董 敏

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052）

肥胖是一個(gè)世界性的問(wèn)題，發(fā)達(dá)國(guó)家約有1/3的成年人患有肥胖，而肥胖2型糖尿?。═2DM）已成為嚴(yán)重影響人們健康和社會(huì)發(fā)展的重大慢性疾病，有些專家稱其為糖胖病。其對(duì)患者的身心健康帶來(lái)了諸多危害，特別是肥胖2型糖尿病的患者，還會(huì)增加心腦血管等疾病的危險(xiǎn)。近年肥胖和超重人群糖尿病患病率顯著增加，2010、2013、2015—2017年的調(diào)查結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25 kg/m2者糖尿病患病率分別為6.9%、7.4%和8.8%，25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2者糖尿病患病率分別為14.3%、14.7%和13.8%，BMI≥30 kg/m2者糖尿病患病率分別為19.6%、19.6%和20.1%［1］。肥胖的內(nèi)科治療是在生活方式干預(yù)為核心的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期堅(jiān)持，再根據(jù)每個(gè)患者的具體情況選擇藥物，從而形成個(gè)體化的治療方案。利拉魯肽（Liraglutide，商品名：Victoza）屬于胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物，作為一種新型降血糖藥物，在第44屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上面世，并于2009年首次在歐盟獲批上市，我國(guó)在2011年10月正式上市。其是基于天然人GLP-1結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)人GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成，與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，上市后臨床研究發(fā)現(xiàn)其不僅可以降低血糖，還可減輕體重和改善中心性肥胖［2］。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)［3］、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）［4］及廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄2018-2021版［5-8］均將肥胖列為利拉魯肽注射液的超適應(yīng)癥用藥，且利拉魯肽是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于減肥的藥物之一［9］，其治療肥胖的適應(yīng)癥為用于治療BMI＞25 kg/m2合并至少一項(xiàng)肥胖并發(fā)癥的患者（如高血壓、T2DM、高血脂）；或者BMI＞30 kg/m2的單純性肥胖患者。本文將近幾年我國(guó)利拉魯肽單用或與其他降糖藥聯(lián)用治療肥胖2型糖尿病的臨床相關(guān)研究做一綜述。

1 肥胖與利拉魯肽減重機(jī)制

WHO將BMI≥25 kg/m2定義為超重，而B(niǎo)MI＞30 kg/m2定義為肥胖［10］。隨著B(niǎo)MI的增加糖尿病患病率也隨之增加，發(fā)生其他慢性病如高血壓、高血脂、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也隨著增加。GLP-1受體激動(dòng)劑，特別是利拉魯肽可通過(guò)中樞和外周機(jī)制來(lái)減輕體重，主要機(jī)制包括：①抑制食欲，減少攝食，顯著增加下丘腦弓狀核飽食信號(hào)的水平，并抑制弓狀核饑餓信號(hào)的增加，從而增加飽食感，減少熱量攝入；②增加能量消耗，促進(jìn)內(nèi)臟白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)熱；③作用于胃腸道，延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)，并減少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌［11］。有研究結(jié)果顯示，利拉魯肽其降脂減重可通過(guò)不同的分子機(jī)制實(shí)現(xiàn)，其中還可通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路減少白色脂肪的作用，從而達(dá)到降低脂肪和減輕體重的目的［12］。

2 利拉魯肽單藥治療

利拉魯肽在降糖的同時(shí)可以顯著減輕肥胖T2DM患者的體重及腰臀比（WHR）等。黃海齊［13］將80例肥胖T2DM患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例，觀察組采用利拉魯肽治療，對(duì)照組采用二甲雙胍治療，兩組患者均連續(xù)治療12周。觀察比較兩組BMI、肥胖抑制素（Obestatin）、瘦素（LP）等臨床指標(biāo)。結(jié)果治療前兩組BMI、Obestatin、LP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組BMI、Obestatin、LP均較治療前下降，且下降幅度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組之間BMI、Obestatin、LP比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），利拉魯肽組明顯優(yōu)于二甲雙胍組。鄔旭日［14］同樣對(duì)該院收治的52例肥胖T2DM患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各26例，對(duì)照組給予二甲雙胍緩釋片，試驗(yàn)組接受利拉魯肽治療。結(jié)果試驗(yàn)組患者治療后體質(zhì)量（WT）和BMI分別為（78.55±8.46）kg、（25.65±1.89）kg/m2，對(duì)照組治療后WT和BMI分別為（84.22±9.07）kg、（29.01±2.34）kg/m2，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.331、5.696，P=0.024），說(shuō)明利拉魯肽降低體重等的效果優(yōu)于二甲雙胍。

在降低高血糖及對(duì)口服用藥不能有效控制的高血糖上，胰島素強(qiáng)化治療是T2DM常用的治療方法，但在改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展時(shí)，也帶來(lái)了導(dǎo)致患者體重增加的副作用，與利拉魯肽比較，在改善患者的體重方面處于劣勢(shì)地位。潘軍玲等［15］將在該院內(nèi)分泌科門(mén)診收治的肥胖T2DM患者70例，按照入院順序隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各35例，對(duì)照組采用門(mén)冬胰島素30治療，觀察者采用利拉魯肽治療，觀察28周。結(jié)果治療后觀察組BMI、WHR低于治療前（P＜0.05），且與對(duì)照組比較BMI、WHR均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。鄭坤杰等［16］選擇初診肥胖的128例老年T2DM患者作為研究對(duì)象，采用抽簽法分為觀察組和對(duì)照組各64例。觀察組采用利拉魯肽治療，對(duì)照組采用門(mén)冬胰島素加地特胰島素強(qiáng)化治療，兩組均完成12周治療。比較兩組患者治療前后BMI等，結(jié)果治療后，觀察組BMI顯著低于治療前及對(duì)照組（P＜0.05），但對(duì)照組BMI與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究還顯示［17］利拉魯肽對(duì)BMI值大于28 kg/m2的患者降低BMI效果大于BMI值大于24 kg/m2的患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 利拉魯肽與其他藥物聯(lián)合

3.1 與二甲雙胍聯(lián)合 二甲雙胍是治療T2DM的一線藥物，如無(wú)禁忌證和不耐受，二甲雙胍可作為治療T2DM的首選和全程用藥，且是超重或肥胖T2DM患者首選用藥。多項(xiàng)研究［18-21］表明兩藥聯(lián)用比單用二甲雙胍更能有效地降低患者的體重。韓潔等［22］選取該醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的腹型肥胖T2DM患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各50例，兩組患者均給予二甲雙胍片治療、控制飲食等，治療組同時(shí)皮下注射利拉魯肽，比較兩組治療前后的BMI、腰圍（WC）、臀圍、WHR、內(nèi)臟脂肪面積（VFA）。結(jié)果治療前，兩組的以上各項(xiàng)比測(cè)定值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的BMI、WC、WHR、VFA均低于對(duì)照組（P＜0.05）。鮑洪雅等［23］將該院收治的192例肥胖T2DM患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各96例。對(duì)照組給予二甲雙胍，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予利拉魯肽。比較兩組患者治療前后BMI等。結(jié)果治療前，對(duì)照組和試驗(yàn)組的患者BMI分別為（26.86±1.29）和（26.55±1.54）kg/m2，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的BMI分別為（24.71±1.55）和（25.63±2.71）kg/m2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。葉靜文等［24］選取該院80例初診超重/肥胖T2DM患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各40例。對(duì)照組給予二甲雙胍治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，治療時(shí)間持續(xù)24周。比較兩組患者治療前后的體重、BMI、VFA和皮下脂肪面積（SFA）等的變化。結(jié)果兩組患者治療后的體重、BMI、VFA、SFA均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組患者治療后的體重、BMI、VFA、SFA均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，以上這些研究均表明，利拉魯肽聯(lián)用二甲雙胍對(duì)肥胖T2DM的患者有非常好的減重及減少內(nèi)臟脂肪的作用。

3.2 與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合 α-糖苷酶抑制劑通過(guò)延緩碳水化合物在小腸上段降解，延緩葡萄糖吸收，起到降低餐后血糖的作用，楊文英［25］牽頭進(jìn)行的MARCH研究顯示阿卡波糖在降低餐后血糖的同時(shí)，還可有效降低體重。阿卡波糖與利拉魯肽聯(lián)用降低體重作用更加顯著。仲小莉等［26］選取該院收治的肥胖T2DM患者95例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組47例給予阿卡波糖治療，觀察組48例給予阿卡波糖和利拉魯肽治療，觀察比較兩組治療前及治療2個(gè)月后BMI等變化情況。結(jié)果治療2個(gè)月后觀察組BMI小于對(duì)照組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。韓偉等［27］亦選取肥胖T2DM患者80例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組各40例，A組患者給予利拉魯肽聯(lián)合阿卡波糖片聯(lián)合治療，B組單用阿卡波糖片治療，兩組患者均控制飲食，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，觀察比較兩組患者治療前后BMI等變化情況。結(jié)果治療后，A組患者BMI水平顯著下降且低于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。近兩年不斷有文獻(xiàn)報(bào)道支持兩藥合用更能有效降低肥胖T2DM患者的體重［28-29］。

α-糖苷酶抑制劑除了阿卡波糖以外還有伏格列波糖及米格列醇，周蓓等［30］選取在該院收治的肥胖T2DM患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組各50例。兩組患者均給予糖尿病飲食、適量運(yùn)動(dòng)及接受健康教育，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組患者給予利拉魯肽治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用米格列醇治療，兩組治療時(shí)間均為12周。結(jié)果12周后觀察組BMI下降水平高于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明兩藥聯(lián)用更能有效降低肥胖T2DM患者的體重。

3.3 與SGLT-2i聯(lián)用 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i），通過(guò)獨(dú)特的腎排糖機(jī)制發(fā)揮降糖作用，臨床研究顯示該類藥物也具有良好減重的療效，與利拉魯肽合用具有事半功倍的效果。孫曉菲等［31］將126例T2DM，且BMI在24～33 kg/m2患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各63例。對(duì)照組口服二甲雙胍，同時(shí)于睡前皮下注射利拉魯肽，治療組早餐前口服達(dá)格列凈片，利拉魯肽的用法同對(duì)照組。兩組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月。觀察兩組患者臨床療效，同時(shí)比較治療前后兩組患者BMI水平等。結(jié)果治療后，對(duì)照組和治療組患者BMI顯著降低（P＜0.05），且治療組BMI比對(duì)照組更低（P＜0.05）。阿克拜爾·烏普等［32］選擇該醫(yī)院確診的肥胖T2DM患者72例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各36例。對(duì)照組患者給予二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療，觀察組患者給予達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療，兩組患者均治療12周。結(jié)果與治療前比較，兩組患者治療后的BMI顯著下降（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。韓榮鳳等［33］選取該院初治的超重或肥胖T2DM患者96例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各48例。對(duì)照組用利拉魯肽治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈。所有患者連續(xù)治療12周。記錄患者治療前后BMI等。結(jié)果觀察組治療前后BMI的差值高于對(duì)照組（P＜0.05）。有臨床研究［34］得出不同的研究結(jié)果，利拉魯肽與達(dá)格列凈聯(lián)用與單用利拉魯肽比較，患者體重、BMI值無(wú)明顯差異（P＞0.05），但其他相關(guān)指標(biāo)明顯優(yōu)于利拉魯肽單用（P＜0.05）。

3.4 與胰島素聯(lián)用 T2DM的病因和發(fā)病機(jī)制目前亦不明確，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（相對(duì)減少）［1］。因此，給予胰島素降糖治療亦是控制高血糖的重要手段。利拉魯肽與胰島素聯(lián)合降糖，不僅可以減少胰島素的用量，還可以減輕胰島素引起的體重增加，甚至減輕體重。

3.4.1 與長(zhǎng)效胰島素類似物聯(lián)合 長(zhǎng)效胰島素類似物作為基礎(chǔ)胰島素，對(duì)患者的基礎(chǔ)血糖具有較好的降低作用。曹修建［35］隨機(jī)選取肥胖T2DM患者98例，平分為對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予地特胰島素，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療。結(jié)果治療后，兩組BMI得到改善，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。有多個(gè)地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽的臨床研究［36-37］也得到了相似的結(jié)果。田彬彬［38］則比較了利拉魯肽聯(lián)合甘精胰島素后患者體重下降的情況，作者選取該院收治的146例初診T2DM患者作為研究對(duì)象，依照奇偶順序分為研究組與對(duì)照組各73例。對(duì)照組接受甘精胰島素治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受利拉魯肽治療，療程3個(gè)月，比較兩組治療前后BMI等。結(jié)果治療前，兩組BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），雖然其研究對(duì)象未標(biāo)明是否是肥胖T2DM的患者，但兩組患者治療后，研究組BMI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），仍然可以說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合甘精胰島素可以減低治療初診T2DM患者的BMI。

3.4.2與餐時(shí)胰島素及基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合 餐時(shí)胰島素的作用是降低由于進(jìn)食造成的血糖升高，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合起到強(qiáng)化降糖的作用。紀(jì)偉［39］對(duì)74例新發(fā)肥胖T2DM患者，以數(shù)字法隨機(jī)分組各37例，對(duì)照組采用餐時(shí)（門(mén)冬胰島素）加基礎(chǔ)胰島素（重組甘精胰島素）聯(lián)合強(qiáng)化治療，觀察組在該基礎(chǔ)上增加利拉魯肽，兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果兩組治療前BMI、WC等臨床指標(biāo)比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組的BMI、WC均低于對(duì)照組，而血清脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。何慧等［40］選取該院收治的60例新發(fā)肥胖T2DM患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合治療組，對(duì)照組28例，聯(lián)合治療組32例，治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組采用三餐前注射門(mén)冬胰島素聯(lián)合睡前注射重組甘精胰島素強(qiáng)化治療，聯(lián)合治療組在原治療方案基礎(chǔ)上加用利拉魯肽。治療12周后復(fù)查體重、WC，計(jì)算BMI，結(jié)果試驗(yàn)組WC及BMI較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后WC及BMI比較，聯(lián)合治療組下降水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。董瑩瑩等［41］將140例新發(fā)肥胖T2DM患者作為研究對(duì)象，經(jīng)雙模擬法分為對(duì)照組和研究組各70例。對(duì)照組實(shí)施胰島素強(qiáng)化治療，給予門(mén)冬胰島素聯(lián)合重組甘精胰島素，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，比較兩組患者治療后WC、BMI等情況。結(jié)果研究組患者治療后WC、BMI與對(duì)照組比較下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，對(duì)于肥胖T2DM患者在胰島素強(qiáng)化治療時(shí)加用利拉魯肽，能顯著降低患者的體重，特別是對(duì)超重、肥胖T2DM患者的治療更具有效的減重效果［42］。

3.5 多藥聯(lián)合 對(duì)于單藥或兩藥聯(lián)合血糖仍不能控制的肥胖T2DM患者的降糖治療，往往需要多藥聯(lián)合，加用利拉魯肽治療不僅可以降低血糖，對(duì)降低患者的體重也可以起到事半功倍的效果。姚蘭等［43］選取該院收治的70例血糖控制不佳的肥胖T2DM患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各35例，對(duì)照組接受門(mén)冬胰島素30及二甲雙胍治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)加用利拉魯肽，持續(xù)治療12周。分別于治療前后測(cè)定兩組患者體重、計(jì)算BMI，結(jié)果治療后，觀察組患者體重與BMI顯著低于對(duì)照組和治療前（P＜0.05）。金康等［44］選取60例肥胖T2DM患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例，對(duì)照組給予二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素降糖治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，治療12周，觀察BMI等，結(jié)果治療后2組BMI較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。時(shí)東峰等［45］對(duì)86例老年肥胖T2DM患者的研究也得到了同樣的結(jié)果。張潔等［46］則對(duì)該院內(nèi)分泌科初診肥胖T2DM的80例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各40例，對(duì)照組給予二甲雙胍聯(lián)合門(mén)冬胰島素及地特胰島素，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽，治療4周后，比較兩組治療前后BMI、WC、內(nèi)臟脂肪面積等指標(biāo)變化。結(jié)果與對(duì)照組治療后比較，觀察組BMI、WC、VFA明顯減少（t/P=2.710/0.001、3.560/0.001、3.561/0.001）。另有研究［47］觀察了二甲雙胍和門(mén)冬胰島素聯(lián)用甘精胰島素與加用利拉魯肽的療效，結(jié)果治療后，利拉魯肽組WT、WC、BMI較治療前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，利拉魯肽組WT、WC、BMI、VFA較對(duì)照組均降低（P＜0.05），且VFA的降低與WT、WC、BMI的降低呈正相關(guān)（P＜0.05），由此可見(jiàn)利拉魯肽聯(lián)用各種類型的胰島素，再聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重、肥胖T2DM患者均具有減輕體重或減少內(nèi)臟脂肪的作用。

目前，我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中利拉魯肽的適應(yīng)癥為，適用于成人T2DM患者控制血糖；單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。雖然美國(guó)FDA以及歐盟等國(guó)家已批準(zhǔn)其用于肥胖的治療，近幾年廣東省藥學(xué)會(huì)也將利拉魯肽用于治療肥胖的適應(yīng)癥作為超適應(yīng)癥用藥，收錄在該省出臺(tái)的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄中［5-8］，我國(guó)還有學(xué)者［48］對(duì)利拉魯肽治療超重或肥胖超藥品說(shuō)明書(shū)用法進(jìn)行了循證評(píng)價(jià)，其研究結(jié)果亦表明利拉魯肽用于治療BMI＞27 kg/m2合并至少一項(xiàng)肥胖并發(fā)癥、或者BMI＞30 kg/m2的單純性肥胖的患者具有較好的療效，但畢竟我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）尚未批準(zhǔn)其用于肥胖的治療，臨床在用其治療肥胖時(shí)，應(yīng)注意和患者溝通，最好簽 署知情同意后，再選擇用藥。