但并不是所有相關的眼血管都被成像，例如球后血管[32]。除此之外，OCTA的局限性還表現(xiàn)于精準的OCTA圖像要求患者保持靜止，并避免在檢查過程中眨眼，而患者的運動會降低OCTA圖像的質(zhì)量[44]。晚期DR患者的淚膜較差，并可能由于黃斑受累而無法保持固定，這限制了OCTA的適用性[9]。綜上，OCTA在DR診療中存在一些無法逾越的鴻溝和短板。對于DR患者不可忽視的是診療的個性化，在逐漸廣泛應用OCTA的同時，也不能完全拋棄FFA的作用。相信在不久的未來，OCTA的快速非入侵性會成為眼科成像技術(shù)的新潮流，而隨著技術(shù)和設備的飛速發(fā)展，我們希望OCTA能在監(jiān)測血管壁功能方面有所發(fā)展，為未來DR的診療和隨訪提供更多依據(jù)和幫助。