孟煜凡，楊 健，樊知遙，展翰翔

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普通外科，山東 濟(jì)南，250012)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是少見(jiàn)且高度異質(zhì)性的實(shí)體腫瘤，僅占所有胰腺腫瘤的2%～3%[1]。與胰腺導(dǎo)管腺癌相比，pNENs生物學(xué)行為較為惰性，長(zhǎng)期預(yù)后更好，部分患者可長(zhǎng)期帶瘤生存[2]。隨著斷層影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用及廣大醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入，pNENs的發(fā)病率(檢出率)逐年提高[3-4]。由于pNENs異質(zhì)性強(qiáng)，其治療方案強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，需綜合考慮腫瘤的部位、級(jí)別、有無(wú)功能、分期、患者年齡等多種因素[5-8]。其中，根治性手術(shù)切除是pNENs最佳的治療手段，同時(shí)也是其綜合治療體系中的重要組成部分。隨著腹腔鏡設(shè)備及器械的發(fā)展更新、達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人的普及，pNENs微創(chuàng)手術(shù)的臨床應(yīng)用日益廣泛。由于大部分pNENs病灶較小，較為局限，且多呈膨脹性生長(zhǎng)，適宜采用微創(chuàng)手術(shù)切除與消化道重建，微創(chuàng)手術(shù)已越來(lái)越多地取代開放手術(shù)成為治療pNENs的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但關(guān)于微創(chuàng)技術(shù)在pNENs治療中的指征及具體手術(shù)方式的選擇等仍存有爭(zhēng)議。筆者結(jié)合本中心經(jīng)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就目前胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤微創(chuàng)手術(shù)的相關(guān)熱點(diǎn)與爭(zhēng)議問(wèn)題進(jìn)行論述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 腫瘤局部摘除術(shù)

大范圍的胰腺切除在切除病灶的同時(shí)也切除了正常的胰腺組織，患者術(shù)后可能出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、脂肪瀉等胰腺功能不全表現(xiàn)。而腫瘤局部摘除術(shù)在完整切除病灶的同時(shí)，最大程度保留了胰腺實(shí)質(zhì)。多項(xiàng)研究均表明[9-11]，與規(guī)則性胰腺切除術(shù)相比，腫瘤局部摘除術(shù)可有效降低術(shù)后胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。雖然此術(shù)式發(fā)生術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥的幾率更高，但因未破壞原有的消化道，患者擁有更好的遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量，且術(shù)中出血更少、手術(shù)時(shí)間更短。由于操作較為簡(jiǎn)便，目前胰腺腫瘤局部摘除術(shù)主要通過(guò)腹腔鏡的方式完成。CT、MRI、超聲內(nèi)鏡是常用的影像學(xué)檢查手段，可明確腫瘤部位、數(shù)量、大小，判斷腫瘤與主胰管及周圍血管的關(guān)系，幫助外科醫(yī)生選擇合適的手術(shù)方式[7,12]。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)于如胰頭鉤突等特殊部位的胰腺良性腫瘤，亦可通過(guò)腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)完成。任何部位的pNENs行局部摘除術(shù)均應(yīng)保證腫瘤至少距主胰管3 mm[13-15]，有助于降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率。如腫瘤與主胰管關(guān)系密切，術(shù)前可經(jīng)ERCP置入胰管支撐管，幫助術(shù)中識(shí)別、保護(hù)胰管，對(duì)預(yù)防術(shù)后胰瘺的發(fā)生具有良好效果[16]。90%以上的胰島素瘤直徑<2 cm，且多為G1[17]，是微創(chuàng)局部摘除術(shù)的最佳適應(yīng)證。國(guó)內(nèi)外的指南與研究建議[7,12-15,18-20]，對(duì)于直徑<2 cm的外生性、無(wú)功能性pNENs，亦可考慮行微創(chuàng)局部摘除術(shù)。如果腫瘤直徑>2 cm，有周圍組織、血管侵犯或可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則不適宜行摘除手術(shù)，而應(yīng)施行規(guī)則性切除術(shù)。機(jī)器人手術(shù)由于具有3D視野、局部放大及精細(xì)操作的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于特殊部位的腫瘤或胰管、膽管等精細(xì)解剖方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但花費(fèi)較腹腔鏡手術(shù)高，應(yīng)根據(jù)單位經(jīng)驗(yàn)、個(gè)人習(xí)慣、患者具體情況等因素綜合考慮[15]。

目前對(duì)于pNENs施行腫瘤摘除術(shù)的爭(zhēng)議主要在于是否同期行區(qū)域淋巴結(jié)清掃或活檢，因選擇局部摘除的患者多為胰島素瘤或直徑≤2 cm的無(wú)功能pNENs，生物學(xué)行為相對(duì)較好，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低，因此不推薦常規(guī)的淋巴結(jié)清掃[6-7,12,18,20]。CT、Ga68生長(zhǎng)抑素PET-CT等影像學(xué)檢查可評(píng)估胰腺周圍淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，對(duì)于術(shù)前影像學(xué)懷疑的陽(yáng)性淋巴結(jié)，可在腫瘤摘除的同時(shí)行可疑淋巴結(jié)切除活檢[18,21]。

2 保留脾臟胰體尾切除術(shù)

對(duì)于遠(yuǎn)端胰腺良性或低度惡性的腫瘤，保留脾臟胰體尾切除術(shù)(splenic preserving distal pancreatectomy，SPDP)是首選術(shù)式。主要分為保留脾血管的胰體尾切除術(shù)(Kimura術(shù)式)與切除脾血管的胰體尾切除術(shù)(Warshaw術(shù)式)。通過(guò)腹腔鏡或達(dá)芬奇機(jī)器人施行SPDP已被證實(shí)是安全、可行且有效治療包括pNENs在內(nèi)的胰腺良性或低度惡性腫瘤的術(shù)式[14,22-23]。美國(guó)的一項(xiàng)對(duì)比胰腺遠(yuǎn)端聯(lián)合脾切除術(shù)(distal pancreatectomy with splenectomy，DPS)與SPDP治療pNENs的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)[24]，與DPS相比，SPDP總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低17.7%，術(shù)中失血較DPS少50 mL，SPDP并不會(huì)增加pNENs局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(SPDP 40.0% vs. DPS 44.4%，P=0.84)，兩者在手術(shù)時(shí)間、再入院率方面差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Choi等[25]的研究也證明SPDP具有更好的圍術(shù)期表現(xiàn)，降低了術(shù)后胰瘺發(fā)生率，縮短了手術(shù)時(shí)間與住院周期，患者術(shù)后生活質(zhì)量更佳。此外，脾臟也有一定的免疫功能，保留脾臟降低了術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重感染的幾率[24]。因?yàn)槠⑴K的解剖位置深在，且與胰腺關(guān)系密切，微創(chuàng)方式可在視野上幫助術(shù)者更清楚地了解解剖關(guān)系，利于局部的精細(xì)操作，減少了游離過(guò)程中對(duì)組織的副損傷，不僅提高了手術(shù)成功率，也降低了術(shù)中大出血、術(shù)后胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)器人穩(wěn)定的機(jī)械臂可過(guò)濾掉手部震顫，避免誤傷血管，與腹腔鏡技術(shù)相比，其保脾成功率更高(91.9% vs. 68.3%，P=0.012)[23]。對(duì)于直徑≤3 cm、良性或低度惡性、界限清楚的胰腺體尾部的pNENs，應(yīng)首先嘗試行微創(chuàng)SPDP，大多數(shù)患者長(zhǎng)期預(yù)后滿意[24,26]。但并非所有的pNENs患者都適合行SPDP，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑較大、與脾門關(guān)系密切、出現(xiàn)廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤已侵犯血管或已出現(xiàn)脈管內(nèi)癌栓等情況，均應(yīng)果斷切除脾臟，以保證手術(shù)根治性[15,18,26]。

3 微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)

對(duì)于胰頭部的pNENs，如無(wú)局部摘除的指征，通常采用胰十二指腸切除術(shù)。近年隨著外科技術(shù)的進(jìn)步及器械設(shè)備的完善，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)在大的中心已常規(guī)開展，機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)(robotic pancreaticoduodenectomy，RPD)的報(bào)道也越來(lái)越多[27]。LPD具有術(shù)中視野清晰、術(shù)后疼痛輕、康復(fù)快等優(yōu)勢(shì)[28]。一篇納入39 771例患者的Meta 分析表明[29]，LPD與開放性胰十二指腸切除術(shù)(open pancreaticoduodenectomy，OPD)相比，兩者在90 d死亡率、再入院率、術(shù)后主要并發(fā)癥(胰瘺、膽漏、吻合口漏等)、再手術(shù)率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LPD的R0切除率更高(OR=1.28，95%CI：1.13-1.44，P=0.0001)，切口感染率更低(OR=0.57，95%CI：0.39-0.84，P=0.005)。RPD擁有腔鏡所不具備的更多優(yōu)勢(shì)，如3D視覺(jué)、更高的放大倍數(shù)、更靈活的自由度、操作更加精細(xì)與穩(wěn)定，尤其在吻合與重建方面具有技術(shù)優(yōu)勢(shì)[15]。Kamarajah等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，與LPD相比，RPD的轉(zhuǎn)化率更低(OR：0.45，95%CI：0.36-0.56，P<0.001)，兩者在R0切除率、失血量、胰瘺發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間等方面相似。我國(guó)一項(xiàng)2010～2016年的回顧性研究表明[31]，醫(yī)院手術(shù)量、術(shù)者的熟練程度與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)安全性密切相關(guān)，因此現(xiàn)階段并不推薦全方面推廣微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)(minimally invasive pancreaticoduodenectomy，MIPD)，更建議在大中心及經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)團(tuán)隊(duì)實(shí)施。2020年的國(guó)際專家共識(shí)提出[27]，開展LPD的胰腺中心每年應(yīng)至少完成25例OPD。經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生可更好地處理各種情況，配合默契的麻醉科、護(hù)理團(tuán)隊(duì)等為術(shù)者提供了更好的保障，細(xì)致的圍術(shù)期管理有助于患者的恢復(fù)，不能為了微創(chuàng)而微創(chuàng)，應(yīng)將患者的安全、治療獲益放在第一位。pNENs多呈膨脹性生長(zhǎng)，侵襲性較胰腺癌差，施行MIPD的難度低于胰腺癌。開展MIPD的中心應(yīng)完善培訓(xùn)機(jī)制，由易到難，幫助外科醫(yī)生平穩(wěn)度過(guò)學(xué)習(xí)曲線。對(duì)于初始階段的醫(yī)生應(yīng)首先嘗試界限清楚、無(wú)血管侵犯的pNENs。40例被認(rèn)為是LPD或RPD到達(dá)穩(wěn)定階段的閾值[27,32]；若達(dá)到學(xué)習(xí)曲線最后的熟練程度，MIPD與OPD的適應(yīng)證、禁忌證相似。各機(jī)構(gòu)應(yīng)在保證手術(shù)質(zhì)量的前提下根據(jù)患者具體情況及本中心經(jīng)驗(yàn)靈活選擇最適合的手術(shù)方式。

4 淋巴結(jié)清掃的爭(zhēng)議

pNENs是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定患者預(yù)后的重要因素，行淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證、范圍目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。前期研究[33]證實(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與pNENs生存率密切相關(guān)(HR3.87，95%CI：3.00-4.99，P<0.001)，G1或直徑≤2 cm的pNENs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)11.5%與15.8%，表明實(shí)施清掃可能有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的概率。但美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分析卻發(fā)現(xiàn)[34]，清掃與否不影響pNENs患者預(yù)后(中位生存期：152.8個(gè)月vs. 147.3個(gè)月，P=0.61)?，F(xiàn)有研究多為回顧性研究，存在樣本量小、術(shù)中選擇性實(shí)施清掃、淋巴活檢的范圍與程度不同等選擇偏倚或混雜因素。迄今為止，對(duì)于pNENs術(shù)中實(shí)施淋巴結(jié)清掃的指征與清掃范圍仍存在爭(zhēng)議。應(yīng)基于患者年齡、性別、家族史、病理特征、腫瘤功能狀態(tài)、影像學(xué)表現(xiàn)等方面制定合適的評(píng)分系統(tǒng)與轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，這有助于篩選高危人群。許多研究[33,35-36]發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率與腫瘤大小、不良病理類型呈正相關(guān)，對(duì)于直徑>2 cm、G1以上分級(jí)的腫瘤需要高度警惕；小的非功能性pNENs、胰島素瘤通常是良性的，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低；較其他部位的腫瘤，胰頭腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率更高。許多指南與研究[7,12,18,35,37]都推薦將系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃作為胃泌素瘤治療中的常規(guī)步驟。對(duì)于無(wú)功能性pNENs或胰島素瘤行局部腫瘤摘除術(shù)的患者，一般僅切除術(shù)前影像學(xué)提示的可疑淋巴結(jié)，若影像學(xué)為陰性，不建議常規(guī)清掃，可考慮選擇性活檢[18,21]；如施行胰十二指腸切除術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)應(yīng)規(guī)范清掃淋巴結(jié)，清掃淋巴結(jié)數(shù)量應(yīng)擴(kuò)大至11～15個(gè)[18]，充分的淋巴結(jié)清掃有助于明確腫瘤分期，對(duì)后續(xù)治療具有重要的指導(dǎo)意義。

5 功能性及遺傳性pNENs的微創(chuàng)手術(shù)

大多數(shù)功能性pNENs會(huì)分泌激素而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，手術(shù)切除腫瘤是唯一的治愈手段。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)指南建議[12]，對(duì)所有的胰島素瘤行手術(shù)切除以尋求完全治愈。大多數(shù)胰島素瘤都是單發(fā)、局限的良性腫瘤，腹腔鏡下腫瘤局部切除術(shù)是最佳手術(shù)方式，通常無(wú)需淋巴結(jié)清掃，但應(yīng)確保切緣陰性[7,12,17,38]。對(duì)于合并肝臟轉(zhuǎn)移的胰島素瘤如無(wú)法根治性切除，亦可考慮微創(chuàng)手術(shù)減瘤，改善低血糖癥狀。若考慮為惡性胰島素瘤，行根治性手術(shù)的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行淋巴結(jié)活檢。圍術(shù)期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血糖，定時(shí)加餐，避免術(shù)前低血糖發(fā)作，術(shù)后及時(shí)處理反跳性高血糖，術(shù)中血糖監(jiān)測(cè)可幫助評(píng)估病灶是否完整切除[38-39]。機(jī)器人因具有穩(wěn)定與精細(xì)的機(jī)械臂，在術(shù)中超聲的引導(dǎo)下可切除部分解剖部位復(fù)雜的胰島素瘤。術(shù)中超聲的使用也解決了微創(chuàng)方式無(wú)觸覺(jué)反饋的缺點(diǎn)，可精準(zhǔn)定位腫瘤，避免盲目切除[40]。部分卓艾綜合征患者術(shù)前影像學(xué)無(wú)任何表現(xiàn)，術(shù)中超聲對(duì)特殊部位的胃泌素瘤成像效果不佳[41]，加上微創(chuàng)手術(shù)無(wú)法直接觸診，使得術(shù)前、術(shù)中定位全部胃泌素瘤變得非常困難。不少學(xué)者推薦對(duì)胃泌素瘤進(jìn)行剖腹探查[13,19]，雖有通過(guò)腹腔鏡手術(shù)治療胃泌素瘤的相關(guān)病例[42-43]，但微創(chuàng)方式治療胃泌素瘤仍存在較大爭(zhēng)議。無(wú)論哪種方式都需在擴(kuò)大切除范圍的同時(shí)探查肝臟、十二指腸，系統(tǒng)性的清掃淋巴結(jié)是必不可少的[8,12-13,18-19]，利于降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、提高患者生存率[44]，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑并進(jìn)行胃泌素監(jiān)測(cè)。其他大多數(shù)功能性pNENs的生物學(xué)行為較差，對(duì)于已有臨床癥狀的患者都應(yīng)積極尋求手術(shù)治療，即使已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也應(yīng)實(shí)施減瘤手術(shù)，控制激素癥狀[7,18-19]。

遺傳相關(guān)性pNENs常為多灶性，分布于整個(gè)胰腺。非功能性遺傳相關(guān)性pNENs若>2 cm一般需手術(shù)治療[7-8,18]；多數(shù)小型腫瘤可長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，保守治療是安全、可行的，但應(yīng)定期進(jìn)行影像學(xué)檢查，以監(jiān)測(cè)腫瘤是否生長(zhǎng)[45-46]。除胃泌素瘤外的遺傳相關(guān)的大多數(shù)功能性pNENs都應(yīng)盡可能去除原發(fā)病灶，以控制激素相關(guān)癥狀，手術(shù)方式與散發(fā)性pNENs相似[7]?？紤]到質(zhì)子泵抑制劑類藥物治療<2 cm的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型胃泌素瘤可取得理想的長(zhǎng)期效果，預(yù)防性手術(shù)僅限于直徑超過(guò)2 cm的情況[47]。

6 結(jié) 語(yǔ)

目前，手術(shù)切除仍是治療pNENs最有效的方法。隨著技術(shù)的進(jìn)步、外科理念的革新，胰腺外科手術(shù)向著微創(chuàng)化與精細(xì)化的方向發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)已成為治療pNENs的主要術(shù)式?，F(xiàn)階段腹腔鏡手術(shù)已比較成熟，而機(jī)器人手術(shù)則更加穩(wěn)定與精細(xì)，尤其適于胰管細(xì)小及鉤突等特殊部位的腫瘤。術(shù)者不僅要嚴(yán)格把握手術(shù)指征、各種術(shù)式的優(yōu)缺點(diǎn)，還應(yīng)根據(jù)團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)、患者情況制定科學(xué)的手術(shù)方式，實(shí)施個(gè)體化的治療策略。在保證腫瘤根治性切除的前提下最大程度地改善患者生活質(zhì)量，外科醫(yī)生應(yīng)將患者的生命安全與健康放在首位，絕不能為了微創(chuàng)而微創(chuàng)。醫(yī)院及科室應(yīng)建立完善的培訓(xùn)體制，由易到難，循序漸進(jìn)，幫助術(shù)者平穩(wěn)渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線。此外，還應(yīng)重視多學(xué)科協(xié)作，使用新輔助化療幫助患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；聯(lián)合長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素、靶向治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療等手段，以提高治療效果，改善患者預(yù)后。同時(shí)，針對(duì)目前存在的爭(zhēng)議與熱點(diǎn)問(wèn)題，積極開展更多高質(zhì)量的臨床研究，將有助于規(guī)范pNENs微創(chuàng)手術(shù)的各項(xiàng)指征及手術(shù)策略，從而為患者提供個(gè)體化、精準(zhǔn)化、綜合化的治療方案。