鄧哲 梁鳳楚 吳爵非

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一個(gè)日益增長的公共衛(wèi)生問題，約占所有心力衰竭(heart failure，HF)的50%，已成為HF的主要類型，而且隨著人口老齡化和人類疾病譜的演化，其趨勢(shì)還在進(jìn)一步加劇[1]。HFpEF的發(fā)病機(jī)制是多因素的，可能與微血管功能障礙、心臟功能、動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)異常、動(dòng)脈異常擴(kuò)張、炎癥、肺動(dòng)脈高壓和神經(jīng)內(nèi)分泌激素異常等有關(guān)[2]。男性患射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的風(fēng)險(xiǎn)比女性高，男性約占HFrEF患者的60%，而在HFpEF患者中，女性與男性占比約為2∶1[3-4]。在諸多研究中發(fā)現(xiàn)，患HFpEF的女性通常年齡更大，更容易合并肥胖和糖尿病，舒張功能障礙更明顯。但在HFpEF的治療上，相對(duì)于男性患者來說，女性患者心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院率往往更低。故文章分析了男女性在病理生理、高危因素、治療和預(yù)后上的差異，以明確HFpEF在性別上的差異個(gè)性化治療。

1 HFpEF的發(fā)病機(jī)制

HFpEF的發(fā)病機(jī)制可能是多因素的，心臟以及外周因素都可能與HFpEF發(fā)病相關(guān)。

1.1 心臟結(jié)構(gòu)與功能(舒張功能障礙、向心性重構(gòu))

健康的女性和男性有明顯不同的左心室尺寸和功能，即使在綜合了體表面積也是如此。女性的左心室腔較小，左心室每搏量較低，變時(shí)性功能不全可能是導(dǎo)致女性比男性HFpEF患者峰值耗氧量減少的關(guān)鍵因素。女性的收縮期和舒張期左心室硬度也比男性高，這些差異隨著年齡的增長而加劇[5]。在運(yùn)動(dòng)時(shí)，女性左心室舒張期硬度增強(qiáng)，變時(shí)性和收縮儲(chǔ)備減少，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受。盡管女性的整體射血分?jǐn)?shù)較高，但隨著年齡的增長，其收縮期長軸收縮速度減慢更快，更易發(fā)生舒張功能障礙。

1.2 體循環(huán)(動(dòng)脈-心室偶聯(lián)、微循環(huán)障礙)

HFpEF患者的全身血管系統(tǒng)存在著性別差異，女性動(dòng)脈順應(yīng)性較低，動(dòng)脈硬度更高，脈壓更高[5]。動(dòng)脈硬化通常伴隨著左心室收縮硬度的增加而增加，以維持動(dòng)脈-心室偶聯(lián)比和整體心臟效率。男性的動(dòng)脈-心室偶聯(lián)功能隨年齡的增長而不變，女性隨著年齡的增長而下降[3]；這可能是老年女性對(duì)HFpEF易感的原因，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)時(shí)失去動(dòng)脈-心室偶聯(lián)儲(chǔ)備是HFpEF的一個(gè)顯著特征。此外，75%的HFpEF患者存在冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙，女性有更高的冠狀動(dòng)脈微血管疾病患病率，這不僅會(huì)造成全身血管阻力增加，還可能直接導(dǎo)致心肌肥大和纖維化，并影響肺毛細(xì)血管楔壓[6]。

1.3 肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是HFpEF的重要病理生理和臨床特征。女性更易患特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，患病率是男性的4倍。在一項(xiàng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[7]，快速生理鹽水負(fù)荷期間，老年女性的肺毛細(xì)血管楔壓比男性增加得更多，其與右房壓力的增加有關(guān)，這可能表明女性的左心室舒張功能相對(duì)受損，血流介導(dǎo)的肺動(dòng)脈擴(kuò)張儲(chǔ)備較小。表明在肺血管重塑和反應(yīng)性方面存在潛在的性別差異。

2 HFpEF的高危因素

2.1 糖尿病與肥胖

糖尿病在HFpEF中的患病率約為45%[8]，糖尿病不僅是HF常見而重要的共病，而且還會(huì)引起不良的心血管效應(yīng)，如促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌重構(gòu)、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙和內(nèi)皮功能障礙等。在Framingham Study中[9]，相對(duì)于男性來說，糖尿病是女性發(fā)生HF的一個(gè)更重要的危險(xiǎn)因素，使女性HF風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，男性增加2倍。

肥胖是HFpEF更強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，而且在女性中更明顯。中心性肥胖(內(nèi)臟肥胖癥)在絕經(jīng)后的女性中更為普遍，體質(zhì)量指數(shù)每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加34%。肥胖和代謝綜合征更易導(dǎo)致女性舒張功能障礙。

2.2 高血壓

中國HF的病因中，原發(fā)性高血壓比重逐漸升高[10]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，高血壓女性患HF的風(fēng)險(xiǎn)比男性高(女性升高三倍，男性升高兩倍)[11]。女性的外周和中心血壓比男性更高，這導(dǎo)致了包括左心室肥厚在內(nèi)的更大的終末器官損害，女性向心性肥厚更多。

2.3 缺鐵與貧血

缺鐵與貧血在HF中很常見，缺鐵會(huì)影響免疫反應(yīng)、心肌細(xì)胞新陳代謝和氧化應(yīng)激，并且與HF患者的癥狀和預(yù)后相關(guān)。在一項(xiàng)1 197例HF患者的研究中[12]，缺鐵的總患病率為53%，缺鐵的患者出現(xiàn)HF住院的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率顯著更高。貧血與較高的住院和長期死亡率以及HF患者的生活質(zhì)量下降有關(guān)。在COACH研究的亞分析中，女性貧血的發(fā)生率是男性的兩倍多(56% vs 26%)[13]；在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，女性是缺鐵的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。

2.4 免疫功能與炎癥

HFpEF患者表現(xiàn)出慢性心肌炎癥的跡象，而炎癥被認(rèn)為是HFpEF重要病理生理改變，血清炎癥因子的升高預(yù)示著臨床預(yù)后的惡化[15]。已有大量研究表明炎癥與人類舒張功能障礙和HFpEF相關(guān)。在自身免疫性疾病中，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中可發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)增強(qiáng)與HFpEF易感性有關(guān)。此外，女性能建立更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，其缺點(diǎn)是女性的促炎基因表達(dá)較高，炎性細(xì)胞因子水平較高，總體上全身炎癥加劇，女性的C反應(yīng)蛋白水平高于男性[16]。此外，大量偏向于女性的基因編碼心臟組織中的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致女性心肌中炎癥途徑的增強(qiáng)。

2.5 性激素

女性絕經(jīng)后，雌二醇和性激素結(jié)合球蛋白突然下降，睪酮下降較為緩慢。較高的睪酮/雌二醇比值與發(fā)生心血管疾病、冠心病和HF事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[16-17]。在一項(xiàng)隨訪9年的研究中發(fā)現(xiàn)[18]，雄激素水平越高，左心室質(zhì)量增加越多，女性的質(zhì)量體積比增加更多[左心室結(jié)構(gòu)的改變，如左心室向心性重構(gòu)(即質(zhì)量體積比增加)，是發(fā)生HFpEF的危險(xiǎn)標(biāo)志]。雌二醇可拮抗雄激素所引起的向心性重構(gòu)，因此絕經(jīng)時(shí)雌二醇的突然丟失可能是老年女性左心室向心性重構(gòu)和增加HFpEF風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

2.6 女性特殊疾病

女性還面臨著獨(dú)特的生理挑戰(zhàn)，特別是懷孕，這會(huì)影響心肌的結(jié)構(gòu)和功能。懷孕是一種心血管系統(tǒng)的“壓力測(cè)試”，既可能暴露潛在的心血管疾病，也可能改變女性的心血管系統(tǒng)、內(nèi)皮功能和炎癥狀況，從而更容易發(fā)生HF。在對(duì)710例婦女進(jìn)行的多變量logistic回歸分析中，生育次數(shù)與舒張功能障礙之間存在相關(guān)性，當(dāng)生育次數(shù)>4胎，左心室舒張功能不全發(fā)生率是未生育組的21倍[18]。這一證據(jù)可能提示，反復(fù)妊娠后心肌或動(dòng)脈重構(gòu)的內(nèi)在因素可能易導(dǎo)致未來的舒張功能障礙。

子癇前期與重大的長期心血管疾病有關(guān)，特別是會(huì)使未來的HF風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[19]。左心室重塑和舒張功能障礙是先兆子癇的公認(rèn)特征。產(chǎn)后6～12個(gè)月可持續(xù)左心室重塑和舒張功能障礙，會(huì)使隨后2年內(nèi)發(fā)展為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加15倍[20]。

3 治療與預(yù)后

在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面存在重要的性別差異，導(dǎo)致藥物對(duì)HF的治療存在不同反應(yīng)。藥理學(xué)研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和β受體阻滯劑的最大血漿濃度在女性中可高達(dá)男性的2.5倍。女性較高血漿濃度的藥代動(dòng)力學(xué)性別差異可能與身體成分的差異有關(guān)，體脂比例較高和體表面積較小導(dǎo)致較低的腎小球和肝臟濾過率，這會(huì)減緩藥物清除，并進(jìn)一步提高血漿濃度[21]。藥代動(dòng)力學(xué)性別差異不僅導(dǎo)致女性血藥濃度升高，而且在藥效學(xué)參數(shù)上也可觀察到臨床效果的不同，如在β受體阻滯劑的研究中，即使男性和女性使用相似的劑量，女性的心率和血壓的下降幅度也更大[22]。

在HFpEF患者中，結(jié)合CHARM-Preserved、I-PRESERVE和TOPCA T-Americas研究發(fā)現(xiàn)[23]，女性年齡較大，肥胖和高血壓較多，女性的充血癥狀更多，生活質(zhì)量更差。盡管如此，女性的主要結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)較低，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)也較低，但HF首次住院率無差異。

目前規(guī)模最大的HFpEF試驗(yàn)PARAGON-HF試驗(yàn)結(jié)果表明在射血分?jǐn)?shù)≥45%的HF患者中，沙庫巴曲纈沙坦鈉[一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ANRI)]并不能顯著降低因HF和心血管原因死亡的總住院率[24]。但在亞組分析中[25]，女性比男性受益更大，女性心血管病死亡的可能性和因HF住院的總?cè)藬?shù)減少了27%，但對(duì)男性無影響。對(duì)于主要結(jié)果，女性的主要結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)較低(女性：HR=0.73，95%CI0.59～0.90；男性：HR=1.03 95%CI0.84～1.25)，總住院率也較低(女性：HR=0.67，95%CI0.53～0.85；男性：HR=1.07，95%CI0.85～1.34)。ANRI的益處是HF住院時(shí)間的減少。ANRI和纈沙坦之間的不良事件在女性和男性中的差異是相似的。與纈沙坦相比，ANRI似乎更能降低女性HF住院的風(fēng)險(xiǎn)。即使在調(diào)整了包括左室射血分?jǐn)?shù)在內(nèi)的其他因素后，也存在性別差異。其原因可能如下。

(1)在藥代動(dòng)力學(xué)上，存在著性別差異。已有藥物研究表明，女性給藥劑量相似時(shí)，藥理作用可能更明顯，不能排除是否因?yàn)樗幬餄舛燃八幬镒饔玫牟町愔率古詫?duì)治療更敏感，但ANRI引起的不良事件在女性和男性中的差異是相似的。

(2)女性容易出現(xiàn)微循環(huán)障礙，合并肥胖、糖尿病和高血壓較多。腦啡肽酶抑制劑可防止許多血管活性肽的降解，利鈉肽可刺激利尿，促進(jìn)血管擴(kuò)張，可能有抗纖維化的作用，除可引起血壓降低外，還可減少容量負(fù)荷和肺動(dòng)脈壓。此外，腦啡肽酶抑制劑還包括減少胰高血糖素降解的作用，其對(duì)糖尿病具有有益影響。

(3)在相同年齡，女性的收縮期和舒張期左心室硬度也比男性高。在運(yùn)動(dòng)時(shí)，女性左心室舒張期硬度、變時(shí)性和收縮儲(chǔ)備減少，女性HFpEF患者可能左心室收縮期功能障礙更明顯，而ANRI已被證實(shí)對(duì)HFrEF患者有效，特別是射血分?jǐn)?shù)在兩種性別中都隨著年齡的增長而增加，女性表現(xiàn)得更為明顯，女性HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)該和男性一樣定義為射血分?jǐn)?shù)≥50%也存在爭議。

(4)女性HFpEF患者腎小球?yàn)V過率和N末端腦鈉肽前體較男性低。沙庫巴曲代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，增加利鈉肽水平，從而起到治療作用，而52%～68%沙庫巴曲(主要作為LBQ657)經(jīng)尿液排出，女性HFpEF患者腎小球?yàn)V過率較低，與輕度腎功能損傷相比，中度和重度的LBQ657暴露量分別為1.4和2.2倍，這可能會(huì)導(dǎo)致女性治療效果更好。沙庫巴曲可增加利鈉肽水平，使得作用效果更好，但這需進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

HFpEF表現(xiàn)出明顯的性別差異，不僅體現(xiàn)在流行病學(xué)上，在高危因素以及治療上常表現(xiàn)出更明顯的差異。在診斷HFpEF上，女性射血分?jǐn)?shù)是否應(yīng)界定于≥50%，也是值得探討的，老年女性常常有更高的射血分?jǐn)?shù)。女性患HFpEF概率更高，由于心臟結(jié)構(gòu)和功能、外周血管、內(nèi)分泌激素、懷孕和子癇等因素，使得女性患HFpEF年齡更大(絕經(jīng)后)，肥胖、高血壓和缺鐵較多。女性主要表現(xiàn)在微循環(huán)的改變、舒張功能障礙上，并且女性的充血癥狀更多，生活質(zhì)量更差。但在HFpEF治療上，女性表現(xiàn)出更好的預(yù)后，心血管死亡和再住院率明顯低于男性患者。HFpEF的有效治療尚不明確，而現(xiàn)在很多關(guān)于HF的研究中，常常忽略性別對(duì)于治療效果的影響，女性的代表性不足，所以使得在HF患者的管理和治療上往往不如人意。