鄭寒蕊，尹茜，徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

妊娠期腫瘤是妊娠期女性一種較為少見(jiàn)的疾病，發(fā)病率0.1%～0.2%，隨著生育年齡的推遲，該病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]。其中較常見(jiàn)的腫瘤是乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤和淋巴瘤，占妊娠期腫瘤的70%～80%[3-4]?？紤]到全身治療對(duì)胎兒的毒性，既往都盡量避免對(duì)妊娠期腫瘤患者進(jìn)行抗腫瘤治療。但妊娠是否會(huì)影響腫瘤患者的預(yù)后目前尚存在爭(zhēng)議[3]。對(duì)于特定的患者，在妊娠期進(jìn)行抗腫瘤治療是可行的。妊娠期腫瘤患者的治療取決于他們的腫瘤類型和分期、孕齡及患者的身體和心理狀況等多種因素，需要權(quán)衡利弊，充分考慮治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)[5]。為保證治療安全順利進(jìn)行，該類特殊患者的診治過(guò)程尤其需要臨床藥師參與，以便為其提供個(gè)體化治療方案。現(xiàn)通過(guò)臨床藥師協(xié)助2例妊娠期腫瘤患者化學(xué)治療(化療)方案的制定，探討該類患者的藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)。

1 病例概況

患者1，女，32歲，身高163 cm，體質(zhì)量63 kg，體表面積1.69 m2，孕20+周。因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左乳包塊，穿刺活檢示浸潤(rùn)性癌；左腋窩穿刺活檢提示可見(jiàn)淋巴細(xì)胞，未見(jiàn)癌細(xì)胞。2018年12月14日入住乳腺外科，胎動(dòng)正常。告知圍手術(shù)期可能出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)死亡、流產(chǎn)、大出血等，患者決定進(jìn)行手術(shù)，于2018年12月19日行左乳單純切除+左腋窩淋巴結(jié)清掃+深部血管神經(jīng)探查術(shù)+任意皮瓣整復(fù)術(shù)。術(shù)后病理檢查示左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，2級(jí)，伴導(dǎo)管原位癌，腫瘤大?。?.2 cm×1 cm×0.8 cm，左腋窩淋巴結(jié)26枚未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)為陰性，表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)(3+)、增殖細(xì)胞核抗原Ki67(+，約20%)。2019年1月17日入住腫瘤科進(jìn)一步治療?；颊咴?5周，胎動(dòng)正常，既往流產(chǎn)1次，其他無(wú)特殊。入院體檢：左乳缺如，左乳術(shù)區(qū)可見(jiàn)約18 cm手術(shù)切口，無(wú)紅腫、滲出，未觸及明顯新生結(jié)節(jié)，同側(cè)腋窩未觸及腫大淋巴結(jié)，對(duì)側(cè)乳房及腋窩未見(jiàn)明顯異常，腹部膨隆，呈孕25周大小。血常規(guī)、血生化和腹部超聲未見(jiàn)異常。入院診斷：左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌術(shù)后(pT1cN0M0)；宮內(nèi)妊娠(單活胎)25周。

患者2，女，26歲，身高163 cm，體質(zhì)量55 kg，體表面積1.58 m2，孕21周。因發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，于2018年12月5日行右側(cè)頸部包塊局部切除活檢，病理檢查示：淋巴組織增生，可見(jiàn)大的異型細(xì)胞多灶狀分布。結(jié)合組織學(xué)形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果，支持診斷為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，符合結(jié)節(jié)硬化型。雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)彩超提示：雙側(cè)頸部、鎖骨上區(qū)、右側(cè)鎖骨下區(qū)及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)長(zhǎng)大。骨髓穿刺活檢及流式細(xì)胞術(shù)提示未見(jiàn)淋巴瘤累及。2018年12月24日入住腫瘤科，體檢：雙側(cè)頸部可捫及腫大淋巴結(jié)，約2 cm×3 cm，質(zhì)軟，活動(dòng)度可。腹部膨隆，呈孕21周大小。既往流產(chǎn)1次，其余無(wú)特殊。入院查血常規(guī)示：紅細(xì)胞沉降率72.0 mm·h-1，血紅蛋白88 g·L-1，胎動(dòng)正常，余無(wú)明顯異常。入院診斷為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤累及雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)(結(jié)節(jié)硬化型，IIIA期，IPS 2分)；宮內(nèi)妊娠(單活胎)21周。

2 藥學(xué)服務(wù)

2.1化療時(shí)機(jī)的選擇 妊娠期腫瘤治療的總策略是對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅而不影響母體和胎兒健康。根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)乳腺癌指南，輔助化療應(yīng)在術(shù)后2～6周進(jìn)行[6]。一項(xiàng)Meta分析顯示，延遲輔助化療時(shí)間會(huì)顯著影響乳腺癌患者預(yù)后，若輔助化療推遲4周，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%，若推遲8周，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32.5%[7]。另一項(xiàng)Meta分析也得到相似的結(jié)果，每延遲4周進(jìn)行輔助化療，患者相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)約增加5%[8]。若待該妊娠期乳腺癌患者分娩后進(jìn)行輔助化療，會(huì)推遲十余周，很可能降低患者生存率?；羝娼鹆馨土龌颊叩纳婵赡芤才c治療時(shí)機(jī)有關(guān)，單變量分析發(fā)現(xiàn)診斷經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤后超過(guò)8周接受化療的患者可能總生存期更差[9]。因此，該2例患者都應(yīng)盡早開始治療。但由于化療藥物相對(duì)分子質(zhì)量大多為250 000～400 000，易通過(guò)胎盤屏障，而妊娠早期是胎兒各器官高度分化和迅速發(fā)育的時(shí)期，也是胎兒受藥物致畸最敏感的時(shí)期，因而在妊娠早期一般不建議進(jìn)行化療[10]。在妊娠中后期進(jìn)行化療相對(duì)安全，先天畸形發(fā)生率為3%，接近正常人群[4]。雖然有增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和低出生體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，但可能也與孕婦在化療期間厭食導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，并且經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，未發(fā)現(xiàn)胎兒有學(xué)習(xí)能力欠缺或免疫學(xué)異常[11]。該2例患者均處于妊娠中期，考慮到患者治療意愿強(qiáng)烈且不愿中止妊娠，可以在密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行化療。

2.2化療方案的選擇 患者ER及PR均為陰性，HER-2陽(yáng)性，無(wú)法采用內(nèi)分泌治療。目前以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的化療方案在妊娠期乳腺癌中研究最多?，F(xiàn)有的研究并未發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物(妊娠分級(jí)：D級(jí))會(huì)增加胎兒心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)胎兒毒性主要是體質(zhì)量低(7.6%)和出生缺陷(3.8%)，胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)與未接受化療的患者相似[12]。除以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的化療方案外，臨床前的一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白系統(tǒng)可以阻止紫杉醇胎盤轉(zhuǎn)移，表明紫杉醇(妊娠分級(jí)：D級(jí))也是較安全的化療藥物，但目前在妊娠期乳腺癌中的研究較少，存在蒽環(huán)類藥物禁忌的患者可以選擇紫杉醇化療[13]。對(duì)于HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗(妊娠分級(jí)：D級(jí))有著重要地位。輔助治療中使用曲妥珠單抗可以顯著改善患者預(yù)后，降低死亡率，減少?gòu)?fù)發(fā)率。但曲妥珠單抗用于妊娠期乳腺癌患者，有報(bào)道會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，羊水減少是其最常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為61.1%，在妊娠中后期使用曲妥珠單抗羊水減少發(fā)生率可達(dá)73.3%[14]。因此藥師不建議在妊娠期使用曲妥珠單抗，考慮到含蒽環(huán)類藥物的方案在妊娠期中后期應(yīng)用較多，并且該患者無(wú)心臟疾病，建議患者先行2周期表柔比星120 mg+環(huán)磷酰胺800 mg(EC方案)化療，每3周1次。分娩后給予含曲妥珠單抗治療。

患者2，霍奇金淋巴瘤Ⅲ期，常用治療方案為多柔比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪(ABVD方案)或博來(lái)霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+甲基芐肼和潑尼松(BEACOPP方案)，其中達(dá)卡巴嗪及強(qiáng)的松妊娠分級(jí)為C級(jí)，其余藥物妊娠分級(jí)均為D級(jí)。小樣本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中晚期患者使用ABVD方案較安全[15-16]。EVENS等[17]研究發(fā)現(xiàn)，17例在妊娠期中后期接受ABVD化療的霍奇金淋巴瘤患者均分娩了健康胎兒。對(duì)比在妊娠期接受治療和延遲治療的霍奇金淋巴瘤患者引產(chǎn)率和早產(chǎn)率，未發(fā)現(xiàn)顯著差別[17]。目前尚無(wú)BEACOPP方案用于妊娠期霍奇金淋巴瘤患者的證據(jù)，而且BEACOPP方案需使用較大量的烷化劑甲基芐肼，考慮其對(duì)胎兒的致畸性，也不推薦使用該方案[18]。脂質(zhì)體多柔比星是將多柔比星包封在脂質(zhì)體里的一種新劑型，可以增強(qiáng)抗腫瘤效果，減輕心臟毒性等不良反應(yīng)?？紤]到這些優(yōu)勢(shì)，予該患者每28 d1次的化療[脂質(zhì)體多柔比星40 mg(第1天和第15天)+博來(lái)霉素15 000 U(第1天和第15天)+長(zhǎng)春新堿2 mg(第1天和第15天)+達(dá)卡巴嗪550 mg (第1天和第15天)，ABVD方案]，共6個(gè)周期。

2.3化療支持用藥 惡心嘔吐是化療藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)，若不采取有效預(yù)防措施，容易使患者對(duì)化療產(chǎn)生恐懼和抵觸情緒，不利于治療順利進(jìn)行，也降低了患者生活質(zhì)量。另外，嚴(yán)重的嘔吐也易造成電解質(zhì)紊亂、脫水，加重病情，同時(shí)影響胎兒營(yíng)養(yǎng)供給，使胎兒生長(zhǎng)受限。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)止吐指南，達(dá)卡巴嗪為高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，環(huán)磷酰胺和表柔比星聯(lián)合化療也為高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案[19]。因此該2例患者均需使用預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物，但神經(jīng)激肽-1受體(neurokinin-1 receptor，NK-1)抑制藥阿瑞匹坦和第2代5-羥色胺(5-hydroxytrptamine，5-HT)3受體抑制藥帕洛諾司瓊，在妊娠婦女中應(yīng)用的數(shù)據(jù)還不夠多。而研究顯示格拉司瓊不通過(guò)胎盤屏障，因此選用妊娠分級(jí)為B級(jí)的格拉司瓊進(jìn)行止吐[20]。抑酸藥物可用于緩解燒心和胃食管反流癥狀，考慮到H2受體抑制藥在妊娠期婦女應(yīng)用較多，發(fā)現(xiàn)并未增加先天畸形風(fēng)險(xiǎn)，因此選用妊娠分級(jí)為B級(jí)的雷尼替丁抑酸[21]。由于博來(lái)霉素易引起發(fā)熱，需在輸注前口服吲哚美辛50 mg。但吲哚美辛為非甾體抗炎藥，可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶減少前列腺素E2合成，可能導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖，引發(fā)肺動(dòng)脈高壓[22]。藥師建議避免使用吲哚美辛，考慮到對(duì)乙酰氨基酚在妊娠期患者中應(yīng)用廣泛，妊娠分級(jí)為B，安全性較好，藥師建議采用對(duì)乙酰氨基酚預(yù)防發(fā)熱。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與隨訪

由于2例患者均處于妊娠中晚期，需密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)，對(duì)母體和胎兒都應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。化療藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐及骨髓抑制，應(yīng)定時(shí)詢問(wèn)患者是否有惡心、嘔吐，并對(duì)血常規(guī)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。蒽環(huán)類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為心臟毒性，需在治療過(guò)程中進(jìn)行超聲心電圖檢查，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者肌鈣蛋白及腦鈉肽等生化指標(biāo)。環(huán)磷酰胺常見(jiàn)不良反應(yīng)為泌尿道毒性，需監(jiān)測(cè)患者尿量及尿蛋白等指標(biāo)。博來(lái)霉素易導(dǎo)致發(fā)熱，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者體溫。長(zhǎng)春新堿可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為四肢、軀干感覺(jué)異常，目前尚無(wú)有效治療方法。其他支持用藥如格拉司瓊，常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、倦怠、發(fā)熱、便秘，偶有短暫性無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無(wú)需特殊處理。雷尼替丁常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、皮疹、便秘、腹瀉、乏力、頭痛、眩暈等，一般較輕微，繼續(xù)用藥可緩解。對(duì)乙酰氨基酚可能導(dǎo)致粒細(xì)胞減少和肝損傷。另外，臨床藥師囑咐患者定期規(guī)律產(chǎn)檢，治療期間出現(xiàn)腹痛、陰道流血、流液等情況需及時(shí)告知醫(yī)生或前往醫(yī)院就診，還需監(jiān)測(cè)胎動(dòng)情況。隨訪2例患者，治療期間僅出現(xiàn)輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，未發(fā)現(xiàn)特殊不良反應(yīng)。至分娩前，乳腺癌患者完成2周期EC方案化療，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，淋巴瘤患者進(jìn)行3周期ABVD方案化療，療效評(píng)價(jià)為部分緩解。2例患者分別于2019年4月11日和2019年4月24日在外院行剖宮產(chǎn)術(shù)，各產(chǎn)下活嬰1名，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

4 結(jié)束語(yǔ)

妊娠期腫瘤患者接受化療時(shí)并非都需終止妊娠，應(yīng)充分分析患者病情，綜合考慮患者妊娠周期、腫瘤種類、腫瘤分期及個(gè)人意愿等多方面因素。妊娠期腫瘤患者作為特殊人群，藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄均會(huì)發(fā)生變化。具體表現(xiàn)為胃酸分泌減少，胃腸蠕動(dòng)減慢，血漿容量增多，肝臟微粒體酶活性下降，腎臟負(fù)擔(dān)加重，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，從而影響口服藥物吸收，還會(huì)增大藥物分布容積，減慢藥物代謝，而排泄增加。因此，對(duì)妊娠期腫瘤患者，需要臨床藥師參與其診治過(guò)程。臨床藥師查找文獻(xiàn)，積極協(xié)助醫(yī)師，從患者化療時(shí)機(jī)選擇、治療方案制定、化療支持用藥、不良反應(yīng)防治等切入點(diǎn)，全程為患者的治療管理提供藥學(xué)服務(wù)，最終使2例患者順利完成化療。