許丹陽，楊曉輝，宋亞菲，杜敢琴，姜宏衛(wèi)，彭慧芳

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471003)

周期麻痹性副肌強(qiáng)直(periodic paralysis paramyotonia，PPP)屬于常染色體顯性遺傳的骨骼肌鈉通道病，患者可伴有周期性癱瘓以及由寒冷誘發(fā)的肌無力、肌強(qiáng)直和反常性肌強(qiáng)直等臨床特征，發(fā)作期血鉀水平正常或偏高[1-3]。本病罕見，文獻(xiàn)報(bào)道不同家系及家系成員之間起病年齡、誘發(fā)因素、臨床癥狀及疾病轉(zhuǎn)歸差異較大，部分患者可進(jìn)展為永久性肌病(permanent myopathy，PM)，可能與SCN4A基因突變導(dǎo)致的肌纖維過度興奮或抑制有關(guān)[4]。早診斷、早治療可預(yù)防疾病發(fā)作，降低致殘率。本文總結(jié)1個(gè)PPP家系患者的臨床特征、電生理檢查及基因檢測結(jié)果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 資料收集該家系為漢族，無近親結(jié)婚，3代18人中有6人患病(見家系圖)，男女均有受累，符合常染色體顯性遺傳。收集其他患者(Ⅱ4、Ⅲ4拒絕)的臨床資料，并由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行內(nèi)科查體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

圖1 家系圖譜

1.2 臨床資料

1.2.1先證者(Ⅲ2) 男，30歲，主訴“間斷發(fā)作性四肢無力、肌強(qiáng)直20 a，再發(fā)1周”。20 a前患者首次出現(xiàn)跑步后雙下肢無力，表現(xiàn)為蹲起困難，可平地行走，持續(xù)2 d緩解。冬季冷暴露誘發(fā)面部、頸部肌肉僵硬，睜眼張嘴困難，幾分鐘內(nèi)不能活動(dòng)，之后僵硬變成無力，表現(xiàn)為雙下肢無力，站立不穩(wěn)，持續(xù)1 d緩解。之后每逢饑餓、勞累、受涼、運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)肢體無力，發(fā)作較輕，表現(xiàn)為跑步、爬樓梯費(fèi)力，休息后2 d～1周緩解；劇烈活動(dòng)后出現(xiàn)翻身、起床困難，多在次日早晨醒來時(shí)發(fā)作，有時(shí)伴下肢肌肉酸痛不適，臥床休息3～4 d后癥狀逐漸減輕，完全緩解需1個(gè)月左右。先證者早期輕型發(fā)作頻率為2次·月-1，重型2～3次·a-1，17歲后發(fā)作頻率增加，輕型4次·月-1，重型6～7次·a-1，發(fā)作時(shí)無胸悶不適。本次就診(2019年9月8日)前1周，患者吹空調(diào)冷風(fēng)后出現(xiàn)雙下肢無力，持續(xù)1周不緩解來診。內(nèi)科查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清語利，腦神經(jīng)(-)，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅳ+，遠(yuǎn)端肌力Ⅴ-級，四肢肌張力正常，腱反射(++)，四肢肌肉無萎縮、肥大，深淺感覺無異常，雙下肢巴賓斯基征(-)，頸軟。血鉀4.57 mmol·L-1，羥丁酸脫氫酶210 U·L-1(1 U=16.67 nkat)，磷酸肌酸激酶1 182 U·L-1，肌酸激酶同工酶28 U·L-1，血糖正常，心電圖、血常規(guī)、甲狀腺功能正常。肌電圖：針極肌電圖可見肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP)振幅下降大于40%。肌肉定量分析：被檢肌肉輕收縮時(shí)部分運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限縮窄，波幅降低，多相波多?；颊咴诎l(fā)作期口服氯化鉀緩釋片，癥狀未改善，也未加重。本次就診后，囑患者避免受涼、勞累、饑餓等，隨訪1 a，未再發(fā)作。

1.2.2患者(Ⅰ2) 女，76歲，6歲時(shí)首次發(fā)作，因饑餓后出現(xiàn)雙下肢無力，站立困難，持續(xù)約10 d緩解。后于饑餓、勞累、受涼、劇烈活動(dòng)后休息時(shí)出現(xiàn)肢體無力，發(fā)作頻率4～5次·a-1，以重型發(fā)作多見，需臥床數(shù)天，伴肩部肌肉酸痛?；颊?0歲左右受冷風(fēng)吹后出現(xiàn)睜眼困難、面部及頸部肌肉發(fā)僵癥狀，保暖10 min左右緩解，隨后出現(xiàn)雙下肢無力，持續(xù)1～2 d?；颊?5～38歲時(shí)，癥狀發(fā)作頻繁，約30次·a-1，40歲后發(fā)作次數(shù)逐漸減少，3～5次·a-1，50歲至今，2～3 a發(fā)作1次，且僅有肌無力，無肌強(qiáng)直癥狀，發(fā)作時(shí)多次查血鉀均正常，內(nèi)科查體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。

1.2.3患者(Ⅱ2) 男，54歲，10歲左右起病，肌無力誘發(fā)因素同先證者，輕型發(fā)作多見，僅表現(xiàn)為雙下肢輕度無力，不影響日常生活，發(fā)作頻率1～2次·a-1?；颊?5歲受冷風(fēng)刺激后出現(xiàn)面部肌肉僵硬不適癥狀，在溫暖環(huán)境中數(shù)分鐘可緩解。20歲后發(fā)作次數(shù)減少，40歲至今未再發(fā)作。內(nèi)科查體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。

1.2.4患者(Ⅱ6) 男，51歲，13歲發(fā)病，表現(xiàn)為雙下肢無力，蹲起困難，可平地行走，持續(xù)1周左右自行緩解，誘發(fā)因素同先證者。發(fā)作頻率2～3次·a-1，多為輕型發(fā)作?；颊?6歲遇冷后面部及頸部肌肉強(qiáng)直，在溫暖環(huán)境中數(shù)分鐘可緩解，隨后出現(xiàn)雙下肢無力，不影響行走，1～2 d完全恢復(fù)。15～35歲發(fā)作頻繁，約11次·a-1，40歲后發(fā)作減少，2～3次·a-1。內(nèi)科查體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。患者Ⅰ2、Ⅱ2、Ⅱ6及Ⅲ2臨床特征見表1。

表1 患者家系臨床特征

1.3 基因檢測方法收集該家系5例患者(Ⅱ4、Ⅲ4拒絕抽血，5例患者簽署知情同意書)外周靜脈血 5 mL于EDTA抗凝管，送至中科晶云醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，由中科晶云醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所對所提取的DNA進(jìn)行高通量全外顯子二代測序，測序平均覆蓋度98.95%，平均測序深度100×以上，分析周期性癱瘓性副肌強(qiáng)直及癥狀相似的其他遺傳代謝性疾病相關(guān)基因突變。對于可疑突變，進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。若檢測到已知致病突變的陽性結(jié)果，采集家系血樣進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。

2 結(jié)果

先證者SCN4A基因的exonic區(qū)域存在雜合突變點(diǎn)c.C2111T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.T704M(蘇氨酸>甲硫氨酸)，該突變來自Ⅰ2，其他患者(Ⅱ2、Ⅱ6、Ⅲ2)也存在該突變，提示其為該家系致病突變。先證者SCN4A基因的exonic區(qū)域另一處雜合突變點(diǎn)c.A5239G(腺嘌呤>鳥嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變p.M1747V(甲硫氨酸>纈氨酸)，該突變來自先證者母親，臨床無任何癥狀，提示為無義突變。見圖2。

先證者、先證者父親、先證者叔叔、先證者奶奶存在SCN4A基因c.C2111T(p.T704M)雜合突變。

先證者、先證者母親存在SCN4A基因c.A5239G(p.M1747V)雜合突變。

圖2 家系基因突變位點(diǎn)

3 討論

本家系3代成員中每代均有患病，符合常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、饑餓、勞累等誘發(fā)的肌無力，下肢多見，持續(xù)數(shù)天或數(shù)周緩解，符合周期性癱瘓的臨床特征[5]，也伴有寒冷誘發(fā)的肌強(qiáng)直、肌無力以及運(yùn)動(dòng)后癥狀加重的特征，符合先天性副肌強(qiáng)直的臨床特征[6]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)具有副肌強(qiáng)直及周期性癱瘓臨床特征的患者可診斷為PPP，該病是一種疊加性疾病[7]。該病臨床表現(xiàn)易與其他類型疾病相混淆，如先天性肌強(qiáng)直、高鉀性周期性癱瘓、低鉀性周期性癱瘓?；颊撷?及Ⅰ2發(fā)作期血鉀正常，患者Ⅲ2肌電圖可見肌強(qiáng)直，符合PPP的臨床診斷。

既往報(bào)道，不同家系的PPP患者的臨床表現(xiàn)差異較大，且該病罕見，臨床易誤診。既往文獻(xiàn)對該病起病年齡報(bào)道不一，大多數(shù)為青少年起病，隨年齡增長，發(fā)作次數(shù)及發(fā)作癥狀逐漸減輕，但也有少部分家系起病早，即出生后起病，可表現(xiàn)為哭聲脆弱，四肢活動(dòng)差，隨年齡增長癥狀逐漸加重，多為難治性肌無力[8]。本家系患者起病年齡多在6～10歲，15～35歲發(fā)作頻繁，中年以后發(fā)作減少，且發(fā)作時(shí)癥狀減輕，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。但本家系先證者青春期后每月發(fā)作1～4次，每年均有嚴(yán)重發(fā)作，可致生活不能自理，因此早診斷、早干預(yù)有助于改善患者生活質(zhì)量。

有研究報(bào)道，先天性副肌強(qiáng)直誘發(fā)因素除寒冷外，還有應(yīng)用激素、高鉀飲食、壓力等[9-10]。副肌強(qiáng)直主要影響面部、舌頭、眼瞼和手等部位，下肢較少見。在對患者肌肉進(jìn)行保暖后，由寒冷導(dǎo)致的肌無力癥狀可在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)緩解，與本文患者癥狀基本一致[11]。該家系患者冬夏均有發(fā)作，由寒冷誘發(fā)的肌強(qiáng)直及肌無力癥狀較輕，持續(xù)時(shí)間短。由運(yùn)動(dòng)、饑餓、勞累等誘發(fā)的肌無力癥狀較重，影響患者生活自理能力，持續(xù)數(shù)天至1個(gè)月不等。

既往研究發(fā)現(xiàn)，PPP可部分進(jìn)展為PM，且多在周期麻痹發(fā)作減輕或停止后出現(xiàn)，突變基因SCN4A中Thr704Met突變引起的PM較常見[8,12]。有報(bào)道顯示，部分家系Metl592Val突變也可引起PM，且發(fā)現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度與年輕時(shí)的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度及體力勞動(dòng)的強(qiáng)度有關(guān)[13]。本家系發(fā)現(xiàn)SCN4A基因中的Thr704Met突變?yōu)橹虏⊥蛔?，但本家系患者未出現(xiàn)肌萎縮，也無患者發(fā)展為PM。因此特定的基因突變是否與PM有關(guān)，尚需更多的家系驗(yàn)證。

有文獻(xiàn)報(bào)道，在無基因測序條件下，肌電圖可作為診斷PPP的一種簡單、可靠、易行的方法，先天性副肌強(qiáng)直患者運(yùn)動(dòng)后CMAP波幅在短時(shí)間內(nèi)迅速下降達(dá)70%，再逐漸恢復(fù)正常[14]。PPP患者運(yùn)動(dòng)中CMAP無增高，運(yùn)動(dòng)后逐漸下降[15]。該家系中先證者肌電圖符合PPP的肌電圖表現(xiàn)。

目前認(rèn)為，PPP的發(fā)病與位于染色體17q23.1—25.3的SCN4A基因編碼骨骼肌鈉通道的位點(diǎn)發(fā)生突變有關(guān)，肌膜鈉通道開放、關(guān)閉異?？蓪?dǎo)致肌纖維過度興奮或抑制，進(jìn)而產(chǎn)生臨床癥狀[16]。在已確定的70多個(gè)SCN4A基因突變點(diǎn)中，已證明其中7個(gè)與PPP有關(guān)[2,8,13,17-21]，分別是Thr704Met、ALa1156Thr、Metl360Val、Metl370Val、Ar1448His、Ar1448Cys、Metl592Val，分別位于第13、19、23、24號外顯子，而Thr704Met、Metl592Val是較常見的突變點(diǎn)，分別占60%和30%。有研究發(fā)現(xiàn)部分先天性副肌強(qiáng)直家系患者尚具有基因外顯不全的特點(diǎn)，僅表現(xiàn)為肌電圖上的肌強(qiáng)直放電，而無臨床發(fā)作[22]。本家系基因檢測證實(shí)存在Thr704Met突變，從而明確PPP診斷，因此基因測序是診斷先天性副肌強(qiáng)直的可靠方法。

PPP尚無根治辦法，患者可通過減少誘進(jìn)而減少發(fā)作，避免疾病發(fā)展為PM。另有文獻(xiàn)報(bào)道，合并PM的患者使用葡萄糖酸鈣能有效減少疾病發(fā)作次數(shù)，緩解疾病嚴(yán)重程度[23]。有研究報(bào)道，部分患者口服乙酰唑胺效果較好，對乙酰唑胺無效者可服用沙丁胺醇或氫氯噻嗪，其作用機(jī)制尚不清楚[24]。告知本文先證者避免過度勞累、受涼等，隨訪1 a，患者未出現(xiàn)臨床癥狀，提示避免誘發(fā)因素是有效的預(yù)防措施。

綜上，本家系符合常染色體顯性遺傳PPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表型存在異質(zhì)性，SCN4A中Thr704Met突變是其致病突變，早診斷、早干預(yù)有助于提高患者生活質(zhì)量。