張宜利，李巍

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院肝膽胰外科，吉林 長春 130033

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是腹部常見的惡性腫瘤之一，據(jù)WHO 2020年發(fā)布的全球最新癌癥報告，CRC占惡性腫瘤總發(fā)病率的10%，居全球第3位，死亡率占癌癥致死總數(shù)的9.4%，居第2位[1]。CRC血行轉(zhuǎn)移最常見的靶器官是肝臟，CRC病人中同時性肝轉(zhuǎn)移的比例為15%～25%，異時性肝轉(zhuǎn)移的比例也為15%～25%， 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases，CRLM)是影響CRC病人預(yù)后的主要原因[2]。在初診的CRLM病人肝轉(zhuǎn)移灶中僅10%～20%可達(dá)到根治性切除，另外80%～90%肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的病人中，有15%～30%經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后重新達(dá)到可切除或無疾病證據(jù)狀態(tài)[2]。目前，手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移病灶仍是改善CRLM預(yù)后的關(guān)鍵[3]。因此， 通過轉(zhuǎn)化治療將初始不可切除的CRLM 轉(zhuǎn)化為可切除， 對提高CRC病人的總體生存率(overall survival，OS)和改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

一、CRLM的分類

CRLM的分類各國尚不完全統(tǒng)一，臨床上普遍交叉采用。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南根據(jù)肝轉(zhuǎn)移病灶的可切除性將CRLM 分為以下三類：肝轉(zhuǎn)移病灶初始可切除、潛在可切除和不可切除[4]。前者在排除相關(guān)手術(shù)禁忌證后手術(shù)治療，而后二者則適合給予轉(zhuǎn)化治療，以期創(chuàng)造手術(shù)切除機(jī)會。而中國2020年最新發(fā)布的CRLM診斷和綜合治療指南則根據(jù)肝轉(zhuǎn)移的確診時間將CRLM分為同時性和異時性肝轉(zhuǎn)移兩大類[2]。2016年歐洲腫瘤學(xué)會(ESMO)[5]指南根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目及器官數(shù)目將 CRLM 分成寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移兩類。寡轉(zhuǎn)移是指介于局部轉(zhuǎn)移與廣泛轉(zhuǎn)移的中間狀態(tài)，腫瘤的生物侵襲性較溫和，總體轉(zhuǎn)移數(shù)量≤5個病灶且轉(zhuǎn)移部位≤2個，強(qiáng)調(diào)的是在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合局部毀損性治療。寡轉(zhuǎn)移灶的治療目標(biāo)是無疾病證據(jù)狀態(tài)。相應(yīng)地，將總體轉(zhuǎn)移數(shù)量>5個病灶或轉(zhuǎn)移部位>2個定義為廣泛轉(zhuǎn)移，廣泛轉(zhuǎn)移則以全身治療為主，治療目標(biāo)是疾病控制的最大化。

二、轉(zhuǎn)化治療的概念及標(biāo)準(zhǔn)

Bismuth等[6]于1996年首先提出轉(zhuǎn)化治療的概念。他們以奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣三藥聯(lián)合方案為330例初始不可切除的CRLM 病人進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療， 轉(zhuǎn)化為可切除的病人的比例達(dá)到16% (53例)， 5年生存率達(dá)40%。隨著對腫瘤認(rèn)識的不斷深入，轉(zhuǎn)化治療的范疇也更廣泛， 針對適合轉(zhuǎn)化治療的病人，通?？梢允褂冒?lián)合化療、靶向治療、介入、射頻消融(RFA)、放射治療等多種治療措施， 以期獲得手術(shù)切除的機(jī)會[7]。轉(zhuǎn)化治療及新輔助治療均屬于術(shù)前治療范疇， 二者既有交叉，又各有側(cè)重。新輔助治療針對的是初始可切除的CRC和CRLM病人，目的是通過術(shù)前治療以達(dá)到更好的手術(shù)切除率、術(shù)后生存率以及減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。而轉(zhuǎn)化治療針對的則是初始不可切除但是具有可切除潛力的CRLM病人，目的是使腫瘤降期扭轉(zhuǎn)當(dāng)前不良疾病狀態(tài)以獲得手術(shù)切除的機(jī)會并最大程度地保留周圍正常組織，從而提高疾病控制率及總體生存率[8]。

近年來雖然結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)時機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)一直在變化，但主要圍繞以下三點來判斷：(1)CRC原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；(2)肝轉(zhuǎn)移灶可完全(R0)切除， 且保留足夠的功能性肝組織(肝臟殘留體積≥30%)；(3)病人全身狀況允許， 沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變， 或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶， 但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的病人[2]。隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，在CRLM病人中將肝轉(zhuǎn)移病灶切緣不足1 cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移病灶等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇。CRLM病人手術(shù)時機(jī)的選擇已不單單由肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等單一因素決定[9]。

三、轉(zhuǎn)化治療的策略與方法

大約80%的CRLM病人肝轉(zhuǎn)移灶在初診時已無法手術(shù)切除，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后有15%～30%可以重新獲得手術(shù)切除的機(jī)會[2]。目前，臨床上應(yīng)用的實現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療的方法有多種，包括系統(tǒng)化療、靶向治療、肝動脈灌注化療、局部消融、放射治療、門靜脈栓塞(PVE)和聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(ALPPS)等。這些治療方法和策略的選擇因人而異，仍處于探索中，還沒有達(dá)成一個最佳轉(zhuǎn)化治療方案的共識，多為全身治療與局部治療聯(lián)合為佳。

(一)全身化療及靶向治療

研究表明CRC對全身化療較敏感，達(dá)到一定的降期效果，是目前實現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療的最主要手段?；熉?lián)合靶向治療能夠?qū)崿F(xiàn)更高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率和疾病控制率及OS等。LiverMetSurvey 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計了3 536例初始不可切除CRLM病人，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除病人的5年和10年OS都分別得到了大幅度提高，雖然與初始可切除病人的5年OS(45%)和10年OS(27%)相比仍有差距，但較未能手術(shù)病人的5年和10年OS都顯著提高(32%比9%、19%比0)[10]。因此初始不可切除的CRLM病人降期治療是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵，可顯著提高CRLM病人的生存時間和療效。

目前臨床上常用的化療方案有FOLFOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶)和FOLFOXIRI(奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶)三種。諸多研究表明FOLFOX和FOLFIRI兩個方案的轉(zhuǎn)化率相當(dāng)，均可使20%左右初始不可切除CRLM病灶轉(zhuǎn)化為可切除，5年無病生存率為30%～40%[11]。FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案明顯優(yōu)于FOLFOX和FOLFIRI兩藥方案，F(xiàn)OLFOXIRI三藥方案聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向藥貝伐珠單抗的療效更加顯著，總體腫瘤應(yīng)答率在80%以上， 中位無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)18.6個月，手術(shù)轉(zhuǎn)化率達(dá)61%，其中R0切除率為49%[12]。Masi[13]和Loupakis等[14]研究結(jié)果顯示，對于初始無法切除的CRLM病人，F(xiàn)OLFIRI方案治療的客觀有效率(objective response rate，ORR)為34%，F(xiàn)OLFOXIRI三藥聯(lián)合方案的ORR為60%，而 FOLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗可將ORR進(jìn)一步提高至77%，同時將R0切除率也提高至26%。其中，僅肝轉(zhuǎn)移病人的R0切除率更高達(dá)40%。 Gianluca等[15]在889例使用FOLFOXIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗病人中進(jìn)行的統(tǒng)計分析顯示，ORR為69%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為39.1%，R0手術(shù)轉(zhuǎn)化率達(dá)到28.1%。在6個有數(shù)據(jù)的試驗中，中位合并OS為30.2個月，在9個有數(shù)據(jù)的試驗中，PFS為12.4個月。另有CRYSTAL和OPUS臨床研究顯示，F(xiàn)OLFIRI和FOLFOX標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合抗內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)西妥昔單抗或帕尼單抗顯著提高CRLM的ORR和轉(zhuǎn)化切除率，R0切除率可高達(dá)60%[16]。最近我國學(xué)者的一項針對初始不可切除BRAF和RAS野生型CRLM病人的二期多中心臨床試驗(FOCULM)，結(jié)果進(jìn)一步證明西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOXIRI轉(zhuǎn)化治療顯著提高了ORR、PFS和OS。與單純化療組相比，聯(lián)合西妥昔單抗組的ORR、轉(zhuǎn)化切除率、R0切除率顯著改善，分別為95.5%比76.5%、55.2%比29.4%、和35.8%比10.4%[17]。可見，三藥化療聯(lián)合抗VEGF或EGFR靶向治療對CRLM的療效明顯優(yōu)于單純化療，F(xiàn)OLFOXIRI三藥聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗方案為目前CRLM轉(zhuǎn)化治療的最佳優(yōu)選方案。

但是，不是所有的CRLM病人都對靶向治療獲益，其取決于CRC的基因特征和原發(fā)部位。RAS基因檢測有助于靶向治療的選擇和預(yù)后判斷。目前，基因檢測已經(jīng)逐漸成為CRLM病人的常規(guī)項目，與靶向藥物的選擇密切相關(guān)。多項臨床試驗證明化療聯(lián)合抗EGFR靶向治療對RAS野生型CRLM病人比RAS突變CRLM病人有較高的應(yīng)答率[18]，RAS野生型CRLM病人對抗EGFR和VEGF靶向藥敏感，而RAS突變的原發(fā)于右半結(jié)腸的CRLM病人對化療聯(lián)合抗VEGF靶向治療效果較好[19-21]。我國最近的一項針對KRAS突變型CRLM的BECOME隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果也表明應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合改良的FOLFOX6 (氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑) 化療方案與單純mFOLFOX6化療相比顯著提高了RAS突變型CRLM的手術(shù)轉(zhuǎn)化率、ORR、PFS和OS[21]。另外，最近的一項Meta分析結(jié)果也證明KRAS野生型CRLM病人接受抗EGFR一線治療，ORR及OS更長， 與KRAS突變組相比PFS沒有顯著差異，表明對KRAS野生型CRLM病人對抗EGFR的療效優(yōu)于抗VEGF[22]。

另外，左、右半結(jié)腸癌的基因表達(dá)特征有明顯不同，RAS野生型CRLM病人抗EGFR治療適合源于左半結(jié)腸的CRLM，有較高的轉(zhuǎn)化率， 而抗VEGF 治療對源于右半結(jié)腸的CRLM更敏感[19]。對于適合高強(qiáng)度治療的CRLM病人，應(yīng)首先選擇三藥聯(lián)合方案，也就是FOLFOXIRI方案，并結(jié)合RAS基因狀態(tài)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性等多種因素綜合考慮，選擇適合的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高轉(zhuǎn)化治療的成為率。FOLFOXIRI三藥方案療效優(yōu)于兩藥方案，但同時也意味著更多的不良反應(yīng)。因此，F(xiàn)OLFOXIRI僅適用于年齡較輕、體力評分較好、可耐受強(qiáng)烈化療的病人，治療期間需要密切監(jiān)測病人的不良反應(yīng)情況，以便及時處理。

(二)免疫治療與轉(zhuǎn)化

近年來以免疫檢查點程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制藥為代表的免疫治療開辟了腫瘤治療的新紀(jì)元，使很多晚期腫瘤的療效有了新的突破，被認(rèn)為是治愈腫瘤的趨勢。PD-1抑制藥免疫治療對CRC和CRLM的作用在某些特定人群已得到越來越多的臨床試驗支持，但其療效還不確定，仍處于探索階段。不是所有CRC及CRLM病人都能夠從免疫治療中獲益，免疫治療能否作為進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的一種手段尚有待于大樣本的臨床研究結(jié)果。目前專家們較一致認(rèn)同通過檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)和DNA 錯配修復(fù)缺陷(dMMR)進(jìn)行篩選，MSI-H和dMMR陽性病人被認(rèn)為是PD-1抑制藥免疫治療的優(yōu)勢人群。

一項全球多中心的CheckMate-142[23-24]研究結(jié)果顯示納武單抗(Nivolumab)單藥治療dMMR/MSI-H-mCRC獲得了31%的ORR，而Nivolumab聯(lián)合伊匹木單抗(Ipilimumab)兩種免疫檢查點抑制藥有效率更高(ORR=55%)，持續(xù)時間更長，且與腫瘤程序性死亡配體-1(PD-L1)表達(dá)與否、BRAF/KRAS突變狀態(tài)以及有無Lynch綜合征病史等無關(guān)。9個月和12個月的PFS分別為76%和71%，OS分別為87%和85%。據(jù)此，2018年NCCN-V3[25]版對于既往接受過化療的MSH-H/dMMR轉(zhuǎn)移病人增加了免疫治療方案，即Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周一次，連續(xù)4次后改為Nivolumab 單藥，每2周給藥一次。2018年ESMO[26]也公布了一項針對既往未治療的MSH-H/dMMR 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的研究結(jié)果，給予Nivolumab (3 mg/kg，q2周)和 Ipilimumab(1 mg/kg，q6周)治療直至疾病進(jìn)展，中位隨訪時間13.8個月(范圍9～19個月)，結(jié)果顯示有效率和疾病控制率分別為 60%和84%，7%的病人達(dá)到完全緩解。PFS和OS分別為77%和83%。

與此同時，近期帕博利珠單抗的兩項隨機(jī)臨床試驗(KEYNOTE 164、177)也證明帕博利珠單抗對MSI-H/dMMR的晚期CRC病人具有明顯的優(yōu)于化療的抗腫瘤效應(yīng)，且療效持續(xù)長久，安全可控，ORR和中位PFS分別為43.8%和16.5個月，顯著高于化療組的33.1%和8.2個月[27-28]。綜上，雖然目前免疫治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的地位尚不十分明確，但大量研究報道PD-1抑制藥對MSI-H/dMMR 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有顯著且持久的療效。由此看來，免疫治療對實現(xiàn)MSI-H/dMMR CRLM病人的轉(zhuǎn)化治療有重要的作用和應(yīng)用前景。

(三)局部消融治療

RFA或微波消融(MA)等局部治療作為CRLM轉(zhuǎn)化治療的補(bǔ)充，對于無法手術(shù)切除的CRLM肝臟病灶，給予RFA或MA等治療以加強(qiáng)對局部病灶的控制，進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療的成功率。Ruers等[29]在一項隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗中對119例不能手術(shù)切除的CRLM病人比較了接受單純?nèi)碇委熁蛉碇委熉?lián)合RFA兩組的療效，結(jié)果顯示與單純?nèi)碇委熛啾龋?lián)合治療延長病人OS 5.1個月，證明積極的局部治療可以顯著延長不能切除的CRLM病人的OS。Gillams等[30]的研究結(jié)果也顯示RFA治療顯著降低轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)率，但RFA治療后轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)率受腫瘤直徑大小的影響，且腫瘤直徑越大復(fù)發(fā)率越高。最常見分界點是3 cm，這可能是由于RFA受組織干燥炭化的限制及血供、解部位置等因素影響。為減少RFA術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，中國最新的CRLM診斷和綜合治療指南(2020版)[2]建議RFA治療建議最大直徑<3 cm的肝轉(zhuǎn)移灶為最佳適應(yīng)證，并且每次最多治療5個病灶，同時需注意針道轉(zhuǎn)移和副損傷。目前，尚未見有應(yīng)用局部治療進(jìn)行CRLM轉(zhuǎn)化治療的隨機(jī)臨床研究報道。

(四)放射治療

近年來受益于精準(zhǔn)放療技術(shù)的飛速發(fā)展，實體瘤的放射治療方案也愈加豐富。目前適合肝轉(zhuǎn)移灶的放療技術(shù)應(yīng)用較為普遍的主要包括調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)、三維適形放療(3DCRT)、螺旋斷層放療(tomotherapy)、cyber-knife和立體定位放射治療(SBRT)[25]、釔-90(90Y)樹脂微球選擇性內(nèi)放療。Hong等[31]進(jìn)行的肝臟SBRT對肝轉(zhuǎn)移瘤的前瞻性臨床試驗評估表明基于質(zhì)子的SBRT對于肝轉(zhuǎn)移瘤病人來說耐受性和有效性非常好，即使病灶達(dá)6 cm或更大也是如此。該試驗也評估了轉(zhuǎn)移瘤對放療的敏感性與基因突變型是否有關(guān)，結(jié)果顯示KRAS突變病人局部放療效果欠佳。因此，KRAS突變是局部控制不良的一個強(qiáng)有力的預(yù)測因子，這也間接說明了在SBRT和強(qiáng)化治療之前對病人進(jìn)行腫瘤基因分型的必要性。但放療只能作為手術(shù)切除的補(bǔ)充不能替代手術(shù)，因為全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，可見外放射治療對大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的作用非常有限，且目前沒有足夠的證據(jù)表明其能延長OS，因此指南不推薦采用常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶的治療，只有MDT決策篩選的部分有限的病人才可考慮放療[2]。此外，應(yīng)用放射性同位素90Y樹脂微球選擇性的由肝動脈注射入腫瘤內(nèi)的局部放療在肝癌治療中越來越受到重視，化療聯(lián)合粒子直接植入肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)對不能手術(shù)切除的肝臟病灶有一定的控制作用，同時保證正常肝臟組織免受放射損傷，可實現(xiàn)10%～20%的手術(shù)轉(zhuǎn)化率[32-33]。

(五)其他治療方法

隨著肝臟外科技術(shù)的革新，通過二步法等新術(shù)式使一些過去一度認(rèn)為不可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除成為可能。PVE或者ALPPS等新術(shù)式的開展使一些不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除，并取得令人滿意的療效，給晚期CRLM病人帶來新的生機(jī)和希望[2, 34-35]。 Sandstr?m等[34]在2014年6月至2016年8月期間進(jìn)行了一項前瞻性的多中心隨機(jī)對照試驗，評價ALPPS與二期肝切除術(shù)(TSH)相比能否提高切除率，結(jié)果顯示ALPPS術(shù)式在相關(guān)風(fēng)險方面優(yōu)于TSH，手術(shù)切緣、并發(fā)癥和短期死亡率與TSH相當(dāng)，是一種能夠進(jìn)一步提高CRLM切除率的新方法[34-35]。

最近，肝動脈灌注泵化療(HAIC)在治療轉(zhuǎn)移性肝癌中的作用越來越受到重視, D′Angelica等[36]進(jìn)行的一項包含49例不能切除的CRLM病人的Ⅱ期試驗評價HAIC聯(lián)合貝伐珠單抗全身化療后的轉(zhuǎn)化切除率，結(jié)果表明總有效率為76%，其中4例完全有效，47%的病人在治療開始后的中位6個月內(nèi)實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化切除。Chan等[37]報道HAIC聯(lián)合氟尿嘧啶脫氧核苷或5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑冶療對50%的CRLM病人完全或部分反應(yīng)，轉(zhuǎn)化切除率達(dá)18%?？梢?， HAIC聯(lián)合全身化療對CRLM手術(shù)切除的療效及預(yù)后有顯著的意義。

綜上所述，目前手術(shù)切除仍然是治愈CRLM的最有效手段，CRLM轉(zhuǎn)化治療存在較大的發(fā)展空間。全身綜合治療與局部治療聯(lián)合是提高CRLM療效、實現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除率的關(guān)鍵?；?、靶向治療或者化療(包括HAIC)聯(lián)合靶向治療等全身治療方法的改進(jìn)和推廣應(yīng)用，加上消融等局部治療的聯(lián)合應(yīng)用，以及PVE和ALPPS等術(shù)式的臨床開展將使更多的初始不可切除的CRLM病人轉(zhuǎn)化為可切除，顯著提高CRLM病人的整體預(yù)后。免疫治療在MSI-H和dMMR陽性 CRLM病人的轉(zhuǎn)化治療中顯示出確切的良好療效，有待于開展進(jìn)一步深入研究。未來，MDT團(tuán)隊協(xié)作指導(dǎo)下的多種治療手段優(yōu)化組合的轉(zhuǎn)化治療是發(fā)展方向，會使越來越多的CRLM病人獲益。