曹巖 顏培實(shí)，2

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044； 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危險(xiǎn)因素之一，其中低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是ASCVD發(fā)生和發(fā)展中最主要的致病危險(xiǎn)因素，是降膽固醇治療的首要干預(yù)靶點(diǎn)。但即使他汀類(lèi)藥物和新型調(diào)血脂藥將LDL-C降至合適水平且控制其他危險(xiǎn)因素(如高血壓)后，仍有罹患ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)[1]。當(dāng)LDL-C處于合適水平(LDL-C<2.6 mmol/L)時(shí)，致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常特點(diǎn)是：高水平的甘油三酯(triglyceride，TG)(TG≥1.70 mmol/L)、低水平的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(女性<1.29 mmol/L，男性<1.03 mmol/L)，常見(jiàn)于糖尿病、肥胖、代謝綜合征和腎功能衰竭合并的慢性心臟代謝性疾病中[2]。血漿中升高的TG水平標(biāo)志著乳糜微粒(chylomicron，CM)和/或極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)顆粒的增多，后二者又被稱(chēng)為富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRL)，代謝后的TRL被稱(chēng)為富含甘油三酯的殘粒脂蛋白顆粒(remnant lipoprotein particl，RLP)。目前已有證據(jù)表明增加ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的是RLP中的膽固醇成分，即殘余膽固醇(remnant cholesterol，RC)，而非TG本身[3]，但空腹還是非空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)得的RC對(duì)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值更大尚存爭(zhēng)議?，F(xiàn)通過(guò)查閱近年相關(guān)文獻(xiàn)，圍繞RC與ASCVD的關(guān)系進(jìn)行闡述，以期指導(dǎo)臨床。

1 RC的定義和定量評(píng)價(jià)方法

RC是全部非低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白的膽固醇含量，包括空腹?fàn)顟B(tài)下VLDL殘粒和中間密度脂蛋白殘粒的膽固醇，餐后狀態(tài)還包括CM殘粒的膽固醇[4]。

RC定量評(píng)價(jià)方法大體上分為兩種，一種是計(jì)算法，即RC=TC-HDL-C-LDL-C。該方法無(wú)需特殊檢測(cè)設(shè)備，可直接通過(guò)臨床上一般血脂檢測(cè)計(jì)算而得，方便、簡(jiǎn)單易行，是目前應(yīng)用較多的方法。但值得注意的是，對(duì)于公式中的LDL-C，國(guó)外當(dāng)TG<5.6 mmol/L時(shí)多采用Friedewald方程計(jì)算，當(dāng)TG≥5.6 mmol/L時(shí)采用直接檢測(cè)LDL-C的方法[5]，而國(guó)內(nèi)無(wú)論TG在何種水平均直接檢測(cè)LDL-C。除計(jì)算法外，RC還有多種直接測(cè)定的方法，包括直接自動(dòng)分析法、免疫分離法和超速離心法。直接自動(dòng)分析法是通過(guò)使用酶和表面活性劑來(lái)檢測(cè)CM和VLDL殘留物中的膽固醇含量，卻僅測(cè)量出約13%的RC[6]。免疫分離法是檢測(cè)TRL上一個(gè)小亞基的膽固醇含量，借助抗體清除載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A1和ApoB100后測(cè)量富含ApoE的CM殘粒及VLDL殘粒的膽固醇含量，但無(wú)法吸收某些亞組分。此外，還可經(jīng)超速離心分離脂蛋白后的垂直自動(dòng)剖面法測(cè)定中間密度脂蛋白與VLDL3的膽固醇含量之和。因此法較復(fù)雜且檢測(cè)價(jià)格相對(duì)昂貴，故限制了臨床大規(guī)模使用[7]。目前為止，僅Jepsen等[6]比較了計(jì)算和直接檢測(cè)的RC與缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)患者全因死亡率的相關(guān)性，認(rèn)為二者均與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，計(jì)算的RC顯示出更強(qiáng)的相關(guān)性。但這并不代表RC的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量，共識(shí)性方法有待于進(jìn)一步研究。

2 RC致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化起始于內(nèi)膜的損傷和炎癥。血液中RLP的升高可增加對(duì)動(dòng)脈壁的滲透，經(jīng)內(nèi)皮層后在動(dòng)脈壁內(nèi)聚集，被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吸收，演化為泡沫細(xì)胞，成為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一部分。因比LDL數(shù)量更多，體積更大，攜帶更多的膽固醇且無(wú)需氧化修飾，故RC致動(dòng)脈粥樣硬化能力更強(qiáng)[8]。同時(shí)，RLP可增加活性氧自由基的產(chǎn)生，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[9]。脂蛋白脂肪酶在水解TRL的過(guò)程中釋放游離脂肪酸和單?；视停蠖邔?duì)組織有毒性作用，觸發(fā)局部炎癥，影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展。ApoC3是一類(lèi)編碼ApoC3的基因，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，通過(guò)誘導(dǎo)促炎介質(zhì)的表達(dá)，刺激單核細(xì)胞活化等機(jī)制，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[10]。另外，RLP還可通過(guò)促進(jìn)凝血酶原復(fù)合物生成和上調(diào)纖溶酶原激活物抑制物-1及其抗原表達(dá)的方式，促進(jìn)血小板聚集和微血栓的形成[11]。

3 RC與ASCVD

3.1 流行病學(xué)證據(jù)

3.1.1 非空腹RC與ASCVD

目前為止，已有前瞻性臨床研究表明非空腹RC水平升高可增加心血管事件等風(fēng)險(xiǎn)，是較LDL-C更好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[3，12]，被認(rèn)為是心血管事件的致病危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)來(lái)自哥本哈根73 513例人群的前瞻性研究[3]經(jīng)34年隨訪，終點(diǎn)事件為IHD，發(fā)現(xiàn)非空腹RC每升高1 mmol/L，IHD風(fēng)險(xiǎn)升高40%，而對(duì)于LDL-C來(lái)說(shuō)，每升高1 mmol/L，IHD風(fēng)險(xiǎn)升高10%，這表明較LDL-C而言，非空腹RC致病風(fēng)險(xiǎn)更高。而在最近的一項(xiàng)涉及2 973例急性心肌梗死或缺血性卒中患者的前瞻性研究[12]發(fā)現(xiàn)，RC<0.8 mmol/L的患者可減少20%復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生。

3.1.2 空腹RC與ASCVD

近年來(lái)，幾項(xiàng)對(duì)一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的隊(duì)列研究均研究了空腹RC水平與ASCVD之間的聯(lián)系[6，13-16]。Jepsen等[6]對(duì)來(lái)自哥本哈根IHD研究中心的5 414例IHD患者進(jìn)行為期12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，較高的RC水平與全因死亡率相關(guān)。除此之外，Bittencourt等[13]在來(lái)自巴西縱向隊(duì)列研究的3 845例人群中發(fā)現(xiàn)，在既往無(wú)心血管疾病史的人群中，RC升高與冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分相關(guān)，RC每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分>0的風(fēng)險(xiǎn)升高20%(OR=1.20，95%CI1.08～1.32，P=0.001)，揭示了RC作為亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)測(cè)因子的作用。Elshazly等[14]分析了5 754例接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲檢查的冠心病患者的數(shù)據(jù)，比較了不同RC水平下動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比的變化和2年主要不良心血管事件，研究表明，在他汀類(lèi)藥物治療的ASCVD患者中，無(wú)論常規(guī)脂質(zhì)參數(shù)、C反應(yīng)蛋白或臨床危險(xiǎn)因素如何，RC與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積進(jìn)展成正相關(guān)。最近，Castaer等[15]分析了心血管病高危群體PREDIMED隊(duì)列的血脂水平和主要不良心血管事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RC每增加0.26 mmol/L，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加21%。經(jīng)多變量調(diào)整分析后得出在心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的超重或肥胖人群中，TG和RC的水平而非LDL-C的水平與心血管事件的發(fā)生相關(guān)，且獨(dú)立于生活方式和其他危險(xiǎn)因素。當(dāng)RC>0.65 mmol/L時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積開(kāi)始逐漸增大；當(dāng)RC>0.78 mmol/L時(shí)為高危界限，ASCVD風(fēng)險(xiǎn)較高[14-15]。

如上所述，非空腹與空腹?fàn)顟B(tài)下的RC均與ASCVD的發(fā)生有關(guān)。與空腹?fàn)顟B(tài)不同的是，非空腹?fàn)顟B(tài)下的RC還包含CM殘粒中的膽固醇。有研究[16]表明，非空腹?fàn)顟B(tài)下受試者體內(nèi)RC的水平較空腹時(shí)升高0.2 mmol/L。這是因?yàn)門(mén)G在胃和近端小腸被水解成游離脂肪酸和甘油二酯，與ApoB48一起形成CM進(jìn)入淋巴循環(huán)和血液循環(huán)中，形成游離脂肪酸和富含膽固醇的CM殘粒，其中游離脂肪酸可被肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞攝取，而富含膽固醇的CM殘粒則需通過(guò)肝臟ApoE和硫酸類(lèi)肝素多糖蛋白通道與LDL受體或LDL受體相關(guān)蛋白-1結(jié)合后被清除[6]。但目前為止，對(duì)于CM殘粒與ASCVD之間關(guān)系的循證學(xué)依據(jù)尚不足。國(guó)外大多數(shù)研究檢測(cè)的是非空腹?fàn)顟B(tài)下的RC，但空腹?fàn)顟B(tài)對(duì)于準(zhǔn)確地判斷遺傳性脂蛋白代謝異常極為重要。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)該分別測(cè)量空腹和非空腹?fàn)顟B(tài)下的RC和TG，以準(zhǔn)確診斷脂質(zhì)紊亂并全面評(píng)估ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 遺傳學(xué)證據(jù)

在流行病學(xué)病因推斷中，基因多效性可能會(huì)反向因果關(guān)聯(lián)，故常用孟德?tīng)栯S機(jī)化的研究方法排除混雜因素。目前為止，遺傳學(xué)證據(jù)已證實(shí)RC是ASCVD的危險(xiǎn)因素。Varbo等[3]篩選出15種影響血脂水平的基因并對(duì)哥本哈根的73 413例人群進(jìn)行基因分型，觀察每種基因類(lèi)型IHD的發(fā)病情況。結(jié)果表明，非空腹RC每增加1 mmol/L，對(duì)應(yīng)IHD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍。HDL-C每增加1 mmol/L，可使IHD的風(fēng)險(xiǎn)降低70%。這表明，對(duì)于IHD而言，非空腹RC是獨(dú)立于低水平HDL-C的一個(gè)危險(xiǎn)因素。最近，Nordestgaard等[17]分析了包含ApoA5、GCKR、LPL和TRIB1在內(nèi)的4個(gè)特異性影響RC的基因突變，并比較患者暴露不同基因突變后的因果優(yōu)勢(shì)比與觀察風(fēng)險(xiǎn)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RC每增加1 mmol/L，心肌梗死的因果優(yōu)勢(shì)比增加1.7倍而觀察風(fēng)險(xiǎn)比增加1.4倍。這提示終生暴露于基因異常所致RC水平升高可帶來(lái)更大的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

4 治療

對(duì)于心血管疾病高危(如糖尿病)或ASCVD的患者，改變既往生活方式可有效降低RC水平，包括減輕體重，減少酒精及飽和脂肪飲食的攝入量，戒煙和適當(dāng)增加體力活動(dòng)等。這主要是通過(guò)減少肝臟分泌和增加肝臟對(duì)VLDL顆粒的清除作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的[18]。

在藥物治療方面，尚無(wú)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦降RC的特定藥物。目前，他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)、高純度魚(yú)油制劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑等降膽固醇或TG藥物均可降低RC的水平。一項(xiàng)對(duì)他汀類(lèi)藥物使用者和非使用者進(jìn)行代謝組學(xué)分析的研究[19]發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物均顯著降低RC的水平(相當(dāng)于LDL-C降幅的80%)，但僅能輕度降低TG(相當(dāng)于LDL-C降幅的25%)，其中普伐他汀降RC的效果比LDL-C更為明顯[20]。在降低RLP方面，各類(lèi)他汀類(lèi)藥物均可使其有效降低，其中以匹伐他汀的效果最為顯著[21]。貝特類(lèi)藥物也能降低RC，最近的一項(xiàng)研究[22]表明，非諾貝特與安慰劑相比，不僅能降低TG，還可降低2型糖尿病患者的RC水平。一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究[23]使用一種新的選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α調(diào)節(jié)劑來(lái)治療已接受他汀類(lèi)藥物治療但仍有TG中度升高和低HDL-C的2型糖尿病患者，以確定這種藥物是否可降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)涉及77 000例人群的10項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析[24]結(jié)果表明，補(bǔ)充低劑量的Omega-3脂肪酸與心血管益處無(wú)關(guān)。但REDUCE-IT試驗(yàn)[25]改變了這一觀點(diǎn)，既往有心血管疾病史或糖尿病史及存在其他危險(xiǎn)因素的患者經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療后，TG的水平為1.52～5.63 mmol/L，LDL-C水平為1.06～2.59 mmol/L，在他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上加用大劑量(4 g/d)的二十碳五烯酸乙酯，經(jīng)4.9年的隨訪后觀察到ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低25%。但目前為止，對(duì)于觀察到的益處究竟是來(lái)源于他汀類(lèi)藥物聯(lián)合Omega-3類(lèi)藥物的搭配還是他汀類(lèi)藥物日劑量的增加尚未清楚。在最近一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)的研究[26]中，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑依洛尤單抗與安慰劑相比，不僅降低LDL-C，還降低42%～52%的RC。除此之外，遺傳學(xué)研究在降低高甘油三酯血癥方面的新型靶向降脂治療藥物正在研究中，如血管生成素樣蛋白4抗體、ApoC3抑制劑和ApoB反義療法等，結(jié)果值得期待。

5 結(jié)語(yǔ)

血脂代謝異常被認(rèn)為是ASCVD的主要危險(xiǎn)因素及病因。從致病機(jī)制、流行病學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)均表明，RC在預(yù)測(cè)ASCVD的發(fā)生中起著重要作用。作為反映動(dòng)脈粥樣硬化的新指標(biāo)，特別是在LDL-C已達(dá)到合適水平的情況下，RC被認(rèn)為應(yīng)該是ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群的優(yōu)先治療目標(biāo)。但目前針對(duì)RC治療的研究較少，且RC的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)尚存爭(zhēng)議，未來(lái)需對(duì)RC的檢測(cè)和針對(duì)性治療的機(jī)制、效果及安全性進(jìn)行更深入的研究。