張 東，耿智敏，陳 晨，王 林，王作仁，石景森

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西西安 710061)

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，居消化道惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。因其發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，患者就診時多屬病程中晚期，且易發(fā)生肝臟侵犯和淋巴轉移，導致患者預后極差，5年總生存率僅為5%[1-4]。近年來，膽囊癌的診療由單一的外科治療轉變?yōu)橛啥鄬W科協(xié)作組(multiple disciplinary team, MDT)評估及手術聯(lián)合輔助治療為主導的綜合診療模式，有效地改善了膽囊癌患者的預后[5]。本院自1956年建院起收治膽囊癌患者，至今已有60余年的歷史[6-8]。1956—2018年共收治3 430例膽囊癌患者，其中手術治療1 941例，根治性手術共703例。在2009—2018年的10年期間，本院膽囊癌的診療模式較前期已發(fā)生顯著改變，主要體現(xiàn)在膽囊癌分期、影像學診斷、手術治療、輔助治療及預后差異等方面。以下通過對比我院1956—2008年與2009—2018年前后兩個階段的相關數(shù)據(jù)，綜合評述膽囊癌近年來的診治進展。

1 膽囊癌分期的變革

膽囊癌分期對于患者治療方案選擇、手術方式及預后評估意義重大，準確和全面的分期可精準評估膽囊癌的發(fā)展程度及預后，并指導輔助治療[9-10]。本院2008年以前主要采用膽囊癌Nevin分期。在收治的1 222例患者中，可明確分期的患者有747例，其中Nevin Ⅰ期6例(0.8%)、Ⅱ期78例(10.4%)、Ⅲ期116例(15.5%)、Ⅳ期133例(17.8%)、Ⅴ期414例(55.4%)。Nevin分期是聯(lián)合膽囊癌浸潤膽囊壁深度及轉移的綜合分期方法，其中Ⅰ～Ⅲ期不涉及淋巴結轉移，僅Ⅳ期提及淋巴結轉移，Ⅴ期將侵犯肝臟及遠處轉移合并，分期較為粗略，難以精細評估膽囊癌進程及指導治療方案。另外，Nevin分期籠統(tǒng)地對Ⅱ期膽囊癌患者選擇行膽囊癌根治術，未能有效區(qū)分T1a期和T1b期病例，導致侵犯黏膜下層的患者行不必要的再次手術[11]。因此，2008年以前的數(shù)據(jù)不能全面反映膽囊癌浸潤程度及淋巴轉移情況，難以準確評估預后。

自2009年(2009—2018年)普遍采用美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第7版TNM分期(2010)和第8版分期(2018)[12-13]。在收治的2 208例膽囊癌患者中，根治性手術538例，按照第7版TNM分期統(tǒng)計，0期11例(2.0%)、Ⅰ期33例(6.1%)、Ⅱ期26例(4.8%)、ⅢA期226例(42.0%)、ⅢB期109例(20.3%)、ⅣA期25例(4.6%)、ⅣB期108例(20.1%)。相對于Nevin分期，TNM分期可較準確地反映腫瘤浸潤和侵犯情況、淋巴轉移情況及遠處轉移情況，尤其對于早期膽囊癌的診斷具有重要意義。另外，TNM分期的不斷更新使其更加精準；其中第7版與第6版(2003)相比較，將淋巴結明確劃分為N1及N2淋巴結范圍，并明確意外膽囊癌(T1b期以上)需再次行根治性切除，為手術切除范圍和淋巴清掃范圍提供指導[14]。AJCC第8版分期(2017)在第7版分期的基礎上，再次發(fā)生重要變化：對T2期膽囊癌進行細分，將腹腔側腫瘤分期為T2a期，肝臟側為T2b期；另外，將N分期由淋巴結轉移部位改為按轉移陽性淋巴結數(shù)目劃分，N1期為1～3枚淋巴結轉移，N2期為≥4枚淋巴結轉移(強調最少檢出6枚淋巴結)。相比第7版分期，第8版分期更加強調膽囊癌發(fā)生部位及淋巴轉移的重要性，即不同部位來源的膽囊癌預后存在差異；同時，淋巴轉移數(shù)目決定預后，對于區(qū)域淋巴轉移數(shù)目≥4枚的患者由N1劃分為N2期，腫瘤分期將由ⅢB期劃分為ⅣB期，反映了膽囊癌淋巴轉移預后極差的生物特性[13]。

2 影像學診斷技術的進步

本院1956—2008年膽囊癌超聲檢查確診率為68.0%，增強CT檢查確診率75.4%，磁共振胰膽管成像(MRCP)確診率為55.1%，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)確診率為72.7%[6]。2009—2018年超聲檢查確診率為86.3%，增強CT及血管成像確診率為85.1%，MRCP確診率為64.6%，較前期顯著提升。超聲檢查是膽囊疾病初步篩查及動態(tài)隨訪觀察的首選檢查方法。隨著超聲診斷技術水平的不斷進步和超聲造影及超聲內(nèi)鏡檢查的普及[15]，本院2009—2018年超聲檢查診斷率為86.3%，較1956—2008年期間顯著提高。主要的改變?yōu)閷τ谄胀ǔ暀z查疑似膽囊癌患者，進一步行超聲造影檢查，有效地提高了早期膽囊癌的確診率。

2009—2018年影像學診斷技術的另一項主要改變是CT診斷率的顯著提高，該階段我院逐漸普及多層螺旋CT，確診率提升至85.1%，可明確腫瘤大小、肝臟侵犯程度、周圍器官侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴結轉移及遠處轉移等，對于早期膽囊癌的診斷更加精準[16-18]。另外，聯(lián)合CT血管成像(CTA)技術可明確血管侵犯情況，部分患者采用三維可視化技術進行術前評估，可精確評估腫瘤分期、可切除性，明確手術方式，對于進展期膽囊癌的評估更為精準[19]。

3 手術治療的不斷規(guī)范

近年來，本院膽囊癌根治性切除率已顯著提高。1956—2008年數(shù)據(jù)顯示，共828例患者接受手術治療，行根治性手術僅165例，其中擴大根治術24例，行非根治性手術663例；根治性切除率僅為19.9%，非根治性手術率為80.1%。2009—2018年共1 113例患者接受手術治療，行根治性手術538例，其中擴大根治術68例，姑息性手術575例；根治性切除率48.3%，非根治性手術率為51.7%。根治性切除率較之前顯著提高的主要原因：術前評估的規(guī)范化及精準化是近10年來的重要改變，通過術前的準確評估達到精準分期，使得2008年后非根治性手術的占比顯著下降；手術范圍的規(guī)范化是提高根治率的基本保障；手術技術的提高，使擴大根治術占比增加，提高了根治性切除率；圍手術期技術的進步，包括術前減黃治療措施及術后外科重癥監(jiān)護(SICU)的普及，提高了手術切除率，降低了圍手術期死亡率，為手術起到了保駕護航作用。此外，腹腔鏡探查的廣泛應用，進一步明確分期，有效避免了盲目開腹探查。

目前國內(nèi)指南對于早期膽囊癌手術切除范圍基本明確，Tis和T1a期可行單純膽囊切除術，T1b和T2a期推薦聯(lián)合距膽囊床2 cm以上的肝組織楔形切除+區(qū)域淋巴清掃[20-22]。進展期膽囊癌手術切除范圍和手術方式仍存在較多爭議，筆者認為進展期膽囊癌切除范圍：T3期膽囊癌，若未浸潤肝臟或若浸潤膽囊床肝組織<2 cm，可行肝Ⅳb段和肝Ⅴ段規(guī)則性肝切除術[23]；T3期膽囊癌侵犯肝臟≥2 cm，可綜合評估聯(lián)合右半肝切除；T3期膽囊癌位于膽囊頸部，可浸潤肝門部，引起梗阻性黃疸，手術需切除肝外膽管及肝臟Ⅳb段和Ⅴ段，如腫瘤浸潤右半肝Glisson系統(tǒng)，則需行右半肝+Ⅳb段切除術[24-26]；T3期及以上膽囊癌呈現(xiàn)多方向侵犯肝臟、肝門區(qū)域及周圍臟器，需聯(lián)合施行擴大右半肝切除和(或)聯(lián)合胰十二指腸切除等復雜手術，必要時需聯(lián)合血管切除重建[27-28]。這也反映了T3期需要進一步細分以明確相應的手術切除范圍。

淋巴轉移是影響膽囊癌患者預后的重要因素，研究表明，淋巴結清掃可改善患者預后[29]。區(qū)域淋巴結清掃范圍一直是膽囊癌根治術的主要爭議點之一。最新第8版TNM分期中界定膽囊癌區(qū)域淋巴結范圍包括膽總管、肝動脈、門靜脈以及膽囊管周圍淋巴結，N分期的依據(jù)是陽性淋巴結數(shù)量而不是轉移淋巴結的解剖學位置[13]。日本最新第2版膽道腫瘤臨床實踐指南對膽囊癌的分期將區(qū)域淋巴結定義為肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動脈旁(8組)及胰頭后上淋巴結(13a組)[30]。筆者認為，進展期膽囊癌淋巴清掃的最小范圍要做到D2淋巴清掃，即肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動脈旁(8組)及胰頭后上淋巴結(13a組)清掃，是相對合理的淋巴結清掃范圍。從解剖學角度，膽囊淋巴液回流通過12組至8組及13a組淋巴結；8組及13a組是淋巴結轉移的常見部位，與預后直接相關。因術中僅清掃12組不能保證達到6枚以上，目前需清掃≥6枚淋巴結，才能夠對患者進行準確的淋巴分期[30-31]。另外，本院2008—2012年膽囊癌數(shù)據(jù)分析顯示，D2淋巴結清掃可提高術后分期的準確性，故對根治性切除患者應行D2淋巴結清掃；陽性淋巴結數(shù)目為膽囊癌患者預后的獨立危險因素[32]。

4 輔助治療的廣泛開展

本院在2008年之前鮮有膽囊癌根治術后輔助治療病例，既往普遍認為膽囊癌對放化療不敏感，導致放化療的開展較局限。近年來隨著國內(nèi)外研究的逐步深入，越來越多的研究支持膽囊癌術后輔助治療可使患者獲益。2013年后進行的319例根治性切除患者中，有67例(21.0%)患者接受并行術后化療。根據(jù)2013年以后病例資料的分析，認為膽囊癌T2 期以上、淋巴結陽性或R1切除的患者可以從輔助化療中獲益。

目前膽囊癌的診療已轉變?yōu)橐訫DT為主導的綜合診療模式，即以規(guī)范性根治性手術切除為主要治療方式，聯(lián)合化療、放療、靶向治療以及免疫治療等綜合治療模式。隨著相關基礎研究、藥物敏感性及耐藥研究的不斷深入，基本已形成了以吉西他濱聯(lián)合鉑類(GC方案)的膽囊癌標準化療方案[33]。二線藥物則為5-氟尿嘧啶、替吉奧和卡培他濱，還有絲裂霉素、伊立替康、亞葉酸鈣等。聯(lián)合用藥較單一用藥更能明顯提高化療療效，而不良反應在可管理范圍內(nèi)。目前推薦的化療方案有吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧、卡培他濱單藥等[34-36]。

多項前瞻性隨機對照的臨床研究結果均表明，對于不可手術切除膽囊癌患者，治療性化療可明顯延長患者的生存期。目前，對于不可切除的膽囊癌，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是其標準一線化療方案[37]；研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案對晚期膽囊癌的總有效率為30%，腫瘤控制率為70%，療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案接近，但可有效減輕患者因化療出現(xiàn)的惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應；對于伴有腹腔及腹壁轉移者，行腹腔熱灌注化療對控制腫瘤廣泛轉移及癌性腹水有一定效果[38-39]。此外，術后輔助放療也適用于T2期及以上的根治性切除術后、R1切除或淋巴結轉移等高復發(fā)風險患者和姑息性外科手術后以及腫瘤復發(fā)的膽囊癌患者[40-41]。本研究通過分析SEER數(shù)據(jù)庫2004—2015年818例膽囊癌數(shù)據(jù)，并成功構建貝葉斯網(wǎng)絡生存預測模型，分析結果顯示，對于術后淋巴結陽性的患者，輔助放化療可顯著提高生存率[42]。

近年來，已有多篇文獻報道證實了膽囊癌新輔助治療的有效性及可行性。近期研究顯示，采用吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑方案對進展期膽囊癌患者行新輔助化療，患者總化療有效率可達67.5%(25/37例)，手術的R0切除率可達46%(17/37例)，手術治療組的中位生存期及無進展生存期(13.4和25.8個月)均顯著高于未手術組(8.1和5.6個月)[43]。另一項研究顯示，對無法切除的進展期膽囊癌患者行新輔助放化療后，在未擴大手術范圍的情況下，R0切除率可達50%，5年生存率>40%[44]。膽囊癌新輔助化療目前尚處于初步探索階段，不同研究中膽囊癌新輔助化療后獲得R0切除率存在較大差異。相信隨著膽囊癌化療方案的不斷優(yōu)化，新輔助化療對改善進展期膽囊癌患者預后的作用將不斷增加。

膽囊癌的免疫治療近年來取得重要進展。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議對不可切除的膽囊癌進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)檢測，針對MSI-H的膽囊癌患者，可使用哌姆單抗(pembrolizumab)輔助治療。派姆單抗通過作用于PD-1/PD-L1通路阻斷PD-1與配體PD-L1的相互結合解除免疫抑制，從而使T淋巴細胞攻擊腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫功能[45]。在靶向治療方面，靶向抑制劑包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、Her-2抑制劑、MEK抑制劑、IDH-1抑制劑及pan-FGFR抑制劑等均有相關報道，整體治療效果并非完全滿意。隨著臨床研究的不斷開展，個體化精準治療將會發(fā)揮重要作用[46]。

5 預后的改善

近10年間膽囊癌患者預后較前期得到明顯改善。2004—2008年預后數(shù)據(jù)顯示，區(qū)域性根治術及擴大根治術后患者平均生存時間分別為(23.1±15.4)和(17.5±16.2)月。2013—2017年膽囊癌根治術后患者平均生存時間為(37.7±1.9)月，中位生存時間為30個月；其中區(qū)域性根治術后患者平均生存時間為(31.5±2.0)月、中位生存時間為31.0個月；擴大性根治術患者術后平均生存時間為(18.6±3.9)個月，中位生存時間為11.0個月。預后改善的原因包括TNM分期的普遍應用、診斷技術進步、術前評估和手術方式的精準化及術后輔助治療的開展，使整體R0切除率提高，從而顯著延長患者術后生存時間。

6 小 結

近年來，國際膽囊癌診療方面已取得重要進展。2017年AJCC和國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control, UICC)聯(lián)合發(fā)布了第8版膽囊癌TNM分期系統(tǒng)[13]；針對膽囊癌大量的臨床和基礎研究使得膽囊癌NCCN指南持續(xù)更新；靶向治療和免疫治療是近年來膽道腫瘤治療研究的熱點領域，一些針對膽囊癌的靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經(jīng)在國內(nèi)外開展，并且已有藥物被納入了指南中[47-48]。在國內(nèi)外最新研究進展的基礎上，中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組、中國醫(yī)師協(xié)會膽道外科專業(yè)委員會聯(lián)合制定了《膽囊癌診療指南(2019版)》[28]，較NCCN指南更符合當前國內(nèi)膽囊癌的診療現(xiàn)狀，能更好地指導國內(nèi)膽囊癌的診治。

本院60余年膽囊癌數(shù)據(jù)縱向對比分析可以看出，近10年來膽囊癌的診療效果得到了顯著改善。外科手術作為目前膽囊癌唯一可能的治愈方式，在膽囊癌治療過程中具有重要地位，但腫瘤綜合治療的理念更為重要，外科醫(yī)生應當改變單純依賴手術的觀念，術前、術中及術后全程采取綜合治療的理念，常態(tài)化采取MDT的診療模式，結合新輔助治療及輔助治療以有效地改善膽囊癌患者預后[28]?？傮w而言，膽囊癌的診治效果仍然不盡如人意，距離《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》仍存在較大差距。相信隨著對膽囊癌生物學行為認識的不斷深入、膽囊癌診療方案的持續(xù)改進及臨床研究的深入開展，膽囊癌的綜合診治水平將不斷提高。未來隨著基礎及臨床研究的不斷深入，膽囊癌患者的基因組和蛋白組信息檢測必將常態(tài)化，在此基礎上，精準醫(yī)療可為膽囊癌患者制訂個體化的診療方案，使精準診斷和個體化治療成為可能[45-49]。