陳良 黃瀟 仝飛 沈亞 魏銳利

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是一種以內(nèi)分泌和眼眶病理改變?yōu)橹鞯钠鞴偬禺愋宰陨砻庖咝约膊。荊raves病常見甲狀腺外表現(xiàn)[1]。作為眼眶常見疾病，TAO致病機(jī)制目前尚未完全明了，可能有多方面因素參與[2-4]。疾病的相對稀少以及臨床表現(xiàn)的多樣性可能是造成其機(jī)制未明確的重要原因[5]。TAO患者臨床表現(xiàn)不一，隨疾病進(jìn)展，眶內(nèi)脂肪增生，眼外肌增粗纖維化擠壓眼球，出現(xiàn)干眼、流淚、異物感、眼瞼閉合不全等癥狀，嚴(yán)重者可威脅視功能[6-7]。

TAO患者眼球各部分病理改變是患者表現(xiàn)出不同臨床癥狀的直接原因，認(rèn)識其病理改變將幫助我們更好地了解TAO，對臨床決策具有指導(dǎo)意義。本文結(jié)合目前國內(nèi)外研究報(bào)道，對TAO患者眼球各部分的病理改變進(jìn)行總結(jié)歸納，并討論其可能存在的機(jī)制，為TAO臨床個(gè)性化治療提供依據(jù)。

1 淚膜

淚膜是覆蓋在眼球前表面的一層液體，主要起潤滑眼球表面、防止角膜結(jié)膜干燥等作用。TAO患者中約65%會(huì)出現(xiàn)干眼[8-9]。Iskeleli等[10]通過比較TAO患者與健康人眼球突出度、眼瞼裂隙高度以及淚液的滲透壓發(fā)現(xiàn)，TAO患者的眼瞼裂隙寬度和眼球突出程度均明顯高于健康人，同時(shí)淚液滲透壓明顯升高，由此推測眼球突出和瞼裂增寬導(dǎo)致眼表長期暴露、淚液揮發(fā)加快可能是造成其干眼的重要原因[8,10]。

TAO患者的淚腺分泌能力下降[1,9]、淚腺體積增大可能與炎癥侵犯相關(guān)[11-13]。但有研究表明，炎癥細(xì)胞因子的異常分泌并不會(huì)影響淚腺的分泌功能[1]。由于缺乏理想的動(dòng)物模型，以上假設(shè)目前并未得到證實(shí)。有研究者觀察到淚腺組織中脂肪增生[14]，但是否會(huì)影響淚腺分泌功能未知。此外，眼表損傷也可能導(dǎo)致淚液分泌的減少[15]。

TAO患者淚液中炎癥蛋白水平上調(diào)，炎癥抑制蛋白水平下調(diào)[16-18]。此外，細(xì)胞因子水平也發(fā)生了變化，白細(xì)胞介素(IL)-7水平下調(diào)，活動(dòng)期下降尤為顯著[19-20]，而IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性細(xì)胞因子水平升高[1,21-25]。上述改變使淚液成分發(fā)生變化，直接或間接參與TAO致病過程，導(dǎo)致干眼。而炎癥蛋白及細(xì)胞因子的來源究竟是由球后炎癥擴(kuò)散，亦或是眼表損傷產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，目前仍不明確。

TAO患者淚膜破裂時(shí)間較健康人明顯縮短?；顒?dòng)期TAO患者瞼板腺失活率高于穩(wěn)定期，然而，處于活動(dòng)期TAO患者的淚膜脂質(zhì)層厚度反而增加，可能有以下幾方面的原因：(1)殘余正常瞼板腺代償性分泌增加；(2)活動(dòng)期TAO患者不自覺眨眼次數(shù)增多，而瞼板腺分泌與眨眼有明確的關(guān)系[26-27]；(3)眼球突出導(dǎo)致瞼板腺受牽拉，張力增高，擠壓脂質(zhì)，但二者之間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[28]。此外，結(jié)膜杯狀細(xì)胞的減少也會(huì)影響淚膜的穩(wěn)定性[29]。

因此，TAO患者淚膜的病變可能是機(jī)械暴露、淚腺分泌功能破壞及淚液成分改變等多方面因素共同作用的結(jié)果。干眼作為TAO 患者最常見的表現(xiàn)，在其他癥狀不明顯時(shí)需要與原發(fā)性干眼或由其他因素引起的干眼進(jìn)行鑒別。

2 結(jié)膜

結(jié)膜是一層薄的半透明黏膜，包括瞼結(jié)膜、球結(jié)膜及穹隆結(jié)膜，組織學(xué)為不角化的鱗狀上皮和杯狀細(xì)胞組成，分為上皮層和固有層。TAO患者結(jié)膜受累主要表現(xiàn)為球結(jié)膜的炎性充血和水腫。

TAO患者上方球結(jié)膜的受損及炎癥程度均明顯高于下方球結(jié)膜。上方球結(jié)膜鱗狀上皮化生增加，上皮細(xì)胞密度減低，杯狀細(xì)胞密度降低，朗格漢斯細(xì)胞密度增加，下方球結(jié)膜未見顯著差異[29]。推測出現(xiàn)以上差異可能是由于：(1)上方球結(jié)膜在眨眼時(shí)受到更大的機(jī)械壓力，這種機(jī)械損傷會(huì)導(dǎo)致炎癥發(fā)生，炎癥細(xì)胞因子分泌增加，導(dǎo)致眼表上皮細(xì)胞終末分化受損，對球結(jié)膜保護(hù)能力喪失；(2)TAO患者眼瞼閉合不全和上瞼回縮，使得上方球結(jié)膜淚膜保護(hù)比下方球結(jié)膜少，表層上皮細(xì)胞密度顯著降低；(3)TAO患者由于上瞼退縮導(dǎo)致對上皮細(xì)胞刺激減少，再生速度變慢。

研究表明,以上病理變化可能與結(jié)膜炎癥有關(guān)。Ismailova等[8]發(fā)現(xiàn)以上病理學(xué)改變與普通干眼癥結(jié)膜的病理改變并無二致。所以是由球結(jié)膜炎癥導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定進(jìn)而出現(xiàn)干眼，還是由于干眼繼發(fā)的結(jié)膜病變?nèi)圆幻鞔_，需進(jìn)一步研究。

TAO患者上瞼結(jié)膜炎性浸潤及纖維增生與健康對照無顯著差異[30]。目前尚無TAO穹隆結(jié)膜受累的報(bào)道。TAO患者結(jié)膜受累主要是球結(jié)膜的病變，其中又以上方球結(jié)膜為甚。目前研究認(rèn)為其主要由炎癥引起，但是否與干眼有關(guān)仍有待進(jìn)一步研究。

3 角膜

角膜位于眼球前部中央，是眼重要的屈光介質(zhì)。角膜中富含神經(jīng)，起傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)及營養(yǎng)修復(fù)等作用。角膜組織結(jié)構(gòu)排列規(guī)則有序，具有良好的生物力學(xué)特性，對眼球的保護(hù)及角膜的修復(fù)具有重要意義。TAO患者角膜受累一般繼發(fā)于淚膜破壞，主要表現(xiàn)為角膜炎癥、角膜潰瘍、穿孔等。

TAO患者角膜朗格漢斯細(xì)胞的密度和成熟度較健康人均明顯增加，提示炎癥反應(yīng)可能參與TAO眼表的致病過程[31]，但角膜朗格漢斯細(xì)胞的改變不排除與干眼有關(guān)。TAO患者普遍存在角膜基底神經(jīng)異常，研究者認(rèn)為可能與角膜炎癥、機(jī)械損傷以及淚液的高滲透壓有關(guān)，但以上猜測尚需進(jìn)一步證實(shí)[32]。此外， TAO患者角膜神經(jīng)支配受損，角膜敏感性降低，具體原因尚不清楚，可能與干眼或TAO炎癥有關(guān)[33]。對于角膜未出現(xiàn)明顯疾病跡象的TAO患者，角膜通透性明顯增加，且對于Hertel突眼計(jì)測量大于20 mm的患者，通透性增加更明顯，提示臨床上應(yīng)盡早關(guān)注TAO患者的角膜。

TAO患者角膜滯后值明顯降低，受壓后角膜恢復(fù)原狀的能力降低，且隨著疾病進(jìn)展，角膜滯后值不斷下降[34]。這可能與眼壓升高有關(guān)，有個(gè)案曾報(bào)道TAO患者眼壓升高，角膜腫脹屈曲形成角膜紋，在眼眶減壓后角膜紋消失[35]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)角膜滯后值與角膜中心厚度呈正相關(guān)關(guān)系[36]，但有研究表明，TAO患者角膜中心厚度與健康人相比并無顯著性差異[37-38]，有待進(jìn)一步證實(shí)。

Mombaerts等[39]在一項(xiàng)回顧性研究中報(bào)道了TAO患者角膜散光，并提出角膜散光可能是由于眶上軟組織纖維化引起。有個(gè)案報(bào)道了TAO患者出現(xiàn)角膜的Salzmann’s結(jié)節(jié)變性，有可能與TAO患者角膜暴露有關(guān)，但該患者同時(shí)有準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)的手術(shù)史[40]。另一篇個(gè)案中報(bào)道了1例Ⅳ級TAO患者出現(xiàn)近中心角膜陷凹的罕見體征[41]。

因此，淚膜與角膜的關(guān)系就像唇與齒之間的關(guān)系，TAO患者中角膜的病變常繼發(fā)于淚膜的破壞。除直接暴露因素外，角膜的病變多由炎癥引起，表現(xiàn)程度各異，通透性改變或可作為識別角膜早期病變的證據(jù)。

4 鞏膜

鞏膜位于眼球后部，質(zhì)地堅(jiān)韌，主要由致密而相互交錯(cuò)的膠原纖維組成。目前尚無TAO患者鞏膜受累的研究報(bào)道，可能與鞏膜位置和結(jié)構(gòu)有關(guān)。同種異體鞏膜常作為TAO患者眼瞼退縮修復(fù)的移植材料。

5 脈絡(luò)膜

脈絡(luò)膜介于鞏膜和視網(wǎng)膜之間，由3層血管組成。TAO患者脈絡(luò)膜受累主要是由于炎癥及眶內(nèi)容物增加引起的血流動(dòng)力學(xué)改變。

TAO患者的脈絡(luò)膜厚度異常。Ozkan等[42]發(fā)現(xiàn)，TAO患者的脈絡(luò)膜厚度明顯高于健康人，可能是由于：(1)鞏膜外靜脈壓升高，眼眶靜脈引流減少，靜脈充血；(2)對球體的直接擠壓導(dǎo)致脈絡(luò)膜壓力升高，視網(wǎng)膜中心凹下脈絡(luò)膜增厚。此外，研究者發(fā)現(xiàn)視覺誘發(fā)電位潛伏期較長的患者脈絡(luò)膜較厚，提出可以用脈絡(luò)膜厚度識別視神經(jīng)早期病變。然而Ozturk等[43]卻得到了完全相左的結(jié)論，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜血流灌注并未發(fā)生變化。Bozic等[44]研究也發(fā)現(xiàn)TAO眼眶組織的變化對脈絡(luò)膜的血流灌注并沒有太大影響，可能是眼內(nèi)代償機(jī)制發(fā)揮了作用。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期TAO患者視網(wǎng)膜中心凹下脈絡(luò)膜厚度明顯高于穩(wěn)定期，但未發(fā)現(xiàn)與活動(dòng)度評分之間的相關(guān)性[45-46]。

此外，一系列個(gè)案報(bào)道了由TAO患者眼眶壓力升高和靜脈充血導(dǎo)致脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜皺褶[47-48]。

TAO患者脈絡(luò)膜的改變主要表現(xiàn)為厚度變化，其改變可能是代償作用的結(jié)果，但缺乏直接證據(jù)。

6 視網(wǎng)膜

視網(wǎng)膜位于眼球壁內(nèi)層，專門負(fù)責(zé)感光成像。TAO患者視網(wǎng)膜受累主要是由于眶內(nèi)高壓及炎癥導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)改變及神經(jīng)纖維病變。

TAO患者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈收縮期和舒張期流速均明顯低于健康人，阻力指數(shù)顯著增高[49]，但血氧飽和度并沒有顯著變化，可能與脈絡(luò)膜穩(wěn)定的灌注有關(guān)。重度TAO患者視網(wǎng)膜靜脈血管直徑顯著減小，且吸煙是其重要危險(xiǎn)因素[50]，提示TAO患者管理中戒煙的重要性。

活動(dòng)期TAO患者微血管密度顯著增加，可能跟系統(tǒng)性高血壓、高眼壓、炎癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等因素有關(guān)[51]，相應(yīng)視網(wǎng)膜血流量增加[52]。但另一項(xiàng)研究結(jié)果則表明，TAO患者視網(wǎng)膜微血管密度較健康人顯著降低，并且發(fā)現(xiàn)血管密度的降低與活動(dòng)度評分以及自身抗體有關(guān)，而與之前研究相左可能是由于納入人群差異以及檢測手段的差異造成的[53]。TAO患者視盤和黃斑區(qū)血管密度降低[54]，可能為反復(fù)炎癥引起的慢性萎縮性改變[55]。此外，有研究報(bào)道了1例伴有視神經(jīng)水腫及視盤周圍出血的TAO患者，治療后復(fù)發(fā)出現(xiàn)視網(wǎng)膜彌漫性出血及視神經(jīng)水腫，考慮為眶內(nèi)組織壓迫導(dǎo)致視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，實(shí)施眶減壓手術(shù)后緩解[56]。

上述視網(wǎng)膜循環(huán)改變可能與視網(wǎng)膜神經(jīng)受累有關(guān)，視神經(jīng)損傷可導(dǎo)致整個(gè)視網(wǎng)膜厚度改變[57]。TAO患者眼壓增高導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄[58]，視盤受壓，視野受損，有繼發(fā)視神經(jīng)病變可能[59]。但也有研究發(fā)現(xiàn)TAO患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚，只在黃斑內(nèi)側(cè)區(qū)域變薄，研究中并未提及眼壓變化，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

7 小結(jié)

本文主要對目前已報(bào)道的TAO患者眼球各部分受累的表現(xiàn)進(jìn)行綜述。TAO患者眼球受累主要體現(xiàn)在眼表(如淚膜、結(jié)膜、角膜)和眼球后壁(如脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜)。眼表受累主要表現(xiàn)為干眼、眼表不適、異物感甚至影響視力，造成眼表受累主要原因目前認(rèn)為可能是由突眼、眼瞼閉合不全所導(dǎo)致的一系列變化。此外，炎癥也可能參與其中，但炎癥是否是眼表一系列病變的始作俑者，目前證據(jù)不足。球后壁的受累主要表現(xiàn)為神經(jīng)、血管的改變，主要是由于眶內(nèi)高壓造成的，可能也有炎癥的參與。鞏膜質(zhì)地相對較韌，結(jié)構(gòu)簡單、血管少，受累較少。晶狀體和玻璃體位置較深，受累少。此外，缺乏血供可能也是其免于受損的一個(gè)重要原因。