李曉萌 于穎欣 胡貴麗 劉小菁 畢宏生 郭大東

PI3K/Akt信號通路(磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路)廣泛存在于各類細(xì)胞中，是參與細(xì)胞生長、增殖、凋亡、分化調(diào)節(jié)和葡萄糖轉(zhuǎn)運的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其異常活化能使多種下游底物被激活，從而導(dǎo)致正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增強細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲能力，并可抑制細(xì)胞凋亡[1]。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號通路在多種眼病中發(fā)揮調(diào)控作用，本文就PI3K/Akt信號通路在眼科疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用進(jìn)行綜述，為眼科疾病的病理機制研究及治療提供思路。

1 PI3K/Akt信號通路與白內(nèi)障

白內(nèi)障為第一位致盲性眼病，與年齡增長、代謝障礙、氧化應(yīng)激以及晶狀體摘除術(shù)后晶狀體上皮細(xì)胞增殖等因素有關(guān)。目前PI3K/Akt信號通路在白內(nèi)障發(fā)病中的作用主要表現(xiàn)在調(diào)控晶狀體上皮細(xì)胞增殖、凋亡、移行、間質(zhì)轉(zhuǎn)化等方面。同時，針對不同病因的白內(nèi)障也開展了多維度的機制研究。

Hall等[2]通過構(gòu)建單核苷酸多態(tài)性交互白內(nèi)障易感性模型，從遺傳基因組學(xué)角度分析了基因相互作用，發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性白內(nèi)障(ARC)與PI3K/Akt信號通路有關(guān)，揭示了該通路在ARC中的作用；Du等[3]的體外實驗結(jié)果顯示，高糖通過激活晶狀體上皮細(xì)胞SRA01/04的TGF-case2/PI3K/Akt信號通路誘發(fā)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)糖尿病性白內(nèi)障的進(jìn)展；Qin等[4]通過基因敲除實驗證實多配體蛋白聚糖-4(SDC-4)可以通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路進(jìn)而激活成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)信號，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，下調(diào)SDC-4等相關(guān)因子的表達(dá)可達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的。上述研究表明，不同類型的白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展與PI3K/Akt信號通路活化密切相關(guān)。

2 PI3K/Akt信號通路與青光眼

青光眼是一種由多種因素導(dǎo)致的不可逆性致盲性眼病，主要臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)退行性病變、視野缺損和視力下降，以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)凋亡與壞死為主要病理損害。劉紅佶等[5]發(fā)現(xiàn)，在慢性高壓眼(EIOP)大鼠模型中，caspase-9表達(dá)上調(diào)會促進(jìn)RGC損傷，這可能是青光眼中視功能損傷的機制之一。而近年來研究已證實PI3K/Akt信號通路的激活在抗凋亡機制中發(fā)揮重要作用。實驗證明，由PI3K調(diào)控激活的Akt，可通過抑制caspase-9表達(dá)減少細(xì)胞凋亡。此外，在EIOP大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，下調(diào)PI3K/Akt信號通路中磷酸化叉頭框蛋白質(zhì)O1(p-FoxO1)及IkB激酶2(IKK2)的表達(dá)，對青光眼模型中的RGC細(xì)胞凋亡起抑制作用[6]。

微小RNA(miRNA)是一種內(nèi)源性的非編碼RNA，廣泛表達(dá)于多種組織，可負(fù)調(diào)控其靶基因的表達(dá)，并在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Nie等[7]發(fā)現(xiàn)，miR-149通過激活青光眼小鼠PI3K/Akt信號通路下調(diào)β-cellulin(BTC)的表達(dá)，從而起到保護(hù)RGC的作用。此外，長鏈非編碼RNA MALAT1可通過激活PI3K/Akt信號通路抑制青光眼中RGC的凋亡，并減輕青光眼癥狀[8]。

3 PI3K/Akt信號通路與葡萄膜疾病

3.1 PI3K/Akt信號通路與葡萄膜炎葡萄膜炎是一類嚴(yán)重?fù)p害視覺健康的自身免疫性眼病，通常由免疫失調(diào)或感染誘發(fā)，miRNA已被證實通過PI3K/Akt信號通路參與了葡萄膜炎的病理過程。Verhagen等[9]通過對臨床患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一個與非感染性葡萄膜炎有關(guān)的miRNA簇(miR-140-5p、miR-491-5p、miR-223-3p、miR-223-5p、miR-193a-5p、miR-29a-3p、miR-127-3p、miR-375和miR-409-3p)。生物信息學(xué)分析表明，該miRNA簇調(diào)控的靶基因與PI3K/Akt信號通路關(guān)系密切。Guo等[10]與Liu等[11]應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法,對在實驗性自身免疫性葡萄膜炎大鼠模型外周血及視網(wǎng)膜差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎的發(fā)生發(fā)展與PI3K/Akt信號通路的活化密切相關(guān)，提示PI3K/Akt信號通路與葡萄膜炎發(fā)病關(guān)系密切。

某些生物分子如細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)等，可作為相關(guān)通路的上游或下游因子參與調(diào)控某些疾病的病理過程。研究表明，炎癥因子IL-22通過激活PI3K/Akt信號通路，增加IL-22受體在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19中的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤，影響自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)展過程[12]。此外，PI3K、Akt也是參與自噬的重要因子，PI3K/Akt信號通路通過影響自噬調(diào)控樹突狀細(xì)胞的功能，進(jìn)而影響炎癥反應(yīng)[13]。

3.2 PI3K/Akt信號通路與葡萄膜血管性疾病脈絡(luò)膜新生血管(CNV)可致老年患者尤其是糖尿病患者嚴(yán)重的視力喪失，是高度致盲性疾病之一。實驗研究發(fā)現(xiàn)，CNV模型小鼠眼組織中半胱氨酸蛋白61(Cyr61)、雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(PKR)及miR-155表達(dá)升高，通過PI3K/Akt信號通路增強血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)、促進(jìn)新生血管生成[14-16]。此外，盤狀結(jié)構(gòu)域2(DDR2)下調(diào)導(dǎo)致激光誘導(dǎo)CNV模型p-Akt和p-mTOR升高，這可能為預(yù)防人類病理性眼部新生血管形成提供了新的靶點[17]。

3.3 PI3K/Akt信號通路與葡萄膜黑色素瘤葡萄膜黑色素瘤(UVM)是成人眼內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其惡性程度高，容易轉(zhuǎn)移至肝臟及全身，嚴(yán)重危害人類健康。Yan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性UVM患者體內(nèi)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)高表達(dá)，上調(diào)PI3K/Akt信號通路關(guān)鍵因子Akt、mTOR、PI3K等的磷酸化水平，進(jìn)一步研究表明，IGF-1下調(diào)通路下游靶點FoxO3a磷酸化，促進(jìn)UVM細(xì)胞增殖和遷移。

4 PI3K/Akt信號通路與視網(wǎng)膜疾病

4.1 PI3K/Akt信號通路與糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者主要的眼部微血管并發(fā)癥，同時也是主要致盲性眼病之一。梅子寒等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，在高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變模型中，高糖環(huán)境抑制了內(nèi)源性Akt的生成及表達(dá)，促進(jìn)p-Akt的產(chǎn)生，造成視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加，增殖減少。湯慶麗等[20]發(fā)現(xiàn)，激活的PI3K/Akt信號通路參與了高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡。徐家窈等[21]研究證實，VEGF能夠通過PI3K/Akt信號通路增強DR患者視網(wǎng)膜細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)蛋白表達(dá)，加強白細(xì)胞在視網(wǎng)膜血管的黏附作用，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，引起血-視網(wǎng)膜屏障損傷，并且能夠增加血管的通透性，導(dǎo)致纖維蛋白沉積，進(jìn)一步促進(jìn)血管新生。

4.2 PI3K/Akt信號通路與視網(wǎng)膜脫離視網(wǎng)膜脫離(RD)是一種嚴(yán)重的致盲性疾病，以視網(wǎng)膜色素上皮層和神經(jīng)上皮層的分離為主要臨床表現(xiàn)。葉巍等[22]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，機械牽張力能夠激活A(yù)RPE-19中PI3K/Akt信號通路，且與RPE細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)密切相關(guān)。臨床研究表明，視網(wǎng)膜脫離后光感受器細(xì)胞的凋亡是視功能恢復(fù)不良的主要原因。Mao等[23]發(fā)現(xiàn)，RD后肌酸激酶同工酶(CK2)減少，致使抑癌基因PTEN的磷酸化過程受阻，PTEN的表達(dá)增強，抑制了PI3K/Akt信號通路，從而誘發(fā)了細(xì)胞凋亡，提示PI3K/Akt信號通路參與了視網(wǎng)膜脫離的病理過程。

4.3 PI3K/Akt信號通路與增生型玻璃體視網(wǎng)膜病變增生型玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)被認(rèn)為是多種玻璃體視網(wǎng)膜病變的終極轉(zhuǎn)歸，是造成視力損害或喪失的根本原因。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)，實驗性PVR可顯著導(dǎo)致EMT發(fā)生，通過抑制PI3K/Akt信號通路、上調(diào)糖原合成激酶3β(GSK3β)的表達(dá)可有效抑制EMT過程。Cai等[25]通過免疫印跡檢測了PVR患者視網(wǎng)膜中PI3K、p-Akt、p-mTOR、p-p70S6k以及p-4EBP-1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR信號通路在PVR發(fā)生過程中可以被有效激活，證實PI3K/Akt信號通路參與了PVR的病理過程。

4.4 PI3K/Akt信號通路與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是一種病因復(fù)雜的視網(wǎng)膜新生血管疾病，目前認(rèn)為患兒視網(wǎng)膜新生血管的生成是由于缺氧缺血致使視網(wǎng)膜中促血管生長因子的表達(dá)增加。隨著ROP發(fā)病率的逐年上升，ROP已被認(rèn)為是導(dǎo)致兒童致盲的主要原因之一。VEGF可刺激血管發(fā)生和生成，被公認(rèn)為是ROP發(fā)病機制的主要因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF信號通路可與PI3K/Akt信號通路相互影響[26]，提示VEGF在ROP的病理發(fā)生過程中與PI3K/Akt信號通路相關(guān)。生物信息學(xué)分析也表明，TGF-β信號通路、PI3K/Akt信號通路等可能在ROP進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[27]。

4.5 PI3K/Akt信號通路與視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜色素變性(RP)是可致盲的遺傳性眼底病，其病理改變主要為進(jìn)行性感光細(xì)胞及色素上皮細(xì)胞功能喪失。有報道稱Akt促進(jìn)細(xì)胞存活的能力取決于其是否被PI3K激活。Akt一旦被激活，其可參與幾種促凋亡蛋白的失活[28]。Zheng等[29]研究發(fā)現(xiàn)，RP模型(rd1)小鼠視網(wǎng)膜中Akt1、Pik3r1和Pik3r3 mRNA表達(dá)水平顯著降低，表明被抑制的PI3K/Akt信號通路可能與rd1小鼠視網(wǎng)膜Akt失活有關(guān)[30]。PI3K/Akt信號通路和H3K27me3在rd1小鼠視網(wǎng)膜中形成反饋環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致H3K27me3的沉積。研究同時發(fā)現(xiàn)，H3K27me3水平升高與rd1小鼠中感光細(xì)胞死亡相關(guān)，從H3K27me3沉積角度解釋了RP的發(fā)生機制[29]。

4.6 PI3K/Akt信號通路與年齡相關(guān)性黃斑變性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)又稱老年性黃斑變性，發(fā)病年齡通常為50歲及以上。隨著社會老齡化的加劇，AMD發(fā)病率正逐年上升。有文獻(xiàn)報道，AMD通常起始于RPE的功能障礙[31]。研究分析了參與PI3K/Akt/mTOR信號通路的相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)諸如血小板反應(yīng)蛋白1(Thbs1)、G蛋白偶聯(lián)受體激酶6(Grk6)、磷脂酰肌醇-3-激酶調(diào)節(jié)亞基3(Pik3r3)等基因表達(dá)上調(diào)[32]，提示RPE細(xì)胞功能障礙受PI3K/Akt/mTOR信號通路介導(dǎo)。Akt激活在保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激中起至關(guān)重要的作用。增加Akt的磷酸化，激活A(yù)kt信號通路可以用于治療AMD[33-34]。

4.7 PI3K/Akt信號通路與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)是一類常見的眼部惡性腫瘤，主要發(fā)生于0～4歲兒童，RB對患兒的視功能甚至生命存在著巨大威脅，但分子機制尚未完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號通路的活化能促使FoxM1在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，F(xiàn)oxM1與PI3K/Akt信號通路存在相互作用，共同調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡等生物學(xué)活動[35]。miR-370作為抑癌基因，可通過負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/FoxM1信號通路抑制RB細(xì)胞Y79的增殖，并促進(jìn)其凋亡[36]。

5 PI3K/Akt信號通路與干眼癥

干眼癥是由多種因素引起的復(fù)雜眼病，其中眼淚膜的不穩(wěn)定和高滲性、眼表炎癥和損傷以及神經(jīng)感覺異常在病因?qū)W中起重要作用[37]。Lu等[38]發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSC)可激活A(yù)kt通路，使促炎性M1巨噬細(xì)胞向抑炎性M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化；Li等[39]也證實，當(dāng)PI3K/Akt信號通路活化時，可促進(jìn)高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)、抑制炎癥因子的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療干眼病的目的，提示PI3K/Akt信號通路與干眼癥密切相關(guān)。

6 PI3K/Akt信號通路與翼狀胬肉

翼狀胬肉是一種過度增生的翼狀纖維血管結(jié)締組織，屬于慢性炎癥性病變，生長在上下眼裂之間的球結(jié)膜上，由眼角向角膜生長。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性翼狀胬肉PI3K、p-Akt呈高表達(dá)和活化狀態(tài)[40]；miR-218-5p可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路下調(diào)表皮生長因子受體(EGFR)的表達(dá)，EGFR在翼狀胬肉的上皮細(xì)胞及其他組織中的表達(dá)減少，進(jìn)而使翼狀胬肉上皮細(xì)胞的遷移和增殖受到了抑制[41]。此外，He等[42]對翼狀胬肉差異表達(dá)的miRNA和基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號通路與翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

7 PI3K/Akt信號通路與角膜炎

單純皰疹病毒(HSV)是廣泛存在于自然界中的具有傳染性的病毒。單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)主要由HSV-1感染引起，居角膜病發(fā)病率和致盲原因的首位。其中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9是參與角膜感染的主要細(xì)胞外基質(zhì)重塑酶。Ke等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路后MMP-2、MMP-9的表達(dá)顯著改變，提示PI3K/Akt信號通路的活化與HSK有關(guān)。

綜上所述，PI3K/Akt信號通路在眼科疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。從不同維度深入探討PI3K/Akt信號通路在眼科疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，對闡釋眼科疾病的病理機制具有重要作用，也可為眼科疾病的早期診斷和治療提供新的分子標(biāo)志物和作用靶點。