趙仁良 陸家琪 王偉 李曉林

車禍、高處墜落傷及其他高能量損傷常導(dǎo)致全身多發(fā)傷，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、骨骼系統(tǒng)損傷及內(nèi)臟臟器損傷等。臨床上存在一種有趣的現(xiàn)象，即創(chuàng)傷性腦損傷對肢體骨折愈合有積極影響[1-2]，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折患者較單純肢體骨折患者骨折愈合速度快，表現(xiàn)為早期骨折部位骨痂形成增多，骨量增加，骨重塑加快，而肢體骨折對創(chuàng)傷性腦損傷有負向調(diào)節(jié)作用，甚至?xí)又貏?chuàng)傷性腦損傷[3]，但骨折愈合加快和腦損傷加重發(fā)生機制目前尚不清楚[4-5]。近年來，眾多學(xué)者對腦與骨間的信息交互進行深入研究，發(fā)現(xiàn)其存在雙向依賴性[6-7]，即大腦可通過神經(jīng)和體液調(diào)控骨代謝變化，而骨也可通過神經(jīng)、體液對大腦功能及發(fā)育產(chǎn)生影響[5,8-9]。本文對創(chuàng)傷性腦損傷后腦與骨間信息交互的臨床表現(xiàn)及機制進行綜述，為探索中樞調(diào)控骨代謝通路及防治腦損傷加重提出新的思路與想法。

1 創(chuàng)傷性腦損傷對肢體骨折的影響

1.1 影響骨折愈合

臨床上，創(chuàng)傷性腦損傷對肢體骨折愈合有積極影響，可促進骨折愈合。Sang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷合并脛骨骨折患者在損傷1～3周脛骨骨痂體積大于單純骨折患者，且在較短時間內(nèi)骨折部位達到臨床愈合標準。Garbe等[5]研究發(fā)現(xiàn)，對于創(chuàng)傷性腦損傷合并骨折的患者，隨著創(chuàng)傷性腦損傷程度加重，骨折延遲愈合發(fā)生率逐步降低，說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)骨代謝，且創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生放大了這一效應(yīng)。此外，除合并大腦損傷外，合并脊髓損傷的骨折患者也存在相同表現(xiàn)。Jodoin等[11]研究發(fā)現(xiàn)，合并頸髓損傷的骨折患者骨折部位骨密度增加，但合并同側(cè)坐骨神經(jīng)損傷的骨折患者骨折部位骨痂形成減少，骨密度降低，這說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)在骨代謝調(diào)節(jié)通路中扮演著不同角色。Mollahosseini等[3]對單純創(chuàng)傷性腦損傷患者進行骨量檢測，發(fā)現(xiàn)存在骨密度降低和骨折風(fēng)險增高的特點，而創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折患者常具有骨愈合加快、骨量增多的特點，說明腦對骨代謝的作用受到外周骨折信號的影響。

同樣的現(xiàn)象也存在于創(chuàng)傷性腦損傷合并股骨骨折小鼠模型中。Brady等[12]在創(chuàng)傷性腦損傷合并股骨骨折小鼠模型建模3周后發(fā)現(xiàn)，合并損傷小鼠骨折部位骨體積(BV)、組織體積(TV)、BV/TV增加明顯，但5周后各骨質(zhì)參數(shù)與單純股骨骨折小鼠沒有顯著性差異。 Locher等[13]使用創(chuàng)傷性腦損傷合并股骨截骨外固定器固定的大鼠模型來評估創(chuàng)傷性腦損傷對骨愈合的影響，結(jié)果表明骨折后2～4周BV、平均極轉(zhuǎn)動慣量及骨密度均增加，4周時骨質(zhì)參數(shù)達到頂峰，4周后各個骨質(zhì)參數(shù)再無顯著性變化。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝方式

目前研究認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過體液傳導(dǎo)途徑和神經(jīng)傳導(dǎo)途徑對骨代謝進行調(diào)節(jié)。

1.2.1 體液傳導(dǎo)途徑

Jodoin等[14]用創(chuàng)傷性腦損傷患者血清或腦脊液處理成骨細胞，發(fā)現(xiàn)成骨細胞增殖明顯增加，這表明中樞釋放的成骨因子在創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生后進入體循環(huán)發(fā)揮作用。Wright等[1]、Andelic等[2]對血清和腦脊液中影響骨代謝成分進行深入研究分析，發(fā)現(xiàn)與單純創(chuàng)傷性腦損傷及單純肢體骨折患者相比，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折患者血清骨鈣素(OCN)水平在幾分鐘內(nèi)迅速上升；創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折患者局部骨痂和血清中存有高水平的瘦素和花生四烯酸，而瘦素可以通過促進骨橋蛋白(OPN)分泌和抑制破骨細胞活性來促進骨組織修復(fù)[15-18]，花生四烯酸也能通過刺激OCN分泌來促進成骨分化[19]。這些證據(jù)都表明創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生后血腦屏障破壞，導(dǎo)致中樞與外周循環(huán)之間的物質(zhì)交流增強。此外，在創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折患者血清中也能檢測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達的神經(jīng)肽和神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)元分泌的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)肽Y(NPY)、神經(jīng)生長因子(NGF)等[1-2,19-20]。Xu等[21]在創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折骨痂中檢測到高水平的CGRP，且骨痂大小與CGRP水平呈正相關(guān)，CGRP可通過結(jié)合間充質(zhì)干細胞表面的CGRP受體，激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，促進成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子SP7等表達，促進骨折愈合。NPY可通過結(jié)合間充質(zhì)干細胞表面Y1受體促進成骨分化[19]；SP和NGF能促進間充質(zhì)干細胞成骨相關(guān)基因表達，促進成骨分化。此外，血清中成骨因子使骨折部位M2型巨噬細胞表達增加，也促進了骨折愈合[22]。因此，神經(jīng)肽及神經(jīng)營養(yǎng)因子突破血腦屏障在外周骨折愈合過程中發(fā)揮著重要的作用。

1.2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)途徑

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)激活對骨代謝也產(chǎn)生影響。Jodoin等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折時，激活的副交感神經(jīng)通過增加乙酰膽堿(ACH)分泌來促進骨愈合。交感神經(jīng)激活可導(dǎo)致兒茶酚胺表達上升，激活β2腎上腺素能受體(ADRB2)，從而促進破骨細胞活性及骨重塑進行[23]。此外，李爭爭等[24]研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生后大腦可以促進骨折部位感覺神經(jīng)纖維分泌信號素3A(Sema3A)分泌，Sema3A能通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激成骨細胞分化及抑制核因子-κ B受體活化因子配體(RANKL)誘導(dǎo)的破骨細胞分化，促進骨折部位骨質(zhì)堆積[17-19]。

2 肢體骨折對創(chuàng)傷性腦損傷的影響

盡管創(chuàng)傷性腦損傷對骨再生有積極作用，但學(xué)者們認為合并肢體骨折會對腦損傷產(chǎn)生消極的調(diào)節(jié)作用，并可能進一步導(dǎo)致腦損傷惡化[3]，遭受創(chuàng)傷性腦損傷合并骨折患者神經(jīng)功能障礙程度較高且具有較高的死亡率[25]。研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折增加了神經(jīng)變性疾病和腦中風(fēng)的風(fēng)險；與單純骨折患者相比，創(chuàng)傷性腦損傷合并骨折患者可出現(xiàn)復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合征，表現(xiàn)為骨折部位和腦損傷疼痛加劇，存在較高的抑郁、焦慮發(fā)生風(fēng)險，可能出現(xiàn)永久性認知和晝夜節(jié)律異常及行為障礙[9]。

動物實驗也證實肢體骨折會對腦損傷產(chǎn)生消極的調(diào)節(jié)作用。Chen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，合并肢體骨折可加劇創(chuàng)傷性腦損傷及神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并進一步加劇小鼠腦水腫、運動障礙，延緩神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)。創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折小鼠腦功能損傷比單純創(chuàng)傷性腦損傷更嚴重，且預(yù)后不良，表現(xiàn)為焦慮行為增加及學(xué)習(xí)和認知能力下降[27]。Song等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與單純創(chuàng)傷性腦損傷相比，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折小鼠有更多的中性粒細胞聚集在腦損傷部位，但兩者巨噬細胞水平?jīng)]有顯著性差異；對創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折小鼠腦組織進行切片染色發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折小鼠海馬區(qū)和大腦皮層軀體感覺區(qū)域損傷明顯，有大量星型膠質(zhì)細胞增殖。動物模型構(gòu)建可以還原多發(fā)傷后腦和骨的病理變化情況，與大腦損傷部位腦皮質(zhì)相比，海馬區(qū)和感覺區(qū)域損傷加重，提示這兩個區(qū)域可能是控制骨代謝最主要的中樞。

目前研究發(fā)現(xiàn)，腦與骨之間的代謝存在體液和神經(jīng)的環(huán)路，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折發(fā)生放大了骨與腦間信息的交互傳遞，創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折導(dǎo)致全身性炎癥加劇，與非合并創(chuàng)傷性腦損傷的多發(fā)傷相比，骨折和創(chuàng)傷性腦損傷可共同增強神經(jīng)炎癥反應(yīng)[3]。創(chuàng)傷性腦損傷合并肢體骨折患者血清中高水平的炎癥因子白細胞介素(IL)-4、IL-6等可以促進中性粒細胞在腦損傷部位聚集，加劇神經(jīng)炎性反應(yīng)；骨折后血清中纖維蛋白原含量升高可以顯著刺激中樞小膠質(zhì)細胞反應(yīng)，維持神經(jīng)炎性反應(yīng)[8]。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞在海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)顯著增殖阻礙了創(chuàng)傷性腦損傷后腦功能恢復(fù)。此外，Chen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)纖維可以通過骨源性前列腺素E2(PGE2)感受骨量并將信號傳遞至中樞系統(tǒng)，促進下丘腦腹內(nèi)側(cè)核環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化，抑制交感神經(jīng)活性，從而調(diào)節(jié)骨代謝。

3 結(jié)語

創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)生常伴隨著肢體骨折或?qū)嵸|(zhì)性器官損傷，復(fù)合損傷導(dǎo)致的復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境限制著臨床治療措施的作用。因此，理解創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)之間的信息交互有利于指導(dǎo)骨折和腦損傷的治療。創(chuàng)傷性腦損傷后腦不僅通過促進體液中神經(jīng)肽表達加強骨與腦的交互[15-16,22,27]，而且通過外周神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)骨代謝和傳遞骨損傷信號[23]。這些研究結(jié)果都說明外周神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)在骨損傷愈合過程中存在不斷的信息交互發(fā)生及信息交互增強[28]。創(chuàng)傷性腦損傷后腦與骨的信息交流增強，高水平的神經(jīng)肽和炎癥因子為骨折愈合提供了良好的愈合基礎(chǔ)。此外，限制外周神經(jīng)活性和降低高水平的炎癥因子可能有助于保護腦組織。因此，對神經(jīng)系統(tǒng)與骨之間信息交互進行深入研究，對于指導(dǎo)臨床上復(fù)雜多發(fā)傷患者治療和康復(fù)具有重要意義。