朱 雁，諸 慧

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011）

自身免疫性腦炎（Autoimmune Encephalitis，AE）是因免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，將自身的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為抗原進(jìn)行攻擊, 引起一系列免疫反應(yīng)所致。該病主要的臨床特點(diǎn)為急性或亞急性發(fā)作的認(rèn)知功能障礙、癲癇等精神癥狀及行為障礙等[1]。AE 主要包括邊緣葉腦炎綜合征、抗N-甲基—D 天門冬氨酸受體腦炎、伴強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎及小腦性共濟(jì)失調(diào)等[2-3]。多數(shù)AE 患者在發(fā)病的初始階段可出現(xiàn)流感樣癥狀，故其病情常被誤診為病毒性腦炎，可延誤其治療的時(shí)機(jī)，增加其殘疾率和病死率。AE 伴癲癇持續(xù)狀態(tài)并發(fā)肺部感染患者的病情危重、復(fù)雜。臨床上在為此類患者制定用藥方案時(shí)，應(yīng)以同時(shí)控制其肺部感染和精神癥狀為主要原則。本文對(duì)1 例AE 伴癲癇持續(xù)狀態(tài)并發(fā)肺部感染患者的用藥情況分析如下。

1 病例資料

患者，女，26 歲，于1 周前出現(xiàn)發(fā)熱的癥狀，體溫最高達(dá)39℃，伴有頭痛的癥狀，但無頭暈、嘔吐的癥狀。就近就診后，其病情被診斷為上呼吸道感染。先后使用復(fù)方氨基比林、頭孢丙烯、頭孢吡肟及阿糖腺苷進(jìn)行治療。用藥3 d 后，患者的體溫恢復(fù)正常。今日下午，患者在單位突然摔倒，并出現(xiàn)意識(shí)喪失、四肢抽搐、小便失禁等癥狀，持續(xù)5 min 后緩解。患者被送至我院神經(jīng)內(nèi)科就診。我院用安定對(duì)患者進(jìn)行搶救后，其又發(fā)生2 次抽搐，且發(fā)作時(shí)伴有小便失禁的情況。為了得到進(jìn)一步的診治，患者在我院住院。入院后，患者嗜睡，其意識(shí)喪失，對(duì)其進(jìn)行腰穿，抽取其腦脊液進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)患者進(jìn)行入院檢查的結(jié)果顯示，其體溫為38.5℃，心率為80 次/min，血壓為105/60 mmHg，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.8×109/L，腦脊液氯化物為123 mmol/L，腦脊液蛋白為0.45 g/L，腦脊液糖為4.00 mmol/L，其腦脊液無色透明、無凝塊。初步診斷其患有病毒性腦炎、繼發(fā)性癲癇。對(duì)患者進(jìn)行鼻飼及心電監(jiān)護(hù)，讓其口服左乙拉西坦、丙戊酸鈉，為其靜脈滴注阿昔洛韋、德巴金、甲強(qiáng)龍后，其癥狀緩解。住院3 d 后，患者出現(xiàn)發(fā)熱的癥狀，其體溫為38.8℃，并伴有抽搐的癥狀。對(duì)患者進(jìn)行肺部CT 檢查的結(jié)果顯示其雙肺下葉存在炎癥，對(duì)其進(jìn)行腦脊液抗體檢驗(yàn)的結(jié)果均呈陽性（+）。對(duì)其進(jìn)行頭顱CT 檢查的結(jié)果顯示，其右側(cè)顳葉有低密度影。對(duì)其進(jìn)行頭顱MRI 檢查的結(jié)果顯示，其右側(cè)大腦深部有異常信號(hào)，其病情被確診為自身免疫性病毒性腦炎、繼發(fā)性癲癇、肺部感染。加用靜脈注射用人免疫球蛋白、羅氏芬、賽典、甘露醇對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注治療，并將其轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療。用藥2 d 后，患者的體溫為38.2℃，對(duì)其進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)的結(jié)果顯示，其心率為130 次/min，其神志不清，其白細(xì)胞計(jì)數(shù)在10.8×109/L ～15.7×109/L 之間波動(dòng)，其嗜中性分葉核細(xì)胞值在76.2% ～83.1% 之間，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.3 ～13.1×109/L。經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，將患者用藥方案中的羅氏芬改為萬古霉素，并為其靜脈滴注美羅培南、肌內(nèi)注射苯巴比妥、讓其口服威凡，同時(shí)為其下達(dá)病危通知書。用藥3 d 后復(fù)查，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.4×109/L，嗜中性分葉核細(xì)胞值為76.4%，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.4×109/L。用藥5 d 后，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.7×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.5×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.01×109/L，其肝功能出現(xiàn)異常。對(duì)患者的用藥方案進(jìn)行調(diào)整，為其停用穩(wěn)可信、美平，加用天晴甘美、阿拓莫蘭。繼續(xù)治療3 d 后，患者的體溫為36.7℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.2×109/L，淋巴細(xì)胞比率為19.6%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.2×1012/L，單核細(xì)胞為10.6%。患者的生命體征平穩(wěn)。入院第26 d，患者的體溫為37.3℃，其抽搐的癥狀未發(fā)作，其頸部柔軟，其白細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.2×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.9×1012/L，其肝功能相關(guān)的指標(biāo)恢復(fù)正常。為患者停用甲強(qiáng)龍，繼續(xù)用美卓樂、威凡對(duì)其進(jìn)行治療，并繼續(xù)為其靜脈滴注天晴甘美、阿拓莫蘭。將患者轉(zhuǎn)入普通病房治療7 d 后，其康復(fù)出院。

2 用藥情況分析

2.1 及時(shí)調(diào)整患者用藥方案中的抗感染藥物

在患者入院后，對(duì)其病情進(jìn)行初始診斷的結(jié)果為病毒性腦炎繼發(fā)癲癇。對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥治療后，其出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部感染合并癲癇持續(xù)發(fā)作，遂將其轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療，并確診其病情為自身免疫性病毒性腦炎。根據(jù)對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查和血象檢查的結(jié)果，分析其在入院前有流感病史。患者的體溫在38℃～39℃之間波動(dòng)，其白細(xì)胞計(jì)數(shù)在10.8×109/L ～15.7×109/L 之間波動(dòng)。入院初期，為患者靜脈滴注2 g 的頭孢曲松鈉+240 mg 的甲強(qiáng)龍。用藥后，患者血象相關(guān)的指標(biāo)持續(xù)上升。對(duì)其進(jìn)行CT 檢查的結(jié)果顯示，其雙肺發(fā)生炎癥反應(yīng)的程度加重，考慮其因接受大劑量的激素沖擊治療而誘發(fā)肺部霉菌感染。將患者用藥方案中的甲強(qiáng)龍調(diào)整為120 mg 、威凡調(diào)整為0.2 g，停用頭孢曲松鈉，改用1 g 的美羅培南、0.5 g 的萬古霉素對(duì)其進(jìn)行靜脈滴注。萬古霉素是一種特殊的抗菌藥物，對(duì)人體組織具有強(qiáng)烈的刺激性。在為患者靜脈滴注該藥時(shí)，藥物的濃度不宜過高、滴速不能過快，需將每次進(jìn)行靜脈滴注的時(shí)間控制在1 h 以上，盡量避免藥液外漏的發(fā)生，并預(yù)防其發(fā)生紅人綜合征、血栓性靜脈炎等不良反應(yīng)。萬古霉素在人體內(nèi)經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，應(yīng)避免將其與其他的腎毒性藥物聯(lián)合使用。同時(shí)，為了使萬古霉素達(dá)到有效的濃度，確保其療效，用藥期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)，并密切關(guān)注其肝、腎功能及血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化情況[4]。用藥期間，醫(yī)生應(yīng)在為患者使用3 ～4 個(gè)劑量的萬古霉素后，監(jiān)測(cè)其谷濃度，將其谷濃度維持在有效血藥濃度（15 ～20μg/mL）的范圍內(nèi)。另外，應(yīng)將患者用藥方案中的抗革蘭陰性菌藥物改為美羅培南。美羅培南的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為C2 位代以堿性弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷側(cè)鏈。這一特點(diǎn)可減輕該藥的中樞神經(jīng)毒性，并可使其抗菌作用更好地覆蓋一些常用菌，特別是耐藥的革蘭陰性菌。在調(diào)整治療方案3 d 后，患者的病情好轉(zhuǎn)，其白細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.4×109/L，嗜中性分葉核細(xì)胞值為76.4%，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.4×109/L，其肺部影像學(xué)檢查結(jié)果趨于正常，故對(duì)其進(jìn)行維持治療。用藥5 d 后，患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，其白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.7×109/L，淋巴細(xì)胞值為17.2%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.2×1012/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為155 U/L，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為75 U/L。考慮患者因使用抗感染藥物引發(fā)藥物性肝損傷。根據(jù)對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查和血象檢查的結(jié)果分析，其炎癥病變得到有效的控制。藥師建議停用患者用藥方案中的萬古霉素、美羅培南，改用頭孢地尼膠囊（口服）對(duì)其進(jìn)行治療，并用0.1 g 的異甘草酸鎂和2.4 g 的還原型谷胱甘肽對(duì)其進(jìn)行護(hù)肝治療（進(jìn)行靜脈滴注）。用藥后，復(fù)查患者的生化指標(biāo)，其肝功能相關(guān)的指標(biāo)均明顯下降。

2.2 選擇適當(dāng)?shù)乃幬飳?duì)患者進(jìn)行對(duì)癥治療

患者發(fā)生AE 且處于癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)重點(diǎn)治療其癲癇。在本次研究中，我院主要使用丙戊酸鈉、左乙拉西坦等廣譜抗癲癇藥物控制患者癲癇的癥狀。奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉均可單獨(dú)治療全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。但臨床上在進(jìn)行抗癲癇治療時(shí)，多聯(lián)用多種具有不同作用機(jī)制的藥物，以避免患者出現(xiàn)不良反應(yīng)或肝藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)[5]。左乙拉西坦屬于乙酰吡咯烷類化合物，其血漿蛋白結(jié)合率較低，不經(jīng)肝臟代謝，副作用少。丙戊酸鈉是通過影響γ- 氨基丁酸（GABA）的合成或代謝來增強(qiáng)對(duì)GABA 的抑制作用。這一過程不增加該藥自身的降解作用，也不增加其他藥物的降解作用。選用左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的方案合理。不過，丙戊酸鈉具有嚴(yán)重的肝損害性，用藥前需對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)。治療期間，患者持續(xù)發(fā)作煩躁不安、抽搐的癥狀，提示其癲癇癥狀的控制效果不佳。藥師考慮，其原因?yàn)榛颊哂盟幏桨钢械拿懒_培南與丙戊酸鈉具有相互作用。美羅培南可降低丙戊酸鈉的血藥濃度。但這兩種藥物的相互作用不能通過改變丙戊酸鈉的劑量來緩解，以免影響抗癲癇治療的效果[6]。患者出現(xiàn)肝功能異常后，藥師建議將其用藥方案中的丙戊酸鈉更換為奧卡西平，并聯(lián)合左乙拉西坦控制其癲癇的癥狀。奧卡西平屬于電壓依賴性鈉離子通道阻滯劑，無肝酶誘導(dǎo)作用。在調(diào)整抗癲癇治療的方案后，患者抽搐的癥狀緩解，其癲癇癥狀的控制效果理想。在對(duì)AE 患者進(jìn)行治療時(shí)，還應(yīng)選擇合理的抗病毒藥物對(duì)其進(jìn)行控制病毒感染的治療?？墒走x糖皮質(zhì)激素，還可聯(lián)用靜脈注射用人免疫球蛋白與糖皮質(zhì)激素對(duì)患者進(jìn)行抗病毒治療。AE 大多為亞急性發(fā)作，抗NMDA 抗體、抗VGKC 抗體主要在鞘內(nèi)合成，故該病患者的腦脊液與血清中均存在自身免疫抗體。免疫球蛋白不僅可降低患者鞘內(nèi)抗體的水平，還可有效清除其體內(nèi)的自身免疫性抗體，改善其相關(guān)的臨床表現(xiàn)[7-8]。靜脈注射用人免疫球蛋白中含有多價(jià)抗原特異性IgG 抗體，其中的抗鏈球菌致熱性外毒素和抗葡萄球菌腸毒素抗體可直接中和毒素，降低血藥的濃度，發(fā)揮抗病毒、抗細(xì)菌感染及免疫調(diào)節(jié)的作用，從而可提高機(jī)體的抗感染能力。在本次研究中，患者合并有肺部感染，其病情危重，故藥師建議使用第二種方案（靜脈滴注240 mg 的甲強(qiáng)龍+20 g 的靜脈注射用人免疫球蛋白）對(duì)其進(jìn)行治療。治療后，因患者肺部感染的病情加重（考慮由接受大劑量的激素沖擊治療誘發(fā)肺部霉菌感染），將其用藥量調(diào)整為120 mg 的甲強(qiáng)龍+20 g 的靜脈注射用人免疫球蛋白（靜脈滴注）。

3 小結(jié)

AE 最初的臨床表現(xiàn)與病毒性腦炎相似。但當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的精神異常、四肢抽搐等自主神經(jīng)癥狀時(shí)，應(yīng)高度警惕其發(fā)生AE 的可能。在本次研究中，我院對(duì)患者的病情進(jìn)行正確的診斷后，及時(shí)對(duì)其進(jìn)行抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和個(gè)體化治療，并在其肺部感染的癥狀加重時(shí)，及時(shí)調(diào)整其抗感染治療的方案。由此可見，臨床藥師在對(duì)AE 患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，應(yīng)明確其治療的方案，在其同時(shí)應(yīng)用激素、抗病毒藥物、抗感染藥物及其他多種對(duì)癥治療藥物時(shí)，及時(shí)對(duì)其進(jìn)行用藥監(jiān)測(cè)，以減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，保障其用藥的安全性和有效性。