李曉燕， 張靖婷，張 晶，楊 波，張 磊

藥源性血小板減少癥(drug induced thrombocytopenia，DITP)是一種起病急驟，易引發(fā)出血的臨床癥狀， 1998年已有死亡病例的報(bào)道[1]。治療中需及時(shí)發(fā)現(xiàn)可疑藥物，停用或采取相應(yīng)的對(duì)癥處理措施。筆者通過(guò)臨床藥師參與治療1例DITP患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)血小板(platelet，PLT)的相關(guān)變化經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，為臨床實(shí)行個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供依據(jù)。

1 病例報(bào)告

患者，女，67歲，身高166 cm，體重52 kg，BMI 18.9。既往高血壓病史3年，冠心病史10余年，近6個(gè)月因長(zhǎng)期咳嗽多次入院。2019-10-28因“發(fā)熱5 d ”入院，入院體溫39.7 ℃，脈搏77次/min ，呼吸20次/min，血壓145/83 mmHg，雙下肢輕微水腫伴咳嗽。肺CT示：雙下肺炎性反應(yīng)伴少量胸腔積液； WBC 17.84×109/L，NEU% 84.7，CRP 36 mg/L，PLT 193×109/L，肝腎功能指標(biāo)正常。給予亞胺培南/西司他丁2 g抗感染治療，化痰治療鹽酸氨溴索注射液45 mg，2次/d，靜脈滴注；口服單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg，硝苯地平控釋片60 mg，螺內(nèi)酯20 mg，聯(lián)合降壓，消除水腫。入院第3天，體溫38.9 ℃，痰培養(yǎng)回報(bào)肺炎克雷伯桿菌ESBL(+)，WBC 13.56×109/L，NEU%79.1，CRP 29 mg/L，抗感染治療有效。入院第5天，PLT 186×109/L，患者突發(fā)四肢抽動(dòng)、強(qiáng)直伴短暫意識(shí)喪失，雙眼凝視，持續(xù)時(shí)間30 s，給予丙戊酸鈉400 mg，控制癥狀。臨床藥師分析：患者突發(fā)癲癇，可能與藥物亞胺培南/西司他丁神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有關(guān)，遂改用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，抗感染治療。入院第6天，再發(fā)癲癇，予丙戊酸鈉緩釋片500 mg，鞏固治療。入院第8天，有輕微鼻出血， PLT 88×109/L，低于正常值，臨床藥師與醫(yī)師協(xié)商后，可能發(fā)生藥物性PLT減少，同意停用丙戊酸鈉緩釋片，由于患者感染控制良好，繼續(xù)使用哌拉西林/他唑巴坦，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，凝血及肝腎功能。入院第9天， PLT 90×109/L；PT 13 s，PT活動(dòng)度78%，APTT 36.1 s，TT 16.8 s，F(xiàn)IB 3.33 g /L，患者凝血功能正常，PLT未繼續(xù)降低。入院第10天， WBC 8.64×109/L，NEU%70.50，PLT 98×109/L；PT 13.2 s，PT活動(dòng)度83%，APTT36.8 s，TT 18.8 s，F(xiàn)IB 3.08 g /L，凝血功能正常，體溫正常，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，停用哌拉西林/他唑巴坦，繼續(xù)關(guān)注PLT情況。入院第13天， PLT 112×109/L。入院第16天， PLT 125×109/L，PLT數(shù)量恢復(fù)正常，患者病情穩(wěn)定，出院，囑定期復(fù)查血常規(guī)。出院后1周隨訪，PLT 198×109/L，1個(gè)月后隨訪，PLT 225×109/L，均在正常范圍。

2 討 論

DITP指因藥物致使PLT計(jì)數(shù)減少(低于正常值)而導(dǎo)致的出血性疾病，多見(jiàn)于齒齦出血、鼻衄及皮膚瘀斑[2]，嚴(yán)重可危及生命。本例患者既往無(wú)血液系統(tǒng)疾病，排除其他影響因素，臨床藥師認(rèn)為PLT減少可能由藥物引起，包括亞胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦和丙戊酸鈉。

有臨床研究證明，亞胺培南/西司他丁血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括輕微的PLT減少，呈一過(guò)性，及時(shí)停藥后即可消失，停藥后PLT減少癥狀減輕或PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)正常是判斷可疑藥物的重要佐證[3]。本例患者采用亞胺培南抗感染共5 d，PLT計(jì)數(shù)均正常，第8天發(fā)生PLT減少時(shí)已停藥3 d。筆者分析，本病例發(fā)病前應(yīng)有引起PLT減少的藥物史，亞胺培南/西司他丁引起PLT減少的可能性不大。哌拉西林/他唑巴坦為常見(jiàn)嚴(yán)重感染首選治療藥物之一[4]，存在血液及淋巴系統(tǒng)異常的不良反應(yīng)，其引發(fā)的PLT減少多發(fā)生在療程中后期，張傳洲等[5]建議使用藥物大于7 d時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，本例患者發(fā)生PLT減少時(shí)，僅使用藥物3 d，第8至10日繼續(xù)使用期間PLT呈上升趨勢(shì)，所以筆者認(rèn)為，本例PLT減少由哌拉西林/他唑巴坦引起的可能性較小。結(jié)合國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床藥師分析導(dǎo)致PLT減少的藥物為丙戊酸鈉，丙戊酸鈉通過(guò)抑制PLT聚集而致其減少[6]，患者PLT減少出現(xiàn)在用藥3 d后，符合不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間規(guī)律。丙戊酸鈉致PLT減少，女性的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于男性，且老年人發(fā)生率較高[7]。筆者認(rèn)為，本例67歲，女性，符合丙戊酸鈉引起藥源性反應(yīng)的特點(diǎn),患者停藥后PLT數(shù)目逐漸上升， 8 d后恢復(fù)正常，與其半衰期相符，進(jìn)一步證實(shí)丙戊酸鈉導(dǎo)致DITP的判斷。與相關(guān)研究結(jié)果，丙戊酸鈉引起的PLT減少，藥物減量效果不佳，停藥后可自行恢復(fù)[8]，1周后PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)正常[9]，基本一致。

通過(guò)對(duì)本例的藥學(xué)監(jiān)測(cè)，筆者認(rèn)為，由于藥物依賴性抗PLT抗體可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，臨床藥師應(yīng)建議臨床避免使用引起DITP的藥物[10]。另外，藥師應(yīng)全面關(guān)注可能引起不良反應(yīng)的藥物，協(xié)助臨床合理用藥，優(yōu)化治療過(guò)程。