張雪迪，宋文秀

(遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院兒科，廣東 珠海 519000)

新生兒缺血缺氧性腎損傷主要與新生兒圍生期窒息有關(guān)，窒息可導(dǎo)致多器官(腦、肺、心、胃、腸、腎等)功能障礙，其中腎損害的程度最高[1]。尤其早產(chǎn)兒發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。有研究指出，新生兒缺血缺氧性腎損傷為急性發(fā)作，發(fā)病率為12.5%～71.0%[3]。腎損傷可導(dǎo)致腎功能降低，不能充分排出代謝廢物。由于腎臟具有較強(qiáng)的代償功能，因此輕度腎損傷不會(huì)造成嚴(yán)重后果，但中、重度腎損傷導(dǎo)致腎臟難以代償，患兒病死率高[4]。缺血缺氧性腎損傷的危害嚴(yán)重，因此新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診治尤為重要。新生兒腎臟具有特殊的病理生理特征：①新生兒腎臟血管灌注壓低、阻力高，腎血流量較幼兒及成人低，且腎損傷新生兒的腎血流量更低，出生后短期內(nèi)腎血流量逐漸增加，血流分布改善[5-6]；②新生兒腎皮質(zhì)薄，皮質(zhì)部腎小球發(fā)育尚不完全，導(dǎo)致腎血流量較小、腎小球毛細(xì)血管通透性較差、濾過膜有效孔徑小、濾過面積小，進(jìn)而造成濾過功能低下，尤其是腎損傷新生兒的腎小球?yàn)V過功能更差，但出生后短期內(nèi)可逐漸改善[7-8]。因此，新生兒腎損傷的診治難度較大?，F(xiàn)就新生兒缺血缺氧性腎損傷的研究進(jìn)展予以綜述。

1 新生兒缺血缺氧性腎損傷的發(fā)病機(jī)制

宮內(nèi)窒息發(fā)生于妊娠晚期(可延續(xù)至分娩期)或分娩期。目前宮內(nèi)窒息的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素尚不明確，主要與孕婦患有妊娠高血壓綜合征、慢性腎炎、前置胎盤等多種妊娠期疾病有關(guān)。宮內(nèi)窒息可使胎兒處于持續(xù)缺氧狀態(tài)，為滿足腦和心臟的供血需求，胎兒全身血液重新分配，腎、肝、胃、脾等器官的供血血管收縮，導(dǎo)致各器官血流量不同程度的減少，其中對(duì)腎臟血流量的影響較大，導(dǎo)致新生兒缺血性腎損傷[9]。宮內(nèi)窒息還可造成胎兒器官、組織不同程度缺氧，促進(jìn)新生兒體內(nèi)兒茶酚胺和抗利尿激素分泌以及腎素、血管緊張素Ⅱ釋放，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球入球及出球小動(dòng)脈阻力升高、腎動(dòng)脈收縮，腎血流灌注減少，發(fā)生缺血缺氧性腎損傷[10]。新生兒腎損傷發(fā)生后，腎臟排泄功能減弱，導(dǎo)致代謝廢物堆積、含氮廢物濃度持續(xù)升高，進(jìn)一步造成酸堿失衡、水電解質(zhì)紊亂；且藥物治療期間，經(jīng)腎臟代謝的藥物增多，導(dǎo)致腎臟負(fù)擔(dān)增加，進(jìn)一步加重腎損傷，如此往復(fù)形成惡性循環(huán)[11-12]。

2 新生兒缺血缺氧性腎損傷的診斷

2.1臨床表現(xiàn) 新生兒缺血缺氧性腎損傷的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括血尿、高熱、創(chuàng)傷性休克、出血性休克等，且癥狀的嚴(yán)重程度與患兒病情及預(yù)后均密切相關(guān)，癥狀嚴(yán)重新生兒更易出現(xiàn)短期并發(fā)癥，且治療難度大，有轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅I臟病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。研究指出，輕度及中、重度腎損傷均可出現(xiàn)血尿，輕度腎損傷的血尿需要在顯微鏡下觀察才可以明確，而中、重度腎損傷的血尿肉眼可見[14]。相關(guān)研究還指出，腎損傷新生兒可發(fā)生高熱，高熱主要由腎損傷后血、尿外滲造成的腎周圍感染所致[15]。創(chuàng)傷性休克、出血性休克主要發(fā)生于嚴(yán)重腎損傷的新生兒，嚴(yán)重的腎損傷可導(dǎo)致新生兒機(jī)體代謝異常，并伴有多器官受損，機(jī)體出血較多或創(chuàng)傷較重均可致休克，患兒短時(shí)間內(nèi)病死率高[16]。此外，部分腎損傷新生兒還可出現(xiàn)腹部疼痛或包塊，疼痛可由局部軟組織的炎癥損傷導(dǎo)致，也與腎包膜張力增加、輸尿管血管阻塞有關(guān)，而包塊與血、尿外滲或腎周圍血腫有關(guān)，可引起患兒不適[17]。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1血清胱抑素C 胱抑素C在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，由有核細(xì)胞產(chǎn)生，其表達(dá)水平受年齡、性別影響較小。研究指出，血清胱抑素C是腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源性指標(biāo)，在新生兒腎功能檢測(cè)中也有一定應(yīng)用價(jià)值[18]。腎臟是吸收胱抑素C的唯一器官，胱抑素 C產(chǎn)生速度恒定，通過腎小球自由濾過，并由腎小管重吸收，且降解后不會(huì)回到血中，因此血清胱抑素C水平受其他因素影響較小，可較好地反映新生兒腎損傷程度[19]。還有研究指出，當(dāng)新生兒腎小球?yàn)V過率輕度或中度降低時(shí)，血清胱抑素C水平即可升高，具有較高的靈敏度[20]。提示血清胱抑素C可作為新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診斷指標(biāo)。除了可診斷原發(fā)性腎損傷外，胱抑素C還可用于診斷藥物相關(guān)性腎損傷、手術(shù)后腎損傷等繼發(fā)性腎損傷，對(duì)新生兒腎損傷的診斷價(jià)值明確。但危重癥新生兒常合并其他導(dǎo)致血清胱抑素C異常的疾病(腦損傷、呼吸衰竭、甲狀腺功能異常、心力衰竭、膿毒癥等)，故難以僅憑胱抑素C水平進(jìn)行診斷，可能影響診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性[21]。

2.2.2尿微量白蛋白 尿微量白蛋白是一種大分子蛋白，由肝臟合成。受電荷屏障、分子篩屏障作用的影響，尿微量白蛋白在正常情況下不能通過腎小球?yàn)V過膜，因此在尿中的含量極低[22]。張珊和董文斌[23]研究指出，尿微量白蛋白在窒息新生兒腎損傷中應(yīng)用價(jià)值較高，可用于早期腎損傷診斷，與傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)(血肌酐、尿素氮)相比，尿微量白蛋白的診斷優(yōu)勢(shì)顯著。分析原因在于，腎小球損害發(fā)生后，蛋白質(zhì)濾過屏障分子篩被破壞、腎小球基膜通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致尿微量白蛋白排泄量升高，因此尿微量白蛋白也可作為腎損傷的敏感指標(biāo)[24]。尿微量白蛋白還可用于診斷由其他疾病引發(fā)的繼發(fā)隱匿性腎損傷，其可客觀反映患兒腎臟早期功能障礙，有助于確診新生兒繼發(fā)性腎損傷，在患兒治療期間也有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[25]。但若新生兒合并其他可導(dǎo)致腎小球基膜通透性增加的病變(如血管病變、血壓水平高)，也可導(dǎo)致尿微量白蛋白水平升高，為進(jìn)一步確診新生兒腎損傷情況，需要留取24 h尿標(biāo)本，若出現(xiàn)2～3次尿微量白蛋白水平升高，則應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)一步確診新生兒腎損傷情況。

2.2.3尿中性粒細(xì)胞膠原酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL) NGAL是脂球蛋白超家族成員，由腎近端小管上皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，NGAL可與中性粒細(xì)胞中的明膠酶共價(jià)結(jié)合，在腎、肺、胃、結(jié)腸等器官組織中低表達(dá)[26]。有研究證實(shí)，腎、肺、胃等器官的上皮細(xì)胞受損后，NGAL均呈過度表達(dá)，因此NGAL也可作為新生兒腎損傷的診斷指標(biāo)[27]。Essajee等[28]研究指出，NGAL對(duì)窒息新生兒腎損傷診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及似然比均較高，是新生兒早期腎損傷的有效篩查方法，也可用于預(yù)測(cè)窒息新生兒腎損傷的嚴(yán)重程度和病死率，提示NGAL在新生兒腎損傷診斷中具有確切的應(yīng)用價(jià)值。分析原因在于，在新生兒早期腎損傷中，遠(yuǎn)端腎單位中合成的NGAL蛋白分泌至尿中，發(fā)揮保護(hù)及修復(fù)上皮細(xì)胞的功能，因此尿中的NGAL表達(dá)上調(diào)[29]。而采用尿NGAL檢查僅需新生兒的尿液樣本，具有簡(jiǎn)單、無創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，且不會(huì)導(dǎo)致新生兒貧血，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但尿路感染、全身炎癥、梗阻性腎病也可影響尿中的NGAL水平，因此當(dāng)新生兒合并上述疾病時(shí)，采用尿NGAL診斷的誤診及漏診率均較高，臨床仍需結(jié)合其他特異性指標(biāo)，進(jìn)一步評(píng)估新生兒腎損傷的嚴(yán)重程度。

2.2.4其他指標(biāo) 除血清胱抑素C、尿微量白蛋白、NGAL外，腎損傷分子-1、白細(xì)胞介素、β2微球蛋白、腎臟阻力指數(shù)以及搏動(dòng)指數(shù)也逐漸被應(yīng)用于新生兒腎損傷的診斷中。Yin等[30]通過對(duì)腎損傷新生兒腎臟組織中的腎損傷分子-1染色，證實(shí)腎損傷分子-1可作為腎小管損傷的特異性標(biāo)志物。但腎損傷分子-1檢測(cè)屬于有創(chuàng)檢查，不易被新生兒家屬?gòu)V泛接受。程巧林等[31]研究顯示，白細(xì)胞介素-18是機(jī)體主要的中性粒細(xì)胞活化及趨化因子，具有促炎功能，尿白細(xì)胞介素-18水平對(duì)窒息新生兒腎損傷具有一定診斷價(jià)值，可反映腎臟炎癥損傷，因此可作為腎損傷早期診斷標(biāo)志物。但機(jī)體存在炎癥損傷時(shí)，白細(xì)胞介素-18水平均會(huì)升高，診斷特異度較差，故其單獨(dú)用于診斷新生兒腎損傷的價(jià)值有限。有研究將兒科腎損傷定義為48 h內(nèi)血肌酐增高≥0.3 mg/dL(26.52 μmol/L)，或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)，或7 d內(nèi)血肌酐水平達(dá)到基礎(chǔ)值的1.5倍[32]。Cleper等[33]通過臨床實(shí)踐得出，血肌酐適用于出生>48 h的新生兒腎損傷的診斷，且采用血肌酐診斷輕度腎損傷的難度較大。張亞琴等[34]研究指出，與正常新生兒相比，窒息腎損傷新生兒的血肌酐、尿素氮水平均較高，因此血肌酐、尿素氮水平適用于評(píng)估患兒腎功能損害。由此可知，血肌酐、尿素氮在新生兒腎損傷中也有一定應(yīng)用價(jià)值。但有研究指出，新生兒腎臟發(fā)育尚不完全，尤其是合并宮內(nèi)窒息早產(chǎn)兒的腎臟發(fā)育水平較差，血肌酐、尿素氮水平在新生兒發(fā)病早期的變化較小，且新生兒腎損傷無特殊臨床表現(xiàn)，易發(fā)生漏診或誤診[35]?？梢?，血肌酐、尿素氮在早期新生兒缺血缺氧性腎損傷檢測(cè)中的靈敏度較低，不適宜作為新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診斷指標(biāo)。未來臨床應(yīng)持續(xù)觀察、記錄腎損傷新生兒的多項(xiàng)指標(biāo)，進(jìn)一步評(píng)估多項(xiàng)指標(biāo)在新生兒缺血缺氧性腎損傷診斷中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床診斷新生兒缺血缺氧性腎損傷提供更多思路。

2.3影像學(xué)檢查 目前，影像學(xué)檢查主要通過觀察新生兒腎血流改變確定腎損傷情況。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，彩色多普勒超聲檢查可用于評(píng)估腎損傷程度的評(píng)估，其顯示的阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)可反映動(dòng)物腎臟血流灌注和阻力，由此推測(cè)，阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)也適用于人類腎臟損傷的評(píng)估[36]。胡梅等[37]應(yīng)用彩色多普勒超聲技術(shù)對(duì)窒息新生兒腎血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)，彩色多普勒超聲檢查具有操作簡(jiǎn)單、診斷準(zhǔn)確率高、可重復(fù)性好、可進(jìn)行床旁動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，通過收縮期最大峰值流速、舒張期最小流速、阻力指數(shù)等指標(biāo)反映新生兒腎臟損傷程度。其中，收縮期最大峰值流速可反映患兒收縮期腎血流供應(yīng)強(qiáng)度及血管充盈速度；舒張期最小流速可反映舒張期腎臟血流灌注情況；阻力指數(shù)可反映血管彈性與腎間質(zhì)的改變，進(jìn)而反映腎小血管血流及血管床阻力[38]。各項(xiàng)指標(biāo)綜合可反映新生兒腎動(dòng)脈血流速度、血流量及阻力，為判斷窒息新生兒腎損傷的嚴(yán)重程度提供參考。但目前相關(guān)的新生兒腎臟影像學(xué)特征尚未完全闡明，未來仍需進(jìn)一步探討。

3 新生兒缺血缺氧性腎損傷的治療

3.1連續(xù)性腎臟替代治療 隨著連續(xù)血液凈化技術(shù)的進(jìn)展，透析治療已逐漸用于新生兒腎損傷治療中。蔡成等[39]報(bào)道，連續(xù)動(dòng)-靜脈血液透析可進(jìn)行自限性超濾，在新生兒腎損傷救治中有較好的療效及安全性。連續(xù)動(dòng)-靜脈血液透析通過建立血管通路，利用新生兒動(dòng)脈、靜脈壓力差及體外循環(huán)驅(qū)動(dòng)力實(shí)施透析，短期療效確切。但動(dòng)-靜脈血液透析濾過存在過多、過快的特征，且新生兒機(jī)體耐受性差，因此存在發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，由于動(dòng)-靜脈血液透析濾過僅適用于腎損傷Ⅰ～Ⅱ期的新生兒，因此對(duì)于病情較危重的新生兒，仍應(yīng)結(jié)合多種治療，以提高新生兒獲益[40]。楊杰等[41]對(duì)22例腎損傷新生兒實(shí)施腹膜透析治療，結(jié)果證實(shí)，腹膜透析治療安全有效，但部分患兒預(yù)后仍不理想，可能與患兒全身基礎(chǔ)狀況有關(guān)。腹膜透析通過經(jīng)皮穿刺、導(dǎo)管引流實(shí)施治療，透析速度較慢、操作簡(jiǎn)單，且不需要建立血管通路及使用抗凝劑，對(duì)患兒血流動(dòng)力學(xué)的影響小，治療安全性好。綜上可知，連續(xù)動(dòng)-靜脈血液透析模式和腹膜透析模式在新生兒腎損傷治療中的應(yīng)用價(jià)值確切。但由于新生兒全身各系統(tǒng)發(fā)育尚不完全，可能影響治療實(shí)施及患兒獲益，因此臨床應(yīng)重視治療時(shí)機(jī)的選擇，并加強(qiáng)治療期間的監(jiān)測(cè)[42]。目前關(guān)于新生兒行透析治療的獲益尚缺乏大樣本、多中心研究資料，仍有待進(jìn)一步探討。

3.2藥物治療 多巴胺是大腦中兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，作為信息傳遞者，多巴胺可調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理功能，調(diào)節(jié)腦內(nèi)分泌和機(jī)體感覺。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多巴胺可改善腎損傷小鼠動(dòng)脈導(dǎo)管張力及反應(yīng)性、抑制導(dǎo)管關(guān)閉，具有擴(kuò)張腎血管、維持腎功能的作用[43]。其機(jī)制主要是，多巴胺可調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)和水電解質(zhì)平衡，改善代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)抑制炎癥反應(yīng)以及利鈉等，故可及時(shí)控制腎損傷[44]。由此可見，多巴胺可作為腎損傷的治療靶點(diǎn)且作用機(jī)制廣泛。王博雄等[45]報(bào)道，應(yīng)用小劑量多巴胺治療窒息新生兒腎損傷，患兒腎功能和生命體征均顯著改善。陳紅梅和曾峰[46]研究證實(shí)，小劑量多巴胺治療新生兒腎損傷的總有效率為86.7%(26/30)。

多巴胺可促進(jìn)去甲腎上腺素合成、激動(dòng)人體血管D1受體，具有擴(kuò)張腎血管的作用，因此可增強(qiáng)患兒腎血流，改善血流分布；另外，多巴胺還可通過調(diào)控新生兒體內(nèi)兒茶酚胺分泌，改善腎素和血管緊張素Ⅱ釋放，促進(jìn)腎動(dòng)脈阻力恢復(fù)，進(jìn)一步改善患兒腎血流[47]。烏司他丁是廣譜水解酶抑制劑，可在腎血流改善后抑制炎癥蛋白酶釋放，發(fā)揮抗炎效果，減輕再灌注損傷[48]。寧俊杰等[49]應(yīng)用烏司他丁治療新生兒缺血缺氧性腎損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒腎功能指標(biāo)、NGAL、腎損傷分子-1水平均改善，提示烏司他丁可用于腎損傷新生兒的輔助治療。目前藥物治療僅作為新生兒腎損傷的輔助治療手段，未來臨床應(yīng)持續(xù)研發(fā)新生兒腎損傷治療藥物并實(shí)施聯(lián)合治療，以提高腎損傷新生兒臨床獲益。

3.3體外膜肺氧合治療 除腎臟替代治療及藥物治療外，體外膜肺氧合也可治療新生兒腎損傷，但相關(guān)研究報(bào)道較少，尚未獲得充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。洪文超等[50]研究顯示，應(yīng)用體外膜肺氧合結(jié)合腎臟替代治療新生兒腎損傷療效顯著。體外膜氧合也稱為體外生命支持系統(tǒng)，多被作為輔助治療手段，在透析時(shí)，引出體外的靜脈血經(jīng)氧合器氧合并排除二氧化碳后回輸入靜脈[51]。因此，體外膜氧合可改善新生兒對(duì)血液透析治療的耐受性，預(yù)防低血壓的發(fā)生。在新生兒腎臟替代治療期間，同時(shí)實(shí)施體外膜氧合治療，有助于進(jìn)一步提高患兒獲益，減輕再灌注損傷，降低短期病死率[52]。但目前對(duì)于不同胎齡新生兒體外膜氧合治療頻次尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)報(bào)道顯示，體外膜氧合可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并可在一定程度上增加遠(yuǎn)期不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床對(duì)新生兒實(shí)施體外膜氧合治療時(shí)應(yīng)結(jié)合有效的神經(jīng)功能監(jiān)護(hù)，以防影響新生兒神經(jīng)功能發(fā)育[53]。未來仍需進(jìn)一步探討體外膜氧合的改進(jìn)措施，以確保體外膜氧合治療的安全性，提高新生兒獲益。

4 小 結(jié)

缺血缺氧性腎損傷在窒息新生兒中較為常見，診治難度較大，目前尚無統(tǒng)一的診斷及治療方法。血清胱抑素C、尿微量白蛋白、NGAL、腎損傷分子-1等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及彩色多普勒超聲檢測(cè)均有助于新生兒腎損傷的確診。透析和多巴胺治療可控制患兒腎損傷進(jìn)展，并在一定程度上降低患兒的病死風(fēng)險(xiǎn)。但各項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)診斷的敏感性和特異性仍不理想，可增加誤診、漏診風(fēng)險(xiǎn)，延誤腎損傷新生兒的治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患兒病情進(jìn)展，甚至危及患兒生命；同時(shí)，不同胎齡新生兒各項(xiàng)指標(biāo)的最佳臨界值以及對(duì)治療方案的耐受性也存在差異。因此，未來仍需進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性臨床研究，以獲取更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，建立不同胎齡新生兒的各項(xiàng)指標(biāo)正常值參考范圍，并劃分腎損傷的最佳臨界值，尋找更符合新生兒病理生理特點(diǎn)的早期診斷指標(biāo)，進(jìn)行有效的聯(lián)合診斷，為新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診治提供新思路。