李靜宜 劉龔玫子 李紅梅

患者，女，76歲，因“體重增加2年，多毛伴夜尿增加半年”于2019年6月21日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)體重增加，2年內(nèi)體重增加10 kg，未予以重視及診治。1年前行體格檢查發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高血壓150/90 mmHg,無頭暈、頭痛及頸部板緊感，應(yīng)用培哚普利吲達帕胺4 mg/1.25 mg每日1次口服降壓治療，平日血壓波動在110～130/70～80 mmHg；半年前患者自覺面部腫脹，臉變圓，額頭及面頰兩側(cè)出現(xiàn)小毳毛，伴口干、多飲、每天飲水量3 000 ml，尿量與飲水量相當(dāng)，夜尿增加，每晚3～4次，無尿頻、尿急、尿痛；自覺乏力，雙下肢浮腫，活動后加重。為明確診治來我院門診就診，輔助檢查結(jié)果：血鉀1.97 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L,括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，碳酸氫鹽34.6 mmol/L(22.0～29.0 mmol/L)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)138.7 ng/L(7.2～63.4 ng/L)，皮質(zhì)醇>1 655 nmol/L(118～686 nmol/l),門診以“ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥”收入院?；颊呒韧眢w健康，無肝炎、結(jié)核病史；無手術(shù)、外傷史；無煙酒不良嗜好；孕1產(chǎn)1,47歲絕經(jīng)，無絕經(jīng)后不規(guī)律陰道流血史；丈夫和女兒身體健康。入院體格檢查：T 36.5 ℃，P 54次/分，R 20次/分，Bp 130/70 mmHg，身高156 cm,體重60 kg,BMI 24.7 kg/m2；神志清楚，精神尚可，面部圓潤，額頭及兩側(cè)可見小毳毛，鎖骨上脂肪墊增厚；雙肺呼吸音增粗，未聞及干濕啰音；心率54次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及；雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC計數(shù)12.06×109/L(3.50～9.50×109/L)，中性粒細胞計數(shù)10.66×109/L(1.80～6.30×109/L)，中性粒細胞比值88.4%(40.0%～75.0%)，Hb 129 g/L(115～150 g/L)，PLT計數(shù)287×109/L(125～350×109/L)；電解質(zhì)：血鉀1.57 mmol/L，血鈉144 mmol/L(137～147 mmol/L)，碳酸氫鹽37.5 mmol/L(22.0～29.0 mmol/L)；腫瘤篩查：癌胚抗原3.41 ng/ml(<3.40 ng/ml)，神經(jīng)特異性烯醇化酶17.82 ng/ml(<16.30 ng/ml)，細胞角蛋白19的可溶性片段(Cyfra21-1) 4.27 ng/ml(<3.30 ng/ml)；凝血功能、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均正常；HBV、HCV、HIV及梅毒檢查均陰性。皮質(zhì)醇節(jié)律：早晨8時：ACTH 271.8 ng/L，皮質(zhì)醇>1 655 nmol/L；下午4時：ACTH 74.0 ng/L，皮質(zhì)醇>1 655 nmol/L；午夜12時：ACTH 128.8 ng/L，皮質(zhì)醇>1 655 nmol/L；24 h尿量2 500 ml,尿游離皮質(zhì)醇>41 375 nmol/24 h(210～1 940 nmol/24 h)，復(fù)查24 h尿游離皮質(zhì)醇22 300 nmol/24 h；補鉀治療后血鉀2.96 mmol/L，血鈉145 mmol/L，24 h尿鉀122 mmol/d,24 h尿鈉35 mmol/d。小劑量地塞米松0.5 mg每6 h口服1次，應(yīng)用2 d,抑制后24 h尿皮質(zhì)醇為4 554 nmol/24 h，大劑量地塞米松2 mg每6 h口服1次，應(yīng)用2 d,抑制后24 h尿皮質(zhì)醇為2 345 nmol/24 h。心電圖正常。腹部超聲檢查結(jié)果示：輕度脂肪肝。心臟超聲檢查結(jié)果示：主動脈瓣退行性病變主動脈瓣少量反流，左室舒張功能輕度受損。下肢血管超聲檢查結(jié)果示：雙下肢動脈粥樣硬化形成，管腔內(nèi)血流通暢。胸部CT檢查結(jié)果示：雙側(cè)支氣管血管束走形正常，段及段以上支氣管通暢，雙肺內(nèi)未見異常病變，雙側(cè)未見胸腔積液，縱隔未見腫大淋巴結(jié)。全腹部CT檢查結(jié)果示：肝臟囊腫，左腎囊腫，左側(cè)腎上腺增生可能。垂體增強核磁共振檢查結(jié)果示：垂體未見明顯異常。垂體區(qū)及全身生長抑素受體顯像未見異常?；颊呙咳昭a氯化鉀11～13 g，停用培哚普利吲達帕胺，改用硝苯地平控釋片30 mg每日1次口服降壓治療，自覺病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查血鉀3.2 mmol/L,于2019年7月10日要求出院。出院后繼續(xù)補鉀治療，血鉀波動在3.3～4.0 mmol/L。2019年8月23日正電子發(fā)射計算機斷層顯像技術(shù)(PET)/CT檢查示鞍區(qū)代謝性增高灶，不除外垂體瘤；右前縱隔代謝略增高結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定；肝內(nèi)多發(fā)囊腫；雙側(cè)腎上腺稍增粗，代謝略增高，增生可能?；颊邚?月中旬開始自覺乏力好轉(zhuǎn)，蹲起時下肢肌肉力量增加，復(fù)查血鉀均在4.0～4.5 mmol/L，遂逐漸減少補鉀藥物劑量，以氯化鉀每日3g維持治療。2019年9月6日患者復(fù)查ACTH和皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、胰島素樣生長因子-1、性激素水平結(jié)果均正常，血鉀3.62 mmol/L；遂停用補鉀藥物治療，患者血壓波動在110/70 mmHg，停用硝苯地平控釋片治療。1個月后患者下肢水腫逐漸消退，體力恢復(fù)，血壓平穩(wěn)，2019年10月16日復(fù)查血鉀3.97 mmol/L,ACTH和皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、胰島素樣生長因子-1及性激素水平均正常。

討 論

本例患者體重增加、多毛，伴多尿，同時血壓升高，結(jié)合實驗室檢查結(jié)果，ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥診斷明確，但在垂體及全身其他部位均未發(fā)現(xiàn)占位性病灶。PET/CT檢查結(jié)果示鞍區(qū)代謝性增高灶，不除外垂體瘤；右前縱隔代謝略增高結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定；因此，患者是庫欣病還是異位ACTH綜合征存在疑問。為進一步明確診斷，計劃行巖下竇靜脈取血。高齡患者有手術(shù)風(fēng)險，本例患者在預(yù)約進行巖下竇靜脈取血過程中自覺蹲起時下肢肌肉力量增加，體力較前改善，復(fù)查血鉀為4.0～4.5 mmol/L，后逐漸減少至停用補鉀和降壓藥物治療，血壓、血鉀正常，復(fù)查ACTH和皮質(zhì)醇兩次，結(jié)果均正常?；颊吣壳耙淹Ｓ醚a鉀和降壓治療6個月，體力正常，下肢無水腫，血壓、血鉀均正常。本例患者與大多數(shù)皮質(zhì)醇增多癥患者有所不同，其皮質(zhì)醇增多癥未經(jīng)治療，完全自行緩解，考慮其可能存在間歇性皮質(zhì)醇增多癥。

周期性皮質(zhì)醇增多癥的臨床特點為皮質(zhì)醇增多癥狀反復(fù)發(fā)作與緩解,發(fā)作周期長短不一,發(fā)作間歇期短者2～3個月,長者可達6個月以上。發(fā)作持續(xù)時間也可以從2～3個月至半年以上。周期性皮質(zhì)醇增多癥患者的激素水平波動很大程度上是由于目前未能解釋的不穩(wěn)定的促腎上腺皮質(zhì)激素分泌。周期性皮質(zhì)醇增多癥的病因可由下丘腦病變、垂體微腺瘤、支氣管燕麥細胞癌、空泡蝶鞍或腎上腺腺瘤引起[1-2]。目前其發(fā)病機制尚不清楚，現(xiàn)有報道中最常見的病因是周期性庫欣病，有學(xué)者推斷可能是由于某種中樞性神經(jīng)遞質(zhì)存在周期性分泌，從而引起皮質(zhì)醇出現(xiàn)相應(yīng)變化。已有數(shù)個使用多巴胺受體激動劑溴隱亭及血清素受體拮抗劑賽庚啶治療周期性皮質(zhì)醇增多癥后獲得一定時間內(nèi)臨床緩解的病例，因此推測中樞多巴胺能或血清素的周期性改變可能在皮質(zhì)醇的周期性分泌中起到一定作用[3]。另一種假說是腫瘤內(nèi)部自發(fā)性、間歇性出血暫時損傷了具有活性分泌功能的細胞或分泌ACTH細胞，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇的周期性改變[4]。由于皮質(zhì)醇增多癥患者易發(fā)生感染，也有學(xué)者認為感染可能會導(dǎo)致體內(nèi)ACTH或皮質(zhì)醇高分泌狀態(tài)自發(fā)緩解，這可能與部分炎癥因子如腫瘤壞死因子具有抗腫瘤作用有關(guān)[5]。此外，下丘腦功能紊亂也可能是引起周期性皮質(zhì)醇增多癥的原因之一[6]。盡管存在多種解釋周期性皮質(zhì)醇發(fā)病機制的假說，但這些假說往往是根據(jù)1個或少數(shù)病例作出的推斷，并沒有一種假說可以完全解釋所有原因?qū)е碌闹芷谛云べ|(zhì)醇增多癥。本例患者無感染性疾病、酗酒、抑郁癥，大劑量地塞米松可以抑制PET/CT檢查提示在鞍區(qū)和右前縱隔均存在可疑代謝性增高灶，但鞍區(qū)和外周組織未見異常占位性病灶，能自發(fā)完全緩解，推測是由于下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，從而出現(xiàn)一過性ACTH分泌，繼而僅引起皮質(zhì)醇升高，但未引起醛固酮水平變化。

周期性皮質(zhì)醇增多癥需長期觀察，如患者有2次以上周期性臨床表現(xiàn)和實驗室檢查依據(jù)，才可進一步明確診斷。大部分周期性皮質(zhì)醇增多癥需藥物治療后進入緩解期，但本例患者未經(jīng)藥物治療可自發(fā)完全緩解，血壓、血鉀正常。目前患者緩解期已6月余，間歇性皮質(zhì)醇增多癥診斷較為確切，但具體機制仍不清楚，需進一步隨診觀察。