李榮忠 曾秀琴 孫玥 李桂平 崔麗娟 鄧華釗 劉海霞

摘要：目的：研究卡格列凈對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者心血管危險(xiǎn)因素及心功能的影響。方法：選擇2020年8月至2021年6月在惠州市第三人民醫(yī)院就診的2型糖尿病合并冠心病患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組（30例）、觀察組（30例），對(duì)照組予二甲雙胍加格列齊特治療，觀察組予二甲雙胍加卡格列凈治療，治療12周，比較兩組治療前后血壓（BP），空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPBG）、血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）、B型腦鈉肽（BNP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣龋‥峰）、舒張晚期最大峰值速度（A峰）、E/A的變化。結(jié)果：兩組治療后FPG、2hPBG、HbA1c均比治療前下降（P<0.05），兩組治療后FPG、2hPBG、HbA1c、舒張壓、hs-cTnI組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后，觀察組甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、收縮壓、NT-proBNP、LVEDD、A峰均比對(duì)照組降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LVEF、E峰、E/A 均比對(duì)照組增高（P<0.05）。結(jié)論：卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者血糖、血脂水平，改善心功能，不增加低血糖發(fā)生率，安全性較高。

關(guān)鍵詞：卡格列凈 2型糖尿病 冠心病 心功能 二甲雙胍

[Abstract]Objective：To investigate the influence of canagliflozin on cardiovascular risk factors and heart function in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）complicated by coronary heart disease（CHD）.Methods：The patients with T2DM complicated by CHD（n=60）were chosen from the Third People's Hospital of Huizhou City from August 2020 to June 2021，and then divided into control group（n=30） and observation group（n=30） according to random digital table.The control group was orally given metformin tablets and gliclazide，the observation group was orally given metformin tablets and canagliflozin for 12 weeks of treatment.The levels of blood pressure，fasting plasma glucose（FPG），2-hour postprandial blood glucose（2hPBG），blood fat，glycated hemoglobin（HbA1c），High-sensitivity troponin I（hs-cTnI），B-type brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-diastolic inner diameter（LVEDD），early diastole inflow velocity（E），late diastole inflow velocity（A），early diastole inflow velocity/late diastole inflow velocity（E/A），were compared between 2 groups.Results：After treatment，the levels of FPG、2hPBG、HbA1c were reduced than before measured in 2 groups（P<0.05），but there were no significant differences of FPG、2hPBG、HbA1c、diastolic blood pressure、hs-cTnI between 2 groups after treatment.After treatment，the levels of triglycerides （TG）、total cholesterol（TC）、low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C）、systolic blood pressure、NT-proBNP、LVEDD and A were lower，and levels of high density lipoprotein-cholesterol（HDL-C）、LVEF、E、E/A were higher in observation group than those in control group（P<0.05）.Conclusion：Canagliflozin combined with metformin can reduce levels of blood sugar and blood fat，and improve heart function in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）complicated by coronary heart disease（CHD），and does not raise incidence of hypoglycemia with higher safety.

[Key words]Canagliflozin;Type 2 diabetes mellitus;Coronary heart disease;Heart function;Metformin

【中圖分類號(hào)】R587.1 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）0910--03

隨著生活水平的提高和人口老齡化的進(jìn)展，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率逐年升高，而且以2型糖尿病為主[1]。2型糖尿病是一種慢性非傳染性疾病，長(zhǎng)期慢性高血糖，可引起心臟、血管、神經(jīng)、腎臟等多器官的慢性損害，其中冠心病是2型糖尿病患者常見的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重危害患者生命健康[2][3]，70%-80%的糖尿病患者死于合并冠心病，與未合并糖尿病的冠心病患者相比，其冠心病心血管意外死亡風(fēng)險(xiǎn)提高2-3倍[4]。卡格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過阻斷腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排出，從而降低血糖[5]。研究顯示，卡格列凈在降糖的同時(shí)，可帶來(lái)一定的心血管獲益，本研究探討卡格列凈對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者心血管危險(xiǎn)因素及心功能的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1.研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2020年8月至2021年6月在惠州市第三人民醫(yī)院就診的2型糖尿病合并冠心病患者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）45歲<年齡<75歲，符合2005年ADA公布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）符合2006年歐洲冠心病年會(huì)公布的穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）7.0mmol/L<空腹血糖<11.1mmol/L，糖化血紅蛋白<9.0%，予二甲雙胍或磺脲類藥物單藥或雙藥聯(lián)合能較平穩(wěn)控制血糖，短期內(nèi)不需要胰島素強(qiáng)化治療;（4）患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并感染、糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等急性并發(fā)癥、嚴(yán)重心功能不全、慢性疾病活動(dòng)期;（2）妊娠哺乳期女性、甲亢、嚴(yán)重貧血、慢性阻塞性肺疾病、既往惡性腫瘤病史、嚴(yán)重肝功能損害、有胰腺炎病史者;（3）腎功能eGFR<45ml/min/1.73m2;（4）1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病患者;（5）合并其他原因的器質(zhì)性心臟病;（6）入組前1個(gè)月接受過GLP-1、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類等藥物治療者;（7）對(duì)本研究藥物過敏或不耐受者。

1.2研究方法

所有入組患者均予常規(guī)治療，包括：對(duì)患者進(jìn)行糖尿病飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)健康教育，并同時(shí)予抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗心肌重構(gòu)冠心病二級(jí)預(yù)防治療等治療。采用隨機(jī)數(shù)字法將入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予二甲雙胍+格列齊特治療，觀察組予二甲雙胍+卡格列凈治療?？ǜ窳袃魟┝繛?00mg qd，二甲雙胍起始劑量0.5g bid，格列齊特起始劑量30mg qd，兩組均以血糖水平為基礎(chǔ)和患者耐受情況，1-2周內(nèi)逐步調(diào)整二甲雙胍、格列齊特藥物劑量，同時(shí)不超過藥物說(shuō)明書限定的最大劑量，維持并控制空腹血糖<7.0mmol/L，餐后2小時(shí)血糖<11.1mmol/L，同時(shí)注意避免低血糖發(fā)生。試驗(yàn)期間患者原有的其他治療方案不變，不應(yīng)用影響研究結(jié)果的藥物。藥物采用格列齊特緩釋片（達(dá)美康），30mg/片，施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn);卡格列凈（怡可安），100mg/片，Janssen-Cilag International NV生產(chǎn);鹽酸二甲雙胍片（格華止），0.5g/片，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)。

1.3觀察指標(biāo)

治療前及治療12周后分別測(cè)血壓，抽取靜脈血測(cè)定空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPBG）、血脂4項(xiàng)（TG、TC、LDL、HDL）、高敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）、B型腦鈉肽（NT-proBNP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）;采用心臟超聲檢查左室收縮及舒張功能：包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣龋‥峰）、舒張晚期最大峰值速度（A峰）、E/A。隨訪期間監(jiān)測(cè)血壓、心率、空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖并記錄用藥期間所有不適癥狀，包括低血糖反應(yīng)、尿頻、尿急、尿痛、惡心等癥狀。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1一般資料

本研究入組2型糖尿病合并冠心病患者60例，男性35例，女性25例，年齡48-72歲，平均年齡（59.10±2.40）歲，糖尿病病程（1-7年），平均病程（3.52±0.23）年，冠心病病程（1-5年），平均病程（2.14±0.31）年。入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組，每組各30例。對(duì)照組男性17例，女性13例，年齡49-71歲，平均年齡（58.73±2.11）歲，糖尿病病程（1-6年），平均病程（3.12±0.31）年，冠心病病程（1-5年），平均病程（2.56±0.26）年。觀察組男性18例，女性12例，年齡48-72歲，平均年齡（59.15±2.31）歲，糖尿病病程（1-7年），平均病程（3.61±0.36）年，冠心病病程（1-5年），平均病程（2.08±0.32）年。兩組年齡、性別、糖尿病及冠心病病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2血糖水平比較

兩組治療后FPG、2hPBG、HbA1c均比同組治療前下降（P<0.05），見表1。兩組治療后FPG、2hPBG、HbA1c組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

2.3血脂水平比較

治療后，觀察組TG、TC、LDL均比對(duì)照組低，HDL水平比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4心血管、心功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組收縮壓、NT-proBNP均比對(duì)照組低（P<0.05），而兩組治療后舒張壓、hs-cTnI組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見表3。與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后LVEF、E峰、E/A 增加，LVEDD、A峰降低（P均<0.05），見表4。

2.5不良反應(yīng)

觀察組治療期間未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)2例低血糖（6.67%）。兩組治療期間均未觀察到尿頻、尿急、尿痛、嘔吐腹脹、酮癥酸中毒、嚴(yán)重低血糖、急性心衰、急性心梗等不良反應(yīng)或事件。

3.討論

2型糖尿病是冠心病的“等危癥”，持續(xù)高血糖可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，影響心肌細(xì)胞葡萄糖的有氧代謝，導(dǎo)致心肌重構(gòu)纖維化，從而影響心臟的收縮及舒張功能。心功能不全也是冠心病的常見合并癥。因此2型糖尿病患者在降糖的同時(shí)，兼顧控制高血壓、高脂血癥等心血管危險(xiǎn)因素，防治心血管并發(fā)癥，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，一直是國(guó)內(nèi)外臨床內(nèi)分泌醫(yī)生不斷追求的目標(biāo)。研究表明，SGLT2抑制劑除了降低血糖、減輕體重，還具有心血管保護(hù)作用。SGLT2抑制劑通過阻斷腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收發(fā)揮降糖作用，不依賴胰島素，不影響正常血糖的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，降低了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5][6][7]，可降低HbA1c、空腹血糖、血壓[8]，這些作用對(duì)2型糖尿病患者心血管系統(tǒng)有利[9]，聯(lián)合用藥方面，SGLT2抑制劑與二甲雙胍合用，比單用二甲雙胍，血糖控制效果更好[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍可有效降低2型糖尿病患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，而且在治療觀察期間，未觀察到低血糖事件，卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療有良好的降糖效果，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，不增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好?；颊呓?jīng)卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療后，TG、TC、LDL下降水平、HDL升高水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，可改善患者血脂代謝。而相關(guān)研究顯示，卡格列凈可降低TG，升高LDL、HDL水平[10]，與本研究結(jié)果LDL水平降低不太一致，這可能與本研究治療隨訪期間，聯(lián)合用藥二甲雙胍可改善糖脂代謝、患者接受糖尿病飲食運(yùn)動(dòng)宣教等生活方式干預(yù)及抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等冠心病綜合治療有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者的收縮壓、NT-proBNP水平，與對(duì)照組比較，治療后LVEF、E峰、E/A 增加，LVEDD、A峰降低，提示卡格列凈可改善2型糖尿病合并冠心病患者的各項(xiàng)心功能指標(biāo)，增加左室射血分?jǐn)?shù)，減少左室舒張末期內(nèi)徑，可改善心臟收縮及舒張功能，顯示出對(duì)心血管的保護(hù)作用。這與國(guó)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果相符。國(guó)外CANVAST研究證實(shí)，卡格列凈可降低3點(diǎn)MACE風(fēng)險(xiǎn)14%（P=0.02），對(duì)于確診CVD的2型糖尿病患者，MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%[11]，卡格列凈是FDA批準(zhǔn)MACE適應(yīng)癥的口服降糖藥：降低心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死的發(fā)生。2019年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[12]建議：對(duì)于2型糖尿病合并CVD或高危/極高危心血管風(fēng)險(xiǎn)者，可應(yīng)用卡格列凈降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，CANVAST研究也證實(shí)，卡格列凈可顯著降低糖尿病患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)32%[13]。SGLT2抑制劑卡格列凈對(duì)心血管的保護(hù)作用機(jī)制可能為：改善心血管危險(xiǎn)因素，降低血糖、血壓，改善脂代謝，減輕體重及胰島素抵抗，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及血管炎癥反應(yīng)[14，15];通過促進(jìn)腎臟排糖，增加尿鈉排出，發(fā)揮滲透性利尿作用，減少水鈉潴留，減輕體內(nèi)血容量負(fù)荷，降低心臟前后負(fù)荷[16]，同時(shí)可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[17，18]，改善心肌代謝，抑制心肌重構(gòu)及纖維化，從而改善心臟收縮及舒張功能。

綜上所述，卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者的血糖、血壓水平，改善血脂代謝，改善心臟收縮及舒張功能，對(duì)心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用，且不增加低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。

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