曾文娟

江西省豐城市人民醫(yī)院產(chǎn)科 331100

出生體重是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育正常與否的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，也被認(rèn)為是生命過(guò)程中健康風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素。新生兒低出生體重不僅與嬰兒死亡等短期危害有關(guān)，還與兒童期哮喘、智力行為異常甚至成人期心血管疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病和Ⅱ型糖尿病等長(zhǎng)期健康損害也存在關(guān)聯(lián)[1]。因此，由于胎兒生長(zhǎng)受損導(dǎo)致的低出生體重是對(duì)新生兒健康最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。胎兒在宮內(nèi)處于一個(gè)快速的細(xì)胞更新和組織生長(zhǎng)時(shí)期，這時(shí)接觸某些低于對(duì)成人產(chǎn)生影響所需的污染物暴露濃度也有可能會(huì)對(duì)發(fā)育中的胎兒造成有害影響。環(huán)境污染物大多都能穿過(guò)胎盤屏障，故孕期環(huán)境污染物暴露很可能是新生兒低出生體重的健康危害因素[2]。全球的科學(xué)家為此進(jìn)行了很多研究，其中有相一致的結(jié)論，也存在不一致的結(jié)果。本文將針對(duì)近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，對(duì)孕期典型的環(huán)境污染物大氣顆粒物、環(huán)境重金屬暴露與低出生體重之間的關(guān)系做一系統(tǒng)綜述，為減少孕期環(huán)境污染物暴露、促進(jìn)母嬰健康提供相關(guān)科學(xué)依據(jù)。

1 低出生體重概述

低出生體重(Low birth weight，LBW)這個(gè)概念是由美國(guó)兒科科學(xué)院于1935年首次提出的，其具體定義為：所生新生兒為活產(chǎn)兒，且出生體重低于2 500g，根據(jù)胎齡大小分為兩類，分別是足月分娩的低出生體重兒與因胎齡不足而導(dǎo)致低出生體重的早產(chǎn)兒。世衛(wèi)組織于1967年又進(jìn)一步將出生體重<1 500g的新生兒歸為極低體重兒(Very low birth weight, VLBW)，而<1 000g則被稱為超低出生體重兒(Extremely low birth weight, ELBW)。在死亡的新生兒中，有超過(guò)80%的新生兒是低出生體重兒，其中2/3是早產(chǎn)兒，1/3是小于胎齡兒。低出生體重(LBW)是每個(gè)國(guó)家必須面對(duì)的公共衛(wèi)生問題[3]。

在世界各國(guó)的努力下，全球低出生體重發(fā)生率普遍呈下降趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：1990年全球共出生大約2 470萬(wàn)低出生體重兒，低出生體重率約為17%，其中發(fā)展中國(guó)家為19%，發(fā)達(dá)國(guó)家為7%。低出生體重兒的數(shù)量分布來(lái)看，亞洲南部出生的低出生體重兒最多，占到了全球所有低出生體重兒的1/3左右。到了2000年，全球大約有2 600萬(wàn)低出生體重兒出生，占所有活產(chǎn)數(shù)的15.5%，與1992年相比降低了1.5%。2 600萬(wàn)中的95.6%是在發(fā)展中國(guó)家出生的，發(fā)展中國(guó)家的低出生體重兒發(fā)生率(16.5%)約為發(fā)達(dá)國(guó)家(7%)的2倍，一般經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度越高，其低出生體重的發(fā)生率越低。聯(lián)合國(guó)在2012年提出了到2025年全球低出生體重發(fā)生率減少30%的目標(biāo)[4]，這意味著全球低出生體重兒平均每年要降低3%左右，即從現(xiàn)在低出生體重兒每年2 000萬(wàn)左右降至1 400萬(wàn)左右才能達(dá)到目標(biāo)。但從柳葉刀子刊最新公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，2015年全球低出生體重兒發(fā)生率與2000年相當(dāng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到既定目標(biāo)。綜合全球各地區(qū)來(lái)說(shuō)，全球的低出生體重發(fā)生率呈緩慢下降趨勢(shì)，但各地區(qū)的發(fā)生率不平衡，發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)生率維持在一個(gè)較低水平，發(fā)展中國(guó)家形式則不容樂觀。

2 孕期暴露于大氣污染物對(duì)新生兒低出生體重的影響

2.1 粗顆粒物(PM 10)、細(xì)顆粒物(PM 2.5) 細(xì)顆粒物(PM 2.5)相較粗顆粒物(PM 10)來(lái)說(shuō)由于其粒徑更小，空氣中含量最多，是目前已知的對(duì)人體健康危害最為嚴(yán)重的污染物之一。國(guó)內(nèi)外關(guān)于孕期PM2.5暴露與新生兒出生體重關(guān)系的研究很多，但研究結(jié)果不是特別一致。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院通過(guò)對(duì)2002年在美國(guó)出生的340萬(wàn)個(gè)足月新生兒分析得到：孕期環(huán)境中PM2.5濃度每上升5μg/m3,低出生體重發(fā)生的概率就增加了2%，且這種概率不受到家庭收入的影響，但不同地區(qū)有所區(qū)別。同時(shí)，加拿大研究顯示，孕期環(huán)境中PM2.5濃度每增加10μg/m3,小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加1.04倍，平均降低足月兒的出生體重20.5g，這種關(guān)聯(lián)程度會(huì)隨著出生地點(diǎn)和時(shí)期的不同而不同[5-6]。對(duì)于粒徑更大的PM10，也有學(xué)者在研究，Hansen等報(bào)道了PM10的大量暴露與縮短股骨長(zhǎng)度和減少頭圍有關(guān)。一項(xiàng)西班牙的研究結(jié)果顯示,2001—2009年期間，西班牙LBW與PM10的RR值為1.104，PM10間接導(dǎo)致了大約5%的低出生體重兒的發(fā)生[7]。

國(guó)內(nèi)研究也得到了類似的結(jié)論，一項(xiàng)來(lái)自珠江三角洲的調(diào)查顯示：母體暴露高水平的PM2.5與低出生體重有關(guān)，而且孕晚期暴露對(duì)胎兒的影響更明顯。一項(xiàng)上海的研究也顯示PM2.5會(huì)增加新生兒低出生體重發(fā)生率。有研究表明，孕婦的健康狀況會(huì)影響PM2.5與新生兒健康關(guān)系，那些吸煙、體重不足、超重或肥胖、社會(huì)地位較低的孕婦暴露于環(huán)境空氣污染時(shí)較為敏感，她們生下患有低出生體重的孩子的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。

2.2 多環(huán)芳烴 多環(huán)芳烴(Polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs)是一類環(huán)境有機(jī)類污染物，主要來(lái)源于各種含碳有機(jī)物的熱解和不完全燃燒，如煤、木柴、煙葉和石油產(chǎn)品的燃燒等，近些年來(lái)，其致癌性、致畸性和致突變性已經(jīng)受到了全球的關(guān)注。美國(guó)環(huán)境保護(hù)局也將16種多環(huán)芳烴(PAHs)列為優(yōu)先考慮的污染物[9]。研究表明，多環(huán)芳烴能穿過(guò)胎盤屏障，危及人類胎兒的發(fā)育。其中的機(jī)制還并不明確，有學(xué)者認(rèn)為多環(huán)芳烴會(huì)減少胎盤和臍帶血的血供，并干擾胎盤相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素比如糖、氧氣及胰島素等的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響胎兒的生長(zhǎng)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)與臨床證據(jù)都表明胎兒在孕早期即懷孕前3個(gè)月最容易受到多環(huán)芳烴的侵害，可能是由于這個(gè)時(shí)期是器官形成期，多環(huán)芳烴會(huì)干擾胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)，也會(huì)直接作用于胚胎。最近的研究也支持了母體多環(huán)芳烴暴露會(huì)降低胎兒生長(zhǎng)甚至致癌。有學(xué)者在美國(guó)紐約、波蘭及中國(guó)地區(qū)三個(gè)地區(qū)的隊(duì)列的研究結(jié)果顯示,母血、臍血中多環(huán)芳烴加合物水平與大氣中PAHs濃度呈正比，臍帶血中的加合物水平與母體血中相當(dāng),或顯著高于母體水平，這進(jìn)一步印證了多環(huán)芳烴會(huì)透過(guò)胎盤屏障的說(shuō)法，而且胎兒對(duì)多環(huán)芳烴更為敏感[9]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)汕頭電子污染區(qū)的研究也顯示，孕婦在懷孕期間大量接觸多環(huán)芳烴會(huì)對(duì)新生兒的發(fā)育造成潛在的威脅[10]。

3 孕期環(huán)境重金屬暴露對(duì)新生兒低出生體重的影響

3.1 鉛 鉛在人們?nèi)粘Ｉ瞽h(huán)境中廣泛存在，一般人群接觸鉛的主要途徑有：攝入含有鉛的食物和水，以及接觸相關(guān)的日常生活用品。鉛在人體中絕大部分是分布在骨骼，有研究表明鉛可以透過(guò)胎盤屏障，從而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。目前的研究通常是采集單一時(shí)點(diǎn)的孕婦或者臍帶中的相關(guān)生物樣本中的鉛濃度與新生兒體重的關(guān)系，但研究結(jié)果并不一致。美國(guó)學(xué)者探究母體低水平鉛暴露和胎兒生長(zhǎng)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，母體低水平的鉛暴露對(duì)新生兒體重降低有影響，且有劑量反應(yīng)關(guān)系，但對(duì)孕婦早產(chǎn)及小于胎齡兒無(wú)明顯影響[11]。而有研究表明血鉛水平與小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)[12]。

3.2 鎘 鎘是一種研究較多的有毒重金屬元素，其胚胎毒性和神經(jīng)毒性較為明確，鎘進(jìn)入人體后主要蓄積在肝臟和腎臟，在胎盤組織中也會(huì)有所蓄積，可以穿過(guò)血腦屏障，關(guān)于孕期鎘暴露與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育之間關(guān)聯(lián)也有大量流行病學(xué)研究，但也與鉛相同，大多數(shù)是采集單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生物標(biāo)志物來(lái)確定孕期鎘暴露水平與新生兒結(jié)局之間的關(guān)系。有研究通過(guò)對(duì)孕婦孕早期的尿液鎘含量與出生結(jié)局之間的關(guān)系進(jìn)行分析得到，孕婦尿鎘與出生體重及頭圍呈負(fù)相關(guān)，且這種相關(guān)只在女嬰中體現(xiàn)。國(guó)內(nèi)的學(xué)者對(duì)武漢282名不同孕期的孕婦的尿鎘含量進(jìn)行測(cè)定，也提示孕早期鎘暴露對(duì)新生兒體重產(chǎn)生較大影響，且這種影響僅在女嬰中體現(xiàn)，國(guó)內(nèi)研究與國(guó)外研究基本一致[13]。鎘對(duì)胎齡的影響研究發(fā)現(xiàn)高血鎘濃度的孕婦中小胎齡兒占10.6%，而低血鎘的孕婦中小胎齡兒占7.5%，小胎齡兒的危險(xiǎn)度隨孕婦血中鎘濃度的增加而增加。此外，孕中期血鎘濃度增加較孕早期更易導(dǎo)致小胎齡兒的發(fā)生[14]。

3.3 砷 砷廣泛分布在自然環(huán)境中，日常生活中，人們可能通過(guò)食物、水源、大氣攝入砷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，砷缺乏會(huì)抑制生長(zhǎng)，生殖會(huì)出現(xiàn)異常。研究顯示，孕期砷暴露會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。美國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)706對(duì)通過(guò)飲水和飲食暴露于低水平砷的母嬰中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕中期尿砷每增加一個(gè)自然對(duì)數(shù)值，出生體重就會(huì)減少62.9g，該研究還發(fā)現(xiàn)，嬰兒性別與砷暴露對(duì)出生體重有顯著的交互作用。在超重/肥胖母親所生的女孩中砷與體重的關(guān)聯(lián)是無(wú)效的，提示低水平的砷暴露可能會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)，而且這種關(guān)聯(lián)可能會(huì)受到母親體重狀況和嬰兒性別的影響[15]。 有研究通過(guò)對(duì)734名孕婦血砷濃度與出生胎齡間的關(guān)系開展隊(duì)列研究，收集孕婦孕中期、孕晚期、分娩時(shí)的血砷濃度及臍帶血砷濃度并進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，母體分娩時(shí)的血砷濃度和嬰兒臍帶血砷濃度有較強(qiáng)的聯(lián)系，此外，分娩時(shí)的血砷濃度和嬰兒臍帶血砷濃度較高與小于胎齡兒和大于胎齡兒的發(fā)生呈顯著正相關(guān)。在孕早期，母體血砷濃度和新生兒胎齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系?？傮w來(lái)說(shuō)，砷對(duì)新生兒體重的影響較為一致，但哪個(gè)時(shí)期為敏感期以及性別是否對(duì)這種關(guān)系有影響，這還需要科學(xué)家做進(jìn)一步的探究。

3.4 汞 汞是一種劇毒元素，廣泛存在于各類環(huán)境介質(zhì)和食物鏈(尤其是魚類)中，其中以甲基汞的毒性最強(qiáng)。西班牙一項(xiàng)隊(duì)列研究的產(chǎn)前汞暴露研究也發(fā)現(xiàn)，新生兒臍帶血中汞主要來(lái)自母體孕期魚類的攝取，特別是大型油性魚類。日本東京某學(xué)者對(duì)334名孕婦血汞濃度展開檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)不同孕期的血汞均與新生兒體重呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，此外還發(fā)現(xiàn)，臍帶血中汞濃度是孕期母體血汞濃度的2倍，提示臍帶可能是汞蓄積的場(chǎng)所。但同樣是在日本，其中一項(xiàng)研究卻表明孕婦血汞僅與出生頭圍縮小有關(guān)，與胎齡和出生體重之間沒有關(guān)聯(lián)[16]。汞的神經(jīng)毒性為人們所知，但生長(zhǎng)發(fā)育毒性的探究并沒有確定，還需要更多更大的隊(duì)列的研究來(lái)確定它們之間的聯(lián)系。

雖然已有大量流行病學(xué)研究探索了妊娠期大氣污染物和重金屬暴露對(duì)胎兒出生體重可能造成的影響。然而，絕大多數(shù)大氣污染物對(duì)母嬰健康影響的研究都屬于橫斷面研究，暴露數(shù)據(jù)依賴于環(huán)境監(jiān)測(cè)或者其他方法測(cè)出來(lái)的值，準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性值得商榷。其次，空氣中的組分較為復(fù)雜，目前還沒有研究闡明具體哪種物質(zhì)作用于機(jī)體，相關(guān)機(jī)制也并未闡明。而重金屬暴露對(duì)胎兒出生體重影響的研究多在重金屬污染地區(qū)或高濃度暴露的職業(yè)人群進(jìn)行。而實(shí)際上，大部分人群都生活在非污染區(qū)，其低劑量重金屬的暴露水平下對(duì)低出生體重的研究還較少。更重要的是，國(guó)內(nèi)外關(guān)于孕期重金屬暴露對(duì)低出生體重的研究大多數(shù)都集中在單一重金屬暴露上，而環(huán)境中的重金屬通常是共同存在的，人類所接觸到的往往是多種重金屬的混合物，單個(gè)重金屬的毒性作用可能取決于它們與另一種金屬的相互作用。有研究表明，即使在重金屬濃度極低的情況下，單個(gè)重金屬未引起毒性時(shí)，多種重金屬暴露也會(huì)產(chǎn)生毒性作用[17]。因此，亟需開展全面的縱向研究以及低劑量環(huán)境重金屬聯(lián)合暴露交互作用研究。