郭子豪，裴鐵民，梁德森*，袁帆

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肛腸外科，哈爾濱150001；

2.四川大學(xué)華西醫(yī)院護(hù)理部，成都610041

癌癥某種程度上屬于表觀遺傳性疾病，即基因表達(dá)的遺傳發(fā)生變化，并非DNA序列變化的結(jié)果，因此針對表觀遺傳機制的相關(guān)研究具有重要意義。在生物體基因表達(dá)中，RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBP）扮演重要角色。每個RBP均可與多個RNA結(jié)合，通過影響其表達(dá)和翻譯，從而發(fā)揮廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。其中，胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白家族（insulin growth factor 2 mRNA binding protein family，IGF2BPs）作為RBP的一種，其由胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白1（IGF2BP1）、胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白2（IGF2BP2）和胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白3（IGF2BP3）構(gòu)成。IGF2BPs作為轉(zhuǎn)錄后的精細(xì)調(diào)節(jié)劑，不僅與腫瘤細(xì)胞增殖、存活、化療抵抗以及侵襲相關(guān)，而且在侵襲性的惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，與多種癌癥的不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移相關(guān)。本文對IGF2BP3在部分腫瘤及組織中的相關(guān)性進(jìn)行分析,以期為其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的作用研究提供參考。

1 IGF2BPs家族的生物學(xué)功能

IGF2BPs家族成員在結(jié)構(gòu)上包括2個N端的RNA識別基序（RNA recognition motif，RRM）和4個C端的KH結(jié)構(gòu)域，其中，與KH結(jié)構(gòu)域結(jié)合的是一致的GG（m6A）C序列。因此，各家族成員間表現(xiàn)出特有的相似性，尤其是IGF2BP1與IGF2BP3具有高達(dá)73%的氨基酸同源性[1]（圖1）。IGF2BP1因其特殊的結(jié)構(gòu)功能在多種癌癥中表達(dá)，并發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。IGF2BP1的N端RNA識別基序可通過靶向依賴的方式提高IGF2BP1與RNA結(jié)合所形成復(fù)合物的穩(wěn)定性。在體內(nèi)，C端的KH結(jié)構(gòu)域可以調(diào)節(jié)IGF2BP1與ACTB 3′-UTR中順式?jīng)Q定簇的結(jié)合。而在體外，IGF2BP1可與編碼區(qū)不穩(wěn)定性決定因子結(jié)合[2]，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。在KH結(jié)構(gòu)域中，IGF2BP1屬于特殊的m6A閱讀器成員[3]，通過與N6甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）相互作用于靶向mRNAs[2]，從而間接發(fā)揮修飾作用。在正常和應(yīng)激條件下，IGF2BPs家族均能以m6A依賴的方式促進(jìn)其靶mRNA的穩(wěn)定性和存儲，從而影響基因表達(dá)量。研究表明[4]，m6A可以通過調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶4正向調(diào)控癌細(xì)胞的糖酵解。因此，m6A通過調(diào)控IGF2BP1間接參與癌細(xì)胞的生長過程。研究發(fā)現(xiàn)IGF2BP1在部分原發(fā)性癌癥中，IGF2BP1的高表達(dá)可影響某些相關(guān)mRNA的合成，且IGF2BP1中ACTB、c-Myc等mRNA的高表達(dá)又與腫瘤細(xì)胞的不良預(yù)后及轉(zhuǎn)移相關(guān)，說明IGF2BP1高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵襲性的相關(guān)性較高[5]。此外，體內(nèi)軸突在生長的過程中需要IGF2BP1的參與，甚至在軸突發(fā)育的各個階段均可能需要IGF2BP蛋白的指導(dǎo)和參與[6]。

圖1 IGF2BPs家族結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Schematic diagram of IGF2BPs family structure

IGF2BP2可以靶向作用多種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，并依靠這種多靶向性，使IGF2BP2在胚胎發(fā)育、神經(jīng)元分化、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗和腫瘤發(fā)生等生理病理發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，IGF2BP2與我國漢族人群中2型糖尿病的發(fā)病機制存在一定的相關(guān)性；同時，IGF2BP2與癌癥的發(fā)生發(fā)展過程相關(guān)[7]。由IGF2BP2基因介導(dǎo)的LINRIS/IGF2BP2/MYC軸可以促進(jìn)結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）細(xì)胞的增殖[8]，從側(cè)面間接證明了IGF2BP2與CRC的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，GHET1低表達(dá)可以調(diào)控AKT/mTOR和Wnt/β-catenin信號通路來抑制子宮頸癌（cervical cancer，CC）的進(jìn)展，而IGF2BP2可與GHET1相互作用，說明IGF2BP2與CC之間存在相關(guān)性。在一項關(guān)于乳腺化生癌（metaplastic breast carcinomas，MBC）的研究中證明了CCN6/IGF2BP2/HMGA2軸具有治療意義，且IGF2BP2與MBC之間可能存在一定聯(lián)系[10]。提示IGF2BP2自身抗體在癌癥篩查、診斷和治療方面的潛力較高[11]。

IGF2BP3位于人類的7p15.3染色體上，編碼69 kD蛋白質(zhì)。在細(xì)胞質(zhì)中，IGF2BP1和IGF2BP3形成大的（運動直徑為200～700 nm）核糖核蛋白（ribonucleoprtein，RNP）顆粒，稱為糖體。而在細(xì)胞核中，IGF2BP3和HNRNPM控制細(xì)胞核內(nèi)cyclin D1、D3和G1編碼轉(zhuǎn)錄本的命運。IGF2BP3是一個典型的多結(jié)構(gòu)域RNA結(jié)合蛋白，在識別靶點方面具有特異性和多樣性，并為多域RNA結(jié)合蛋白的多價相互作用提供了一個良好的范例[12]。IGF2BP3的表達(dá)也與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)。Ennajdaoui等[13]研究發(fā)現(xiàn)IGF2BP3是通過調(diào)節(jié)與miRNA-mRNA的相互作用來影響惡性腫瘤的表達(dá)的。J?nson等[14]研究發(fā)現(xiàn)IGF2BP3通過與let-7家族競爭性抑制影響HMGA2的表達(dá)。Schmiedel等[15]對應(yīng)激誘導(dǎo)配體研究發(fā)現(xiàn)，IGF2BP3直接下調(diào)NKG2D配體ULBP2和間接下調(diào)MICB促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃避。提示IGF2BP3的高表達(dá)環(huán)境有利于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過程。且在大多數(shù)實體腫瘤中，IGF2BP3的高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，因此，IGF2BP3可能成為一種有前途的標(biāo)志物以指導(dǎo)人類實體腫瘤的臨床診斷和治療[16]。IGF2BP3可在不同類型的腫瘤中高表達(dá)，且具有一定侵襲特征[17]（圖2）。

圖2 GF2BPs家族主要通路、轉(zhuǎn)錄因子以及mRNAFig.2 The main pathways,transcription factors and mRNA of the GF2BPs family

2 IGF2BP3的腫瘤相關(guān)性研究

2.1 乳腺癌

乳腺癌（breast cancer，BC）作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的生命安全。CD44是細(xì)胞中的黏附蛋白，在腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移等過程中扮演重要角色。IGF2BP3可與CD44 mRNA結(jié)合，增強CD44的表達(dá)，提高成纖維細(xì)胞IGF2水平，IGF2可進(jìn)一步激活BC細(xì)胞的Hedgehog信號通路，進(jìn)而刺激BC細(xì)胞增殖和耐藥。研究表明，lncRNA在BC的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用，CERS6 AS1通過與IGF2BP3結(jié)合可促進(jìn)BC的進(jìn)展，增強CERS6 mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖[18]。有研究發(fā)現(xiàn)CERS6 AS1在BC組織和細(xì)胞中的高表達(dá)可促進(jìn)BC細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[19]。除上述機制外，Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)沉默IGF2BP3基因后，IGF2BP3與miR-3614-3p協(xié)同作用下降，從而導(dǎo)致TRIM25 RNA的表達(dá)降低，使乳腺癌細(xì)胞的增殖受到抑制，進(jìn)而調(diào)控BC的發(fā)展進(jìn)程。

2.2 婦科腫瘤

卵巢癌和宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，早期患者癥狀及體征不明顯且缺乏有效的篩查手段。因此，研究病理類型發(fā)病機制對癌癥的早期篩查、診斷和治療均有重要意義。卵巢的原發(fā)黏液性腫瘤在疾病的早期診斷階段缺乏明顯的特異性，目前可使用的臨床標(biāo)記物較少。有學(xué)者對IGF2BP3表達(dá)與臨床病理參數(shù)及患者生存率進(jìn)行了分析，證明IGF2BP3在卵巢黏液性腫瘤中具有高表達(dá)性，與惡性腫瘤呈正相關(guān)。提示IGF2BP3可用于卵巢黏液性腫瘤的鑒別診斷以及監(jiān)測腫瘤的進(jìn)展[21]。卵巢透明細(xì)胞癌（clear cell carcinoma of ovary，OCCC）是卵巢上皮性腫瘤亞型中較少見的一種，且晚期的OCCC也是預(yù)后最差的組織類型。有研究通過對比IGF2BP3表達(dá)與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，卵巢表面上皮與正常組織基因表達(dá)情況，以及記錄后續(xù)的實驗數(shù)據(jù)，結(jié)果表明IGF2BP3的表達(dá)可作為OCCC患者預(yù)后的生物標(biāo)志物[22]。其中，即使是在Ⅰ期OCCC患者中，IGF2BP3仍可作為預(yù)后不良的生物標(biāo)志物[23]。此外，IGF2BP3還可作為OCCC早期診斷的標(biāo)記物，且優(yōu)勢明顯，在宮頸癌組織中IGF2BP3研究價值也較高[24]。甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（methyltransferase like 3，METTL3）通常在宮頸癌組織中高表達(dá)，且與宮頸癌預(yù)后不良相關(guān)。IGF2BP3的低表達(dá)可間接抑制METTL3，進(jìn)而抑制子宮頸癌細(xì)胞的增殖[25]。表明IGF2BP3是具有潛在致癌活性的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可作為未來婦科腫瘤方面干預(yù)治療的靶點[22]。

2.3 胃腸道腫瘤

我國消化道腫瘤特別是胃癌（gastric carcinoma，GC）和結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率長期居于世界前列。在東亞地區(qū)，GC是常見的癌癥死亡原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)IGF2BP3能顯著抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲。腫瘤抑制基因miRNA（miR-34a）的表達(dá)與IGF2BP3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR-34a的沉默[26]造成了IGF2BP3的高表達(dá)。因此，IGF2BP3與miR-34a的負(fù)相關(guān)性間接證明了IGF2BP3在GC的預(yù)后監(jiān)測中是有潛力的生物標(biāo)志物。在腫瘤細(xì)胞中有數(shù)千種環(huán)狀RNA，而含纖連接蛋白3B環(huán)狀RNA（circFNDC3B）可以降低E鈣粘蛋白水平，促進(jìn)GC上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，以及GC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。其中，circFNDC3B通過形成circFNDC3B-IGF2BP3-CD44 mRNA三元復(fù)合物發(fā)揮功能[27]。IGF2BP3是該復(fù)合物中重要的一員，有研究表明micar-125a-5p/IGF2BP3軸在胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[28]。Yang等[29]通過利用RNA免疫沉淀（RNA immunoprecipitation，RIP）和m6A RNA免疫沉淀（N6-methyladenosine RNA immunoprecipitation，MeRIP）等方法，發(fā)現(xiàn)下調(diào)作為m6A閱讀器的IGF2BP3可以抑制腸癌細(xì)胞周期中S期的DNA復(fù)制，以及腫瘤組織中的血管生成。此外，還有學(xué)者認(rèn)為下調(diào)IGF2BP3可以抑制PI3K/AKT通路，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，實現(xiàn)G0/G1期阻滯，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖[30]。

2.4 肝癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥死亡病因中居于第3位。LINC01138是HCC中高表達(dá)的致癌長基因非編碼RNA，其是一種致癌驅(qū)動因子，可與精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（protein arginine methyltransferases 5，PRMT5）相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并通過阻斷泛素/蛋白酶體依賴的肝癌降解從而增強其蛋白穩(wěn)定性[31]。因此，通過IGF2BP3影響LINC01138/PRMT5軸可能是治療HCC的新思路。有研究發(fā)現(xiàn)[32]，雖然IGF2BP3在HCC中呈高表達(dá)，但是在高、低級別異型增生結(jié)節(jié)及癌旁非瘤肝組織中均不表達(dá)，同時，還發(fā)現(xiàn)IGF2BP3在HCC中的表達(dá)情況與血清AFP水平、HCC的分化程度以及是否伴有脈管侵犯相關(guān)。且IGF2BP1、IGF2BP3聯(lián)合GPC3后能顯著提高檢測HCC的敏感性，有助于HCC的診斷。說明IGF2BP3在HCC的監(jiān)測、診斷以及病情評估方面潛力較大。miR-let-7a是一種抑癌miRNA，在多數(shù)癌癥細(xì)胞中低表達(dá)。Waly等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)MIRLET7A3基因甲基化可對miR-let-7a產(chǎn)生相關(guān)性抑制，發(fā)揮致癌作用。IGF-Ⅱ和IGF2BP2/IGF2BP3是miR-let-7a的潛在靶點，miR-let-7a模擬物可降低IGF-II和IGF2BP-2/3的表達(dá)，從而抑制IGF信號通路的致癌作用。除作用于miR?let?7a基因，IGF2BP3還抑制miR191-5p誘導(dǎo)的ZO-1信號傳導(dǎo)，進(jìn)而增加HCC細(xì)胞的侵襲性[34]。因此在肝癌的分子靶向治療過程中，當(dāng)上游的靶向基因出現(xiàn)耐藥性時，針對IGF2BP3的靶向治療可成為一個較好的替代點，從而衍生出更好的治療思路。

2.5 胰腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）作為人類最致命的惡性腫瘤之一，生存率較低。IGF2BP3的表達(dá)貫穿于胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，與患者的預(yù)后和總生存率密切相關(guān)[35?36]。Pasiliao等[37]研究發(fā)現(xiàn)IGF2BP3通過增強CD44和KIF11的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)粘附、運動和侵襲，進(jìn)而增強腫瘤細(xì)胞的前轉(zhuǎn)移行為。Kugel等[38]發(fā)現(xiàn)IGF2BP3是let-7的下游靶基因，并通過負(fù)性調(diào)控?zé)燉０废汆堰识塑账幔╪icotinamideadenine dinucleotide，NAD+）依賴性組蛋白去乙?；窼irtuin 6（histone deacetylase Sirtuin 6，SIRT6）介導(dǎo)的Lin28b表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳程序，影響PDAC的發(fā)生發(fā)展過程。在Lin28b通路中，SIRT6是潛在治療靶點，且IGF2BP3也可作為PDAC的新治療靶點。因此，IGF2BP3基因可作為開發(fā)有效的PDAC治療策略的潛在靶點[38-39]。

2.6 食管癌與肺癌

IGF2BP3在肺癌細(xì)胞中雖然也存在高表達(dá)，但關(guān)于IGF2BP3在肺癌發(fā)生發(fā)展中的具體機制解釋較多。有研究發(fā)現(xiàn)，IGF2BP3通過降低p53蛋白的穩(wěn)定性促進(jìn)肺腫瘤的發(fā)生[40]。Lv等[41]研究表明FOXM1誘導(dǎo)的circ-MMP2（circ-0039411）參與肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）細(xì)胞的惡性增殖，circ-0039411通過與IGF2BP3相互作用可增強FOXM1 mRNA的穩(wěn)定性，形成正反饋回路，從而促進(jìn)LUAD的發(fā)生發(fā)展。IGF2BP3不僅在LUAD中有一定的臨床治療意義，且與包括食管癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤之間存在較強的相關(guān)性[17]。IGF2BP3在食管高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia of the esophagus，HGIN）中高表達(dá)，有研究認(rèn)為IGF2BP3可作為HGIN術(shù)前診斷的補充組織標(biāo)志物[42]。在關(guān)于侵及黏膜和黏膜下層的食管腺癌的治療方案中，IGF2BP3的表達(dá)與腫瘤浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及預(yù)后不良相關(guān)。因此，IGF2BP3對于早期食管腺癌治療方案的制定有一定的指導(dǎo)性作用[43]。Sakakibara等[44]研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cancer，ESCC）在所有組織分型中占比較高，在ESCC患者中，IGF2BP3在食管鱗癌組織中高表達(dá)，臨床實踐表明其表達(dá)程度與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)[44-45]。

3 IGF2BP3與其他疾病的相關(guān)性研究

胎兒造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）在血液病治療中具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)Lin28b需要與IGF2BP3相互作用，二者的協(xié)同表達(dá)可在體內(nèi)有效地重新激活胎樣b細(xì)胞的發(fā)育，參與生物學(xué)調(diào)節(jié)。在b細(xì)胞的原始細(xì)胞中，Lin28b和IGF2BP3結(jié)合于相同的位點，共同穩(wěn)定數(shù)千個mRNA，包括b細(xì)胞調(diào)節(jié)因子Pax5和Arid3a以及IGF2BP3 mRNA，形成了一個自動調(diào)節(jié)環(huán)，該機制為進(jìn)一步研究提供了生物學(xué)基礎(chǔ)[46]。另一方面，成年哺乳動物心臟損傷后再生能力有限，而新生兒心臟在出生后可短時間內(nèi)再生，因此，有研究認(rèn)為，編碼細(xì)胞因子的Ccl24和IGF2BP3可作為心肌細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)因子[47]，并為促進(jìn)心臟再生基因的研究提供新思路。

4 IGF2BP3治療應(yīng)用方面的研究

IGF2BP3廣泛運用于臨床，如IGF2BP3的免疫組化染色可提高內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺對胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性[48]。在HepG2肝癌移植瘤的藥物聯(lián)合治療方案選擇方面，由于IGF2BP3在惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)的特性，因此，IGF2BP3 mRNA的表達(dá)情況作為一個重要的對比指標(biāo)，劉蓮等[49]研究表明阿霉素和紅景天苷聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單獨用藥。另一方面，宮頸癌是最常見的惡性婦科腫瘤，然而常規(guī)的靶向藥趨于耐藥。研究證明[50]下調(diào)DARS-AS1可抑制IGF2BP3的表達(dá)，并間接抑制宮頸癌細(xì)胞的生長。因此，針對DARS-AS1的研究可成為宮頸癌治療的潛在靶點。同時，USP11可能通過USP11-IGF2BP3軸通路參與結(jié)腸癌、直腸癌的發(fā)生發(fā)展[51]。研究發(fā)現(xiàn)異煙肼衍生物可通過降低IGF2BP3抑制HCC細(xì)胞的生長，且IGF2BP3可作為HCC的治療靶標(biāo)[52]。因此，在某些疾病的藥物形成耐藥性時，針對IGF2BP3的分子治療開拓新的治療靶點，可為新藥的研究提供新的思路。

5 展望

IGF2BP3在調(diào)控腫瘤細(xì)胞命運方面扮演重要角色，其不僅在多種癌癥中有獨特的致癌方式，且IGF2BP3在調(diào)節(jié)人體的生理功能上也發(fā)揮重要作用。IGF2BP3的高表達(dá)與多種類型腫瘤中不良預(yù)后相關(guān)，但I(xiàn)GF2BP3的作用機制是否還存在其他方式，在其他通路中是否有更佳的基因治療靶點，IGF2BPs家族的中的IGF2BP1、IGF2BP2的具體功能等問題還需進(jìn)行更深入的研究。