鄒燕梅， 袁響林

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 腫瘤科， 武漢 430030

關(guān)于惡性腫瘤流行情況最新數(shù)據(jù)[1-2]顯示，我國原發(fā)性肝癌新發(fā)病例和死亡病例占全球50%～55%，依然處于全球肝癌“高危地區(qū)”的首位。肝癌通常起病隱匿，早期診斷較困難，大多數(shù)患者同時(shí)合并基礎(chǔ)肝病，腫瘤進(jìn)展迅速，治療棘手，患者預(yù)后不佳。

2020年版中國臨床腫瘤學(xué)會原發(fā)性肝癌診療指南[3]推薦，對于肝功能較好(Child-Pugh評分≤7分)的患者，一線治療推薦索拉非尼、侖伐替尼、奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療，多納非尼、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗；二線治療推薦瑞戈非尼、程序性死亡受體1(PD-1)單抗(包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗)、阿帕替尼。本文就免疫治療在肝細(xì)胞癌(HCC)中的應(yīng)用價(jià)值作一闡述。

1 免疫治療單藥用于晚期HCC初見成效

CheckMate040研究[4]結(jié)果顯示，納武利尤單抗二線治療HCC的總生存期(OS)為15個(gè)月；KEYNOTE-240研究[5]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗二線治療HCC的客觀緩解率(ORR)為17%，OS為12.9個(gè)月；卡瑞利珠單抗二線治療HCC的ORR為14.7%，OS為13.8個(gè)月[6]?？傮w來看，PD-1單抗單藥治療HCC的ORR較穩(wěn)定，能夠延長OS，提示免疫治療有效。目前PD-1單抗單藥治療已作為晚期HCC標(biāo)準(zhǔn)二線治療。

CheckMate459研究[7]顯示，納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療為陰性結(jié)果。單藥治療失敗的原因可能包括樣本量估計(jì)不足、PD-1單抗單藥療效預(yù)估過高、統(tǒng)計(jì)學(xué)上忽略了免疫治療的“拖尾效應(yīng)”、對治療有效人群的篩選缺少有效指標(biāo)等。PD-1單抗單藥用于晚期HCC一線治療顯得“勢單力薄”，尤其對于腫瘤負(fù)荷大、進(jìn)展迅速、生物學(xué)行為差、需要轉(zhuǎn)化或縮瘤、需要降低瘤負(fù)荷的患者，可能需要ORR更高的方案。

2 免疫治療與其他治療聯(lián)合用于晚期HCC協(xié)同增效

提高免疫治療效果主要有兩種方法，一是篩選有效人群，二是聯(lián)合治療。目前篩選有效人群仍在探索中。免疫聯(lián)合治療的方向主要包括：免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合局部治療等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療協(xié)同增效在HCC治療中效果較為顯著。一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療HCC的Ⅰb期研究[8]結(jié)果顯示，ORR為40%，OS為20.4個(gè)月，ORR的提高為HCC患者帶來了轉(zhuǎn)化治療的機(jī)會，目前正在開展Ⅲ期臨床研究。Finn等[9]比較了阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗與索拉非尼一線治療HCC療效，研究入組了更多預(yù)后不佳人群，如BCLC C期達(dá)到80%，亞洲人群比例高，結(jié)果顯示阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗獲得了更好的療效和生存獲益，索拉非尼組OS為13.2個(gè)月，而免疫治療組OS為19.2個(gè)月，無進(jìn)展生存期延長2.5個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%，ORR達(dá)30%，中國亞組OS達(dá)到24個(gè)月。這項(xiàng)治療方案已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤學(xué)會、中國臨床腫瘤學(xué)會指南納入，作為目前晚期HCC標(biāo)準(zhǔn)一線治療。Xu等[10]應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療HCC，ORR達(dá)34.3%，目前也正在開展Ⅲ期臨床研究。其他聯(lián)合治療的研究包括德瓦蘆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗、阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼、卡博替尼聯(lián)合阿特珠單抗對比索拉非尼、信迪利單抗聯(lián)合IBI305、Penpulimab聯(lián)合安羅替尼等。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療HCC有效率為30%～50%，相較于單用靶向或單用免疫均有明顯提高，可達(dá)到協(xié)同增效的結(jié)果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療具有中國特色。FOLFOX4方案聯(lián)合PD-1治療HCC，ORR為26%，但樣本量小，需進(jìn)一步研究。

雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合方案相關(guān)研究[4]顯示，抗CTLA4抗體和PD-1單抗治療HCC，ORR約為30%，OS達(dá)到22.8個(gè)月。

局部治療包括消融治療、動(dòng)脈化療栓塞、內(nèi)外放療和肝動(dòng)脈灌注化療，廣泛應(yīng)用于HCC。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與局部治療聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫而不產(chǎn)生重疊毒性。目前有多項(xiàng)臨床研究正在開展，如EMERALD-1，一項(xiàng)對局灶性HCC患者采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)同時(shí)行Durvalumab單藥治療或Durvalumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，期待相關(guān)數(shù)據(jù)的公布。本中心也正在開展HCC合并門靜脈癌栓給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向及立體定向體部放療的研究。

3 免疫治療在HCC轉(zhuǎn)化治療中占重要地位

隨著HCC根治性手術(shù)切除技術(shù)的進(jìn)步，可切除性HCC的整體5年生存率已提高到50%以上，早期HCC甚至可提高到約70%。然而，我國可通過手術(shù)切除HCC的患者僅占所有HCC的20%～30%，多數(shù)患者在初診時(shí)已發(fā)展為中、晚期，瘤體大，或侵犯周圍血管，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過手術(shù)機(jī)會。

靶向和免疫治療聯(lián)合方案已在HCC治療各個(gè)階段全面展現(xiàn)巨大潛力，部分中、晚期患者經(jīng)過靶向聯(lián)合免疫治療，以及與TACE、放療等聯(lián)合治療，可獲得腫瘤的縮小或降期，使得原本不可切除的HCC轉(zhuǎn)化為可被手術(shù)切除。HCC的轉(zhuǎn)化治療為長期“無瘤生存”帶來無限可能。強(qiáng)效縮瘤是轉(zhuǎn)化治療的基礎(chǔ)。2020年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌治療團(tuán)隊(duì)[11]公布了一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合免疫治療的真實(shí)世界研究結(jié)果，60例不可手術(shù)或晚期HCC患者在接受侖伐替尼聯(lián)合免疫治療后，11例(18.3%)患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，9例患者接受了肝切除術(shù)。該研究為HCC轉(zhuǎn)化治療起到了先鋒典范的作用。

合理的轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備以下條件：一是有效的腫瘤治療效果，快速且持續(xù)的縮瘤是追求的目標(biāo)。當(dāng)前肝癌10%～20%的轉(zhuǎn)化率是可接受的，未來有可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。第二，轉(zhuǎn)化治療不能影響肝功能。我國大多數(shù)HCC患者合并有肝炎、肝硬化等，肝實(shí)質(zhì)已受損，若轉(zhuǎn)化治療能有效縮瘤，但是嚴(yán)重影響肝功能，則無法開展后續(xù)的手術(shù)治療。臨床實(shí)踐中，應(yīng)積極予以抗病毒治療和保肝治療，當(dāng)出現(xiàn)肝功能受累時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥。第三，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)手術(shù)的可切除，因此，應(yīng)保證手術(shù)治療的順利開展，諸如介入、放療、化療等可能導(dǎo)致周圍組織黏連，增加手術(shù)治療難度；或部分藥物增加出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致脆弱的肝組織易撕裂、術(shù)中出血量增加等，均需要盡量避免。優(yōu)質(zhì)的轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)充分考慮上述幾個(gè)方面，才能真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療。

4 HCC一線免疫聯(lián)合治療后的二線治療選擇

如果免疫聯(lián)合治療作為HCC標(biāo)準(zhǔn)一線治療，二線治療將如何選擇？傳統(tǒng)一線治療是索拉非尼和侖伐替尼，二線治療是雷莫蘆單抗、瑞戈非尼和卡博替尼。若一線治療是貝伐珠單抗+阿特珠單抗或侖伐替尼+帕博利珠單抗或其他免疫聯(lián)合治療，二線治療是繼續(xù)免疫治療還是換用其他治療方案？二線及后線治療對HCC患者生存影響較大，如侖伐替尼研究[12]中接受后線治療的患者與不接受后線治療的患者相比，生存時(shí)間延長2倍。CheckMate459研究[7]也表明，后線治療使患者生存時(shí)間明顯延長。酪氨酸激酶抑制劑時(shí)代大約只有30%患者接受后線治療，但免疫治療應(yīng)用后，超過50%患者接受后線治療，后線治療的比例越來越高，生存期也越來越長。所以后線治療的藥物選擇以及獲益程度亦值得更多探索。

5 HCC免疫輔助治療

HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%，現(xiàn)有的輔助治療方案療效有限。免疫治療有可能改善HCC患者術(shù)后生存。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)[13]，計(jì)劃在全球20個(gè)國家招募530例接受過根治性切除或消融治療后仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期HCC患者，按照1∶1比例隨機(jī)分配接受納武利尤單抗或安慰劑輔助治療，以評估免疫治療在根治性切除或消融術(shù)后的療效，該試驗(yàn)結(jié)果令人期待，希望為HCC輔助治療提供新的選擇。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼輔助治療中晚期HCC肝切除術(shù)后患者的單中心、非隨機(jī)、開放、單臂探索性臨床研究，以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院趙宏教授牽頭的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療HCC根治術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照臨床研究，期待這兩項(xiàng)研究能夠獲得陽性結(jié)果，為HCC術(shù)后復(fù)發(fā)提供有效的防治手段。

6 免疫治療評價(jià)、預(yù)測體系的探索及安全性問題

免疫治療效果如何評價(jià)，RECIST與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)是否有差別？Finn等[9]研究認(rèn)為二者評價(jià)結(jié)果一致，但Avelumab聯(lián)合阿昔替尼研究[14]顯示RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)有效率只有13.6%，而mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)有效率為31.8%。HCC免疫治療研究中，RECIST標(biāo)準(zhǔn)和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的差異仍需進(jìn)一步探索。與此同時(shí)，免疫治療評價(jià)方法也在不斷改進(jìn)完善，根據(jù)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)提出的iUPD值得在臨床推廣，避免過早地將“延遲效應(yīng)”或“假性進(jìn)展”誤判為“無效”，準(zhǔn)確判斷真正能夠從免疫治療中獲益的患者。

免疫治療的優(yōu)勢人群或預(yù)測體系一直在探索中。從人群方面講，亞洲人群獲益更多，HBV和HCV感染者更能從免疫治療中獲益[9]；另有研究[15]顯示HCV患者獲益更多，尤其是AFP<400 ng/ml的患者。然而CheckMate040研究[4]認(rèn)為HBV、HCV和非病毒性HCC的免疫治療獲益沒有差別。因此未來需要更多的分析。

PD-L1表達(dá)能否作為預(yù)測療效指標(biāo)觀點(diǎn)不一，El-Khoueiry等[4]研究認(rèn)為PD-L1表達(dá)與療效無關(guān)；CheckMate459研究[7]將接受免疫治療和索拉非尼治療的患者按PD-L1≥1和PD-L1<1分組，結(jié)果顯示PD-L1≥1接受索拉非尼治療的患者生存最差，僅8.6個(gè)月，PD-L1≥1免疫治療或PD-L1<1免疫治療或PD-L1<1索拉非尼治療，生存期相似，均為16個(gè)月左右，提示PD-L1表達(dá)可能是HCC預(yù)后不良因子，而非療效預(yù)測因子。循環(huán)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、乳酸脫氫酶、AFP等在療效預(yù)測中的作用也需要進(jìn)一步驗(yàn)證。HCC細(xì)胞與免疫細(xì)胞共同構(gòu)建了促癌微環(huán)境的形成，單個(gè)靶標(biāo)或難以預(yù)測免疫治療療效。

HCC免疫治療的安全性問題需關(guān)注以下方面：(1)是否會激發(fā)病毒爆發(fā)？(2)是否會出現(xiàn)免疫性肝炎導(dǎo)致肝衰竭？(3)肝移植患者是否可以使用免疫治療？HCC免疫治療過程中需積極處理肝炎病毒，全程抗病毒治療。對免疫性肝炎的防治應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)指南，做到預(yù)防、監(jiān)測、評估、檢查、治療五大方面，力爭將免疫相關(guān)不良反應(yīng)降至最低。免疫治療具有誘發(fā)肝移植患者免疫排斥反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此免疫治療在肝移植HCC患者中的安全性問題需要考量。

免疫治療為HCC患者特別是我國HCC患者帶來了新的希望。免疫聯(lián)合治療有效率的提高，促進(jìn)了HCC轉(zhuǎn)化治療的機(jī)會和發(fā)展，希冀在多學(xué)科協(xié)作、多模式結(jié)合的努力下進(jìn)一步改善患者的整體預(yù)后。未來HCC免疫治療需明確免疫微環(huán)境復(fù)雜的細(xì)胞成分，鑒定新亞群和治療靶點(diǎn)，明確微環(huán)境細(xì)胞的空間分布和時(shí)間發(fā)展的異質(zhì)性及其對治療敏感性的影響。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄒燕梅負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；袁響林負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。