杜雨末 顓孫永勛 高思遠(yuǎn) 潘增凱 聶大年 李益清謝雙鋒 黃克智*

頭孢哌酮舒巴坦抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，對β內(nèi)酰胺酶也有抑制作用。它對常見的細(xì)菌感染包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等均有良好的抗菌活性，被廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿道等感染治療中［1］。凝血異常是其不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為1%?10%，但臨床上常被忽視。腎功能不全患者因免疫力低下常發(fā)生呼吸道感染，頭孢哌酮舒巴坦常用于該類患者的治療。筆者分析了4 例頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)腎功能不全患者維生素K 缺乏性嚴(yán)重凝血障礙，旨在提高對此類凝血障礙的重視及診治水平，為臨床更好地應(yīng)用抗菌藥物及防治藥物不良反應(yīng)提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料回顧性分析使用頭孢哌酮舒巴坦后出現(xiàn)嚴(yán)重凝血障礙的患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）筆者診治的2019.4?2020.11 于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院住院并使用頭孢哌酮舒巴坦，療程大于等于3 天；（2）使用藥物前無明顯凝血異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用藥物前已有明顯凝血異常。本研究經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（文件批號SYSEC?KY?KS?2021?039），知情同意豁免。

1.2 Naranjo 藥物不良反應(yīng)評分按照藥物不良反應(yīng)Naranjo［2］評定法，評估凝血障礙與頭孢哌酮舒巴坦的因果關(guān)系：“肯定”≥9 分，“很可能”5-8分，“可能”1-4 分，“可疑”≤0 分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理年齡、頭孢哌酮舒巴坦用藥至出現(xiàn)凝血異?；虺鲅臅r間、Naranjo 評分采用中位數(shù)描述，其余各項指標(biāo)進(jìn)行一般描述。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點（1）一般資料共入選52 例，其中4 例（7.7%）發(fā)生了顯著凝血障礙。見表1，中位年齡68 歲，病例1、2 進(jìn)食差，營養(yǎng)不良。（2）肝腎功能及凝血基線水平4 例轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均正常，白蛋白均不同程度下降，均有基線腎功能不全?；€凝血功能均無明顯異常，無出血表現(xiàn)。（3）頭孢哌酮舒巴坦鈉使用后誘發(fā)凝血障礙及出血表現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦鈉（頭孢哌酮：舒巴坦=2∶1，舒普深，輝瑞公司，國藥準(zhǔn)字H20020597）使用劑量均按照說明書，依據(jù)肌酐清除率進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。用藥至出現(xiàn)凝血異常的時間為8-29 d（中位時間10.5 d）。出血表現(xiàn)從無明顯出血到皮下、牙齦、泌尿系、消化道、甚至可疑的顱內(nèi)出血（病例2，臨床表現(xiàn)高度符合）。患者PT（凝血酶原時間）、APTT（活化部分凝血活酶時間）延長，維生素K 依賴的凝血因子活性（II、VII、IX、X）低下。見表1。（4）替代治療后凝血改善4 例發(fā)現(xiàn)凝血障礙后均立即停用頭孢哌酮舒巴坦，經(jīng)補充維生素K1（10 mg/mL，浙江誠意藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020864）、血漿或其他凝血因子（冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物）后復(fù)測凝血均迅速（6-13 h 內(nèi)）明顯改善，臨床出血改善。

PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；PT，凝血酶原時間；INR，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT，活化部分凝血活酶時間；Max，最大值；FII：C，凝血因子2 活性；FVII：C，凝血因子7 活性；FIX：C，凝血因子9活性；FX：C，凝血因子10 活性；Cr，肌酐；eGFR，估算腎小球濾過率；ICU，重癥監(jiān)護(hù)室；NA，不適用；#維生素K1 及血漿補充后；*維生素K1 及血漿補充前；q12 h，每12 小時一次；q8 h，每8 小時一次；qd，每天一次；bid，每天兩次。

2.2 Naranjo 藥物不良反應(yīng)得分應(yīng)用Naranjo 評分法評分，病例1-4 總分分別為4 分、5 分、4 分、5分，中位得分4.5 分。頭孢哌酮舒巴坦致凝血障礙的可能性分別為“可能”、“很可能”、“可能”、“很可能”。

3 討 論

我們近期診治了4 例因使用頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致嚴(yán)重凝血障礙的病例，其中3 例更是集中在3個月內(nèi)，提示頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的凝血障礙實際發(fā)生率可能被低估，應(yīng)加強臨床觀察和監(jiān)測。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮導(dǎo)致可疑的致命性顱內(nèi)出血，目前尚未見報道。

本研究中可能誘發(fā)凝血障礙的高危因素包括高齡、腎功能不全、低白蛋白血癥、進(jìn)食不足等因素，分析如下：（1）高齡及腎功能不全：與健康受試者相比，伴有腎功能不全的老年人群頭孢哌酮舒巴坦的半衰期延長、藥物清除減少。本研究中出現(xiàn)嚴(yán)重凝血障礙者，3 例為老年，4 例均有基線腎功能不全，根據(jù)肌酐清除率對頭孢哌酮舒巴坦劑量進(jìn)行調(diào)整，劑量合理，但頭孢哌酮血藥濃度未知。凝血異常與血藥濃度是否有關(guān)還需進(jìn)一步研究。我們通過查閱本院檢驗系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)2018.1.1-2020.11.30 全院進(jìn)行頭孢哌酮血藥濃度檢測的僅有4 人次，提示我們應(yīng)引起重視，加強血藥濃度監(jiān)測。（2）低白蛋白血癥：4 例均有低白蛋白血癥，其中病例1 白蛋白僅為6.5 g/L，可能導(dǎo)致游離的藥物濃度升高。（3）合并用藥復(fù)雜：①依諾肝素鈉的半衰期為4-7 h，應(yīng)用期間復(fù)查凝血無明顯異常；且患者出現(xiàn)凝血異常/出血時間為依諾肝素鈉停止使用后1-5 d；部分患者后期重新啟用依諾肝素鈉并無出血及凝血異常：可排除依諾肝素鈉與本研究中凝血異常相關(guān)的可能性。②部分患者因基礎(chǔ)疾病需要使用氯吡格雷、阿司匹林抗血小板治療，兩藥藥理作用為抑制血小板聚集，對凝血基本無影響。患者入院前數(shù)月使用抗血小板藥物并無出血，因而推測抗血小板藥物與本研究凝血障礙無明顯相關(guān)，但不排除抗血小板藥物促進(jìn)了出血的可能性，亦不能排除多重藥物?藥物相互作用參與了凝血異常。（4）進(jìn)食不足：戴曉琴等［3］發(fā)現(xiàn)每天進(jìn)食量1000 mL 以下的患者，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦后發(fā)生凝血異常的幾率明顯上升。本研究中病例1、2均有攝入不足，可能促進(jìn)了維生素K缺乏。

本研究中3 例凝血異常者進(jìn)行了凝血因子活性檢測，發(fā)現(xiàn)維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性明顯低下。實際上，頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致凝血障礙的主要機制包括：（1）頭孢哌酮含有N?甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，與維生素K競爭性結(jié)合谷氨酸γ?羧化酶，導(dǎo)致維生素K 依賴的凝血因子合成障礙。（2）頭孢哌酮主要排泄途徑為膽道，腸道中具有維生素K 合成功能的正常菌群受抑，導(dǎo)致維生素K 缺乏，相關(guān)凝血因子活性低下。因此，使用頭孢哌酮舒巴坦是否需要預(yù)防性補充維生素K 目前尚未有統(tǒng)一意見［4，5］。對于腎功能不全的患者使用頭孢哌酮舒巴坦時，應(yīng)充分評估出血風(fēng)險，必要時預(yù)防性補充維生素K1。

不同于既往個案報道［6，7］，頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的凝血障礙多為輕中度，且未見危及生命的出血，凝血因子活性的檢測也普遍缺乏。本研究的特別之處在于：（1）頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的凝血障礙非常顯著，PT 高達(dá)138.8 s 甚至大于170 s 無法測出；臨床出血表現(xiàn)多樣化，包括可疑的致命性顱內(nèi)出血（未見報道）。（2）本研究檢測了維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，提供了維生素K缺乏的有力證據(jù)。（3）利用Naranjo 藥物不良反應(yīng)評分法評分，客觀量化了因果關(guān)系。（4）查閱了本單位頭孢哌酮血藥濃度的數(shù)據(jù)，并首次提倡加強頭孢哌酮血藥濃度的監(jiān)測。

本研究仍然存在不足：（1）病例數(shù)偏少。（2）雖然病例2 的臨床表現(xiàn)高度符合顱內(nèi)出血的診斷，但僅為臨床擬診，因患者病情危重需緊急搶救未行頭顱CT 檢查未能確診。（3）未行頭孢哌酮血藥濃度監(jiān)測。

總之，臨床應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦時應(yīng)提高警惕，重視其對凝血的影響，加強對凝血功能、肝腎功能、頭孢哌酮血藥濃度的監(jiān)測，尤其是高齡、腎功能不全、低白蛋白血癥、合并用藥復(fù)雜、進(jìn)食不足的高危患者，必要時合理補充維生素K1、凝血因子等糾正凝血障礙，防治致命性出血。