韋 鵬 周 磊 黎 雨 李殷康 覃財成 柳廣南

(1 廣西醫(yī)科大學第八附屬醫(yī)院暨貴港市人民醫(yī)院呼吸與危重癥科，貴港市 537100，電子郵箱：weipenggy@163.com；2 湖南省胸科醫(yī)院內(nèi)鏡中心，長沙市 410013；3 廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科，南寧市 530007)

【提要】 纖維化疾病是多種因素刺激所導致的慢性纖維增生性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確，發(fā)病率、致殘率及病死率較高，而且目前有效的治療方法有限，嚴重威脅患者的生命健康。尼達尼布是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，在多種器官中具有抗纖維化作用，其作為新型的抗纖維化藥物已在多個國家批準用于治療特發(fā)性肺纖維化。本文就尼達尼布在纖維化疾病中的研究進展做一綜述。

纖維化疾病是由多種因素刺激而引起的慢性增生性疾病，以成纖維化細胞過度增殖和膠原蛋白等細胞外基質(zhì)沉積為病理特點[1]。目前纖維化疾病的發(fā)病機制尚未完全明確，人們對該類疾病的認識還存在不足。纖維化反應可引起多系統(tǒng)疾病，如系統(tǒng)性硬化癥等，也可影響單個器官，如肺、肝、腎、心臟、膀胱纖維化等，人體任何一個器官都可能受到纖維化反應的影響[2]。纖維化是許多慢性疾病的關鍵階段，可導致患者器官功能衰竭，甚至死亡。有研究顯示，發(fā)達國家近45%的死亡可歸因于慢性纖維增生性疾病[3]。

抗纖維化治療依賴于人體內(nèi)的促纖維化機制及疾病的特異性[4]。纖維化最重要的機制是肌成纖維細胞的活化，其可導致細胞外基質(zhì)成分過度和持續(xù)的產(chǎn)生，這是瘢痕形成的基礎[5]。目前研究認為轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在纖維化疾病進程中均起著重要作用[2-3，6-7]。尼達尼布(Nintedanib)是一種強效的多重酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor，TKR)抑制劑，可抑制涉及纖維化發(fā)病機制的多種信號傳導受體，包括血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)在內(nèi)的TKR，以及非酪氨酸激酶的Src家族[8-9]，在多種器官中均具有良好的抗纖維化作用。本文就近年來尼達尼布在纖維化疾病中的研究進展進行綜述。

1 尼達尼布治療肺纖維化

肺纖維化是以成纖維細胞異常增殖和細胞外基質(zhì)沉積并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一類終末期肺疾病[10]。有研究表明，尼達尼布可抑制FGF和VEGF在肺纖維化患者原代人肺成纖維細胞中的促纖維化作用，并減少TGF-β誘導的膠原沉積[11]。Kim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用尼達尼布干預的肺纖維化小鼠模型血液中的白細胞介素(interleukin，IL)-1β、TNF-α和CC趨化因子配體2[chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2]水平較采用聚六亞甲基胍磷酸酯誘導的肺纖維化小鼠模型顯著降低，支氣管肺泡灌洗液中總細胞和炎性細胞的數(shù)量也明顯減少，同時尼達尼布可以明顯減輕小鼠肺部組織纖維化的病理學表現(xiàn)[12]。

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是肺部纖維化疾病中最常見、最嚴重的類型，是一種來源不明的慢性、進行性和不可逆性疾病，其特征是正常的肺泡組織遭到破壞，被改變的細胞外基質(zhì)所取代，導致肺通氣減少，氣體交換受阻，肺功能不可逆性下降，最終導致患者呼吸衰竭甚至死亡，其病程及臨床表現(xiàn)不具有特異性，一經(jīng)診斷，中位生存期僅為2～4年[13]。尼達尼布被證實能有效改善IPF患者的肺功能，降低IPF患者急性發(fā)作的頻率，提高患者的生活質(zhì)量[14-15]。一項關于尼達尼布治療IPF患者療效的Ⅱ期臨床試驗(TOMORROW試驗)結果顯示，口服尼達尼布(150 mg/次、2次/d)患者的用力肺活量下降速度較采用安慰劑治療的對照組明顯減緩，急性惡化的發(fā)生率也顯著降低，生活質(zhì)量明顯改善[15]。為了進一步證實尼達尼布治療IPF的效果，研究人員進行了INPULSIS試驗，其中包括2項為期52周的雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[14]，這2項Ⅲ期試驗共納入來自24個國家的1 066名IPF患者，其結果顯示，口服尼達尼布(150 mg/次、2次/d)能明顯緩解IPF患者的用力肺活量年下降率，與TOMORROW試驗[15]結果一致。此外，有研究發(fā)現(xiàn)尼達尼布治療IPF的有效性與患者年齡、性別、種族無關[16]。在INPULSIS試驗完成后，尼達尼布在美國、歐洲和日本被批準用于IPF患者的治療，且因其優(yōu)秀的抗纖維化性及安全性，尼達尼布在多個指南中被建議用于治療IPF[17]。

2 尼達尼布治療肝纖維化

肝纖維化是一種慢性、進行性疾病，是由肝炎病毒感染、濫用酒精、自身免疫失衡或肝功能障礙為主引起的代謝綜合征，其發(fā)病率及病死率均較高[18]。肝纖維化的特征是肝細胞損傷和炎性細胞浸潤，導致細胞外基質(zhì)的異常積累和廣泛的組織重塑[19]?；罨母涡菭罴毎?hepatic stellate cell，HSC)是參與肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的主要效應細胞[20]。在正常肝臟中，靜息HSC將維生素A儲存在脂滴中，但是肝損傷時，受損的肝細胞和炎性細胞會釋放生長因子和促纖維化細胞因子，使HSC增殖、活化，誘導產(chǎn)生肌纖維母細胞和大量的細胞外基質(zhì)，包括Ⅰ型膠原蛋白[20]。?ztük Akcora等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組小鼠相比，肝纖維化模型小鼠血液中的VEGFR、FGFR和PDGFR水平升高，而使用尼達尼布(5 mg/kg)腹膜內(nèi)治療后的肝纖維化模型小鼠血液中的VEGF、PDGF和FGF水平明顯下降；同時，經(jīng)尼達尼布干預后的肝纖維化模型小鼠體內(nèi)金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1)、Ⅰ型膠原蛋白、纖連蛋白和結蛋白(HSC活化標記物)的表達水平也明顯降低。研究發(fā)現(xiàn)，尼達尼布可通過抑制Notch信號傳導途徑來抑制急性肝損傷模型中的血管生成[21]，尼達尼布還可以抑制3T3成纖維細胞和原代人HSC中由PDGF和TGF-β誘導的膠原蛋白Ⅰ、α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、PDGFR和TIMP1的表達[21]。此外，尼達尼布可以抑制TGF-β1刺激的整合素α5(integrin α5，ITGA5)在肝臟成纖維細胞中的表達，并減弱成纖維細胞的活性[22]。綜上，尼達尼布能抑制肝纖維化模型小鼠肝臟中成纖維細胞和HSC的活化，以及肝內(nèi)炎癥和血管生成，減弱膠原蛋白的沉積，提示尼達尼布可能是肝纖維化的潛在治療藥物。

3 尼達尼布治療腎纖維化

腎纖維化由反復的腎損傷引發(fā)，是腎臟在受到如感染、創(chuàng)傷、高血糖、循環(huán)障礙等多致病因素影響下的一種病理生理學改變，其特征主要是腎間質(zhì)成纖維細胞的活化、增殖,以及細胞外基質(zhì)沉積[23]。研究表明，多個細胞因子(TGF-β1、PDGF、FGF、VEGF等)和Src家族激酶在腎纖維化的發(fā)病機制中起著關鍵作用[9，24]。其中，F(xiàn)GFR1和FGFR2參與腎間質(zhì)纖維化，調(diào)節(jié)腎小管上皮細胞和間質(zhì)細胞轉化為成纖維細胞[25]。PDGFR-β參與腎臟多種病理生理過程，包括細胞增殖和遷移、細胞外基質(zhì)沉積和促炎因子的調(diào)節(jié)[26]。VEGF的持續(xù)刺激可加劇腎臟疾病的進展[27]。最近的一項研究表明，采用50 mg/kg尼達尼布干預的腎纖維化模型小鼠的腎臟損傷程度較模型組更小，纖維化程度更低，且腎臟中的α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白和纖連蛋白的表達水平明顯降低；此外，尼達尼布還可以抑制TGF-β1或PDGF誘導的腎成纖維細胞的活化和細胞外基質(zhì)蛋白的表達[28]。既往研究也表明，尼達尼布干預可以降低腎纖維化模型小鼠腎臟中α-SMA、Ⅰ型膠原和纖連蛋白的表達，不僅能阻止細胞外基質(zhì)的沉積，還使細胞外基質(zhì)降低至正常水平[29]。這表明尼達尼布除了能延緩腎纖維化的進展外，還能夠逆轉已建立的腎纖維化。尼達尼布不僅可以減少單側輸尿管梗阻損傷引起的巨噬細胞浸潤和促炎細胞因子(包括TNF-α、IL-6和IL-1β等)的產(chǎn)生，阻止TKR下游蛋白的磷酸化，還能阻斷單側輸尿管梗阻損傷誘導的Src家族激酶(Src、Lyn和Lck等)的激活[28]。綜上，尼達尼布可以通過阻斷TKR、Src家族激酶和TGF-β的激活以及參與腎纖維發(fā)生的相關下游信號通路來防治腎纖維化。

4 尼達尼布治療系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥是一種不明原因的，可累及皮膚和各種內(nèi)臟的慢性纖維化結締組織病，以成纖維細胞的持續(xù)活化為病理特征，導致細胞外基質(zhì)過度釋放和沉積[30]。系統(tǒng)性硬化癥患者血液中TGF-β和PDGF的表達水平普遍上調(diào)，成纖維細胞異?；罨痆31]。研究發(fā)現(xiàn)，尼達尼布能抑制系統(tǒng)性硬化癥患者肌成纖維細胞的增殖、遷移和分化，同時減少膠原蛋白的釋放[29]。研究表明，皮膚纖維化小鼠模型表現(xiàn)為皮膚增厚、肌成纖維細胞分化和膠原沉積，而采用尼達尼布(50 mg/kg、2次/d)灌胃后，皮膚纖維化模型小鼠的皮膚厚度明顯變薄，肌成纖維細胞計數(shù)及羥脯氨酸含量明顯減少[29]。Fos相關的抗原-2轉基因(Fra2轉基因)模型小鼠主要表現(xiàn)為皮膚、心臟纖維化[32]。Huang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，尼達尼布能減輕Fra2轉基因模型小鼠的肺、皮膚和心肌的纖維化，并阻斷肌成纖維細胞的分化。同時，尼達尼布還可以抑制肺動脈高壓伴肺血管平滑肌細胞的增殖，防止血管壁增厚和肺動脈腔阻塞，減少微血管內(nèi)皮細胞凋亡所導致的微血管病變[32]。

5 小 結

組織纖維化過程通常以成纖維細胞活化和增殖、炎癥細胞浸潤和廣泛的組織重塑為病理特征，目前已有大量研究證實酪氨酸激酶和Src家族激酶在組織纖維化中具有重要作用。尼達尼布是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制涉及纖維化的多個TKR及Src家族激酶受體。多項體外試驗、動物試驗和臨床試驗的研究結果均提示尼達尼布能不同程度地預防和逆轉組織纖維化，而且尼達尼布已在多個國家被批準用于治療IPF，有望成為更多纖維化疾病的潛在治療藥物。