趙麗輝，李佳晌，宿樹蘭，于 光，錢大瑋，段金廒

·綜 述·

中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的研究進(jìn)展

趙麗輝，李佳晌，宿樹蘭*，于 光，錢大瑋，段金廒*

南京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023

炎癥性疼痛影響著人們的生活質(zhì)量與心理健康，如何安全有效地止痛是人們關(guān)注的重要問題之一。中藥外用透皮吸收制劑可使藥物直達(dá)患處，避免胃腸道反應(yīng)和多劑量給藥，減輕了藥物的不良反應(yīng)，且無成癮性，操作簡便，安全有效，患者易于接受，值得臨床推廣應(yīng)用。從炎癥性疼痛的病證特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制以及中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制等方面進(jìn)行歸納總結(jié)和分析，以期為中藥抗炎鎮(zhèn)痛作用的深入研究與開發(fā)應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)和有益參考。

中藥；外用透皮吸收制劑；炎癥；疼痛；疼痛機(jī)制

疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷[1]。疼痛通常與炎癥有關(guān)，由組織損傷、化學(xué)刺激或自身免疫過程引起。炎癥性疼痛不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還給患者帶來心理創(chuàng)傷，已成為一種世界范圍內(nèi)日益增長的影響人類健康的問題[2]。鎮(zhèn)痛一直以來都是醫(yī)務(wù)工作者面臨的重大問題。目前對(duì)疼痛的治療主要還是以西醫(yī)治療為主，但是西醫(yī)的缺陷在于雖然能夠部分控制疼痛，但也會(huì)帶來一定的不良反應(yīng)，導(dǎo)致疼痛消失的同時(shí)，人機(jī)體也相應(yīng)受到了影響。中藥外用透皮吸收制劑能夠?qū)崿F(xiàn)將涂抹在患處的中藥通過皮膚吸收進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，藥物直接到達(dá)患者的病灶處，迅速控制患者的疼痛感，避免了胃腸道反應(yīng)和多劑量給藥，且作用時(shí)間基本可控。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外有關(guān)炎癥性疼痛與中藥外用透皮吸收制劑的相關(guān)研究文獻(xiàn)，從炎癥性疼痛的病證特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制以及中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制等方面進(jìn)行總結(jié)、歸納分析，以期為中醫(yī)藥抗炎鎮(zhèn)痛的深入研究與開發(fā)應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 炎癥性疼痛的病證特點(diǎn)

1.1 炎癥性疼痛的分類與疼痛發(fā)病機(jī)制

炎癥性疼痛是由創(chuàng)傷細(xì)菌或病毒感染以及外科手術(shù)引起外周組織損傷導(dǎo)致炎癥時(shí)所發(fā)生的疼痛[3]，是由正常的無害刺激引起的疼痛。臨床上根據(jù)持續(xù)時(shí)間的不同，炎癥又可分為急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥一般持續(xù)時(shí)間較短，以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要證候，出現(xiàn)局部血管擴(kuò)張，血流緩慢，血漿及中性白細(xì)胞等血液成分滲出到組織內(nèi)等現(xiàn)象。慢性炎癥的持續(xù)時(shí)間較長，數(shù)月至數(shù)年以上，一般由急性炎癥發(fā)展而來，同時(shí)致炎因子的刺激較輕并持續(xù)較長時(shí)間，也可導(dǎo)致慢性炎癥發(fā)生[4]。然而，不管是急性炎癥還是慢性炎癥，疼痛均是其表現(xiàn)形式之一[5]。根據(jù)國際疾病分類協(xié)會(huì)慢性疼痛分類，慢性疼痛是持續(xù)或復(fù)發(fā)超過3個(gè)月的疼痛[6]?？烧J(rèn)為慢性炎癥性疼痛是持續(xù)或復(fù)發(fā)超過3個(gè)月的且伴有炎癥的疼痛，而急性炎癥性疼痛是短時(shí)間不超過3個(gè)月的且伴有炎癥的疼痛。

1.1.1 急性炎癥性疼痛的病理特點(diǎn) 急性炎癥性疼痛與組織損傷有關(guān)，多見于跌打損傷、手術(shù)等組織損傷導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，是對(duì)組織損傷或感染的自然生理反應(yīng)，一般來說具有積極意義，有利于保護(hù)機(jī)體免受病原體侵襲，提醒機(jī)體遠(yuǎn)離能致組織損傷的有害刺激。急性炎性痛是臨床工作中最為常見的病理性疼痛之一，如果不能被充分控制，就有可能轉(zhuǎn)化成為慢性炎癥性疼痛。動(dòng)物模型中，一般以血管通透性為主要改變建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性炎癥模型，如二甲苯引起小鼠耳廓腫脹模型、醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高模型、福爾馬林誘導(dǎo)模型等[7]。

1.1.2 慢性炎癥性疼痛的病理特點(diǎn) 慢性炎癥性疼痛是一種長期應(yīng)激，可導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫激活和炎癥的產(chǎn)生[8]，可由急性炎癥性疼痛發(fā)展而來，可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，即使在原始損傷或炎癥基本愈合之后仍然存在，是周圍神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的損傷或功能障礙的結(jié)果[9]。慢性炎癥性疼痛對(duì)人體幾乎沒有有利作用，而且常伴隨著恐懼、焦慮等心理障礙，使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。慢性炎癥性疼痛是骨科常見癥狀，大多與關(guān)節(jié)有關(guān)，骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)類疾病，保守治療無法完全治愈，可通過手術(shù)治療，另外手術(shù)后慢性炎癥疼痛，是由手術(shù)引起的、繼發(fā)于手術(shù)后急性疼痛且持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月的疼痛，又稱為術(shù)后慢性疼痛綜合征[10]。骨科患者手術(shù)后需用石膏固定、神經(jīng)組織易發(fā)生炎性水腫而導(dǎo)致術(shù)后疼痛發(fā)生，且恢復(fù)期較長。

1.1.3 疼痛產(chǎn)生的病理機(jī)制（圖1） 疼痛與其他感覺信號(hào)傳導(dǎo)一樣，由一定的傷害性刺激作用于外周感受器，然后轉(zhuǎn)變成神經(jīng)沖動(dòng)沿一定的通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過脊髓、丘腦傳入大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生疼痛感覺[11]。炎性痛的發(fā)生機(jī)制有2個(gè)方面，一是組織內(nèi)部釋放炎癥介質(zhì)持續(xù)刺激傷害性感受器導(dǎo)致人體產(chǎn)生疼痛；二是傳入纖維中樞端釋放神經(jīng)遞質(zhì)增多、受體上調(diào)，引起脊髓內(nèi)感覺神經(jīng)元興奮性發(fā)生改變[12]。

組織損傷引起的慢性炎癥和有害刺激引起的繼發(fā)性炎癥均可導(dǎo)致炎性疼痛的發(fā)生。炎性疼痛在外周水平的機(jī)制主要是炎性反應(yīng)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和傷害性感受器痛覺敏化之間的相互作用[13]。當(dāng)機(jī)體局部損傷或產(chǎn)生炎癥后，損傷細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，如5-HT、緩激肽、PGE等，這些炎癥介質(zhì)使傷害性感受器敏感并激活，將信息由不同的外周初級(jí)傳入纖維傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[14]。傷害性信息由C纖維傳入，并釋放CGRP、谷氨酸等遞質(zhì)，作用于相應(yīng)受體，使脊髓背角神經(jīng)元興奮，經(jīng)初步整合后，上行通路進(jìn)入丘腦、大腦皮質(zhì)等高級(jí)中樞[15]。另外，由腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)出與疼痛有關(guān)的下行抑制通路，通過產(chǎn)生的5-HT、腦啡肽等物質(zhì)也可使脊髓后角的傳入信號(hào)減弱。

1.2 炎癥性疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí)與理解

炎癥是西醫(yī)的病理名稱，但其也在中醫(yī)上表現(xiàn)出不同證型。炎癥可分為急、慢性2大類，急性炎癥多屬于中醫(yī)的表、熱、實(shí)證，其核心病機(jī)為邪氣內(nèi)聚，多為熱毒；慢性炎癥多屬于中醫(yī)的里、寒、虛證，其核心病機(jī)為癥瘕集聚，多為血瘀[16-17]。炎癥從局部上往往表現(xiàn)出紅、腫、熱、痛、潰瘍和機(jī)能障礙，全身反應(yīng)可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、白細(xì)胞增多、功能損傷等[18]。《靈樞·癰疽》里提到“大熱不止，熱盛則肉腐，肉腐則為膿，故名曰癰”[19]。這與西醫(yī)所說的炎癥似乎是一致的。炎癥痛屬于中醫(yī)“痹證”的范疇，急性炎癥性疼痛動(dòng)物模型會(huì)出現(xiàn)紅腫熱痛的癥狀，與中醫(yī)痹證中的“熱痹”類似。何夢(mèng)瑤在《醫(yī)碥》中對(duì)內(nèi)傷致痹病機(jī)進(jìn)行了闡發(fā)，其曰：“熱熱甚則血枯，死血阻塞經(jīng)隧，則亦不通而痹矣”[20]。中醫(yī)認(rèn)為“不通則痛”“不榮則痛”，氣滯血瘀是炎癥的基本病理之一，且中醫(yī)的“炎”為“熱”之意，故中醫(yī)對(duì)待炎癥痛的主要治則為清熱解毒、理氣活血祛瘀，血活則藥易攻入病灶，氣正則易將病邪清之于內(nèi)或透泄于外[21]。臨床上可結(jié)合活血祛瘀、清熱利濕等作用的中藥制成外用透皮吸收制劑針對(duì)不同的病證，提高藥物的靶向作用，改善人體微循環(huán)，內(nèi)病外治，使藥效直達(dá)病灶，提高止痛效果。

5-HT-5-羥色胺 PGE2-前列腺素E2 CGRP-降鈣素基因相關(guān)肽

2 中藥外用透皮吸收制劑治療炎癥性疼痛的臨床實(shí)踐

2.1 中藥外用透皮吸收制劑的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)

中藥外用透皮吸收根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，將中藥制成不同劑型，貼敷于體表一定部位或穴位，經(jīng)皮膚作用于人體，以達(dá)到相應(yīng)的治療目的。中醫(yī)自古以來就重視內(nèi)病外治這一療法的應(yīng)用，《內(nèi)經(jīng)》中已有經(jīng)皮給藥這種外治方式，如《靈樞》中記載“桂心漬酒，以熨寒痹”的酒劑外用之法。清代外治大師吳師機(jī)在《理瀹駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”[22]。提出外治和內(nèi)治的病因、病機(jī)、辨證是一致的，只是給藥方式和途徑不一樣。在某些情況下，中藥外治法以其安全、作用直接等特點(diǎn)甚至優(yōu)于內(nèi)治法。中藥成分復(fù)雜，外治法可直接使藥物作用于患處，避免了肝臟的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道的破壞，降低不良反應(yīng)，減少給藥次數(shù)，使用方便。而且透皮吸收制劑的膏藥、軟膏劑、酊劑、洗劑、散劑、凝膠劑等多種劑型也為中藥外治提供了多種途徑與方法，可針對(duì)不同病癥或患病部位選擇合適的劑型給藥。

2.2 中藥外用透皮吸收制劑治療炎癥性疼痛的臨床應(yīng)用

中藥外用透皮吸收制劑能夠直接作用于患病部位或有關(guān)穴位，具有使用簡單、方便、安全等優(yōu)勢(shì)，在急慢性炎癥引起的疼痛中均有廣泛的應(yīng)用。

2.2.1 用于急性炎癥疼痛 中藥外用透皮吸收制劑可用于急性炎癥引起的疼痛，如急性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷等引起的疼痛以及術(shù)后傷口愈合疼痛等，一般以消腫止痛為主。急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)，腫脹疼痛，主要是要消除尿酸鹽誘發(fā)的炎癥，盡管西醫(yī)治療效果良好，但會(huì)引起較大的不良反應(yīng)。李克權(quán)等[23]研制出一種中藥外用制劑痛風(fēng)舒噴劑（由山慈菇、生大黃、黃柏、馬錢子、雪上一枝蒿、冰片組成），按中醫(yī)理論組方配伍，具有清熱利濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，從而改善人體微循環(huán)障礙，內(nèi)病外治，直達(dá)病區(qū)，使用簡便，療效顯著。跌打損傷是臨床上常見的外傷性疾病，容易出現(xiàn)炎癥積液導(dǎo)致疼痛腫脹等癥狀，發(fā)作時(shí)間短，西醫(yī)止痛可以緩解疼痛癥狀，但會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。中醫(yī)一般采取外治法，消腫止痛。袁蓉[24]使用中藥外用制劑消腫止痛散（由花粉、赤芍、丹皮、蒲公英、黃芩、黃柏、桑葉、姜黃、紅花、生大黃、地膚子、赤小豆組成）對(duì)跌打損傷患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)比化學(xué)藥止痛效果更好，可起到清熱涼血、利水消腫、活血祛瘀的功效，從而可有效地緩解其臨床癥狀，且無不良反應(yīng)。有患者手術(shù)后麻醉效果消失，創(chuàng)口疼痛刺激局部炎性物質(zhì)合成，造成手術(shù)創(chuàng)口愈合減緩，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。何隆甫等[25]將55名肛瘺患者分為常規(guī)組和中藥組進(jìn)行術(shù)后傷口愈合療效評(píng)估，中藥組給予冰片聯(lián)合血蝎、乳香、沒藥、當(dāng)歸、白芷、甘草、紫草等制成的中藥外用制劑治療，利用VAS視覺模擬評(píng)法對(duì)患者換藥后疼痛情況進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明中藥組滲液基本停止時(shí)間、疼痛基本解除時(shí)間、創(chuàng)面完全愈合時(shí)間均更短，且換藥后VAS評(píng)分更低。

2.2.2 用于慢性炎癥疼痛 臨床上炎性痛多屬于慢性疼痛，這種疼痛使用西藥治療只能起到暫時(shí)的緩解作用，或因?yàn)榧?xì)菌的耐藥性而無法起到明顯的鎮(zhèn)痛作用。慢性炎癥疼痛是骨科常見癥狀，包括肩周炎、肱骨外髁炎、脛骨內(nèi)髁炎、足底跖筋膜炎、腰肌纖維炎等慢性炎癥引起的疼痛，活血通絡(luò)搽劑（由川烏、草烏、乳香、沒藥、紅花等組成）外敷，再加之沖擊波促進(jìn)吸收，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加組織毛細(xì)血管的通透性，使中藥的有效成分以中藥離子形式更深入、更有效地浸潤深層組織，到達(dá)病變部位，在治療骨科慢性疼痛中療效顯著[26]。慢性創(chuàng)面無愈合傾向，易引起炎癥性疼痛，鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵是有效控制創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)。紫朱軟膏（由朱砂、紫草、龍血竭、阿膠、冰片等中藥組成）具有較強(qiáng)的解毒、祛腐、托毒、補(bǔ)益功效，可降低炎癥反應(yīng)指標(biāo)創(chuàng)面細(xì)菌檢出率和超敏C反應(yīng)蛋白的水平，降低創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，減輕患者創(chuàng)面的疼痛不適，有效促進(jìn)慢性創(chuàng)面的愈合[27]。另外，手術(shù)損傷所致神經(jīng)系統(tǒng)的過度炎癥反應(yīng)和多種炎癥細(xì)胞因子釋放加快術(shù)后慢性疼痛（患者在手術(shù)后2個(gè)月以上，仍存在手術(shù)相關(guān)性疼痛且除去其他病因如慢性感染、惡性腫瘤復(fù)發(fā)等所致疼痛）的形成[28-29]，這也屬于一種慢性炎癥疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。腹股溝疝術(shù)后慢性疼痛可以通過中藥熱敷包（由川芎、三七、乳香、沒藥、血竭、香附、川楝子、延胡索等組成）外用，促進(jìn)局部血液循環(huán)，局部軟組織術(shù)后產(chǎn)生的無菌性炎癥介質(zhì)或疼痛化學(xué)介質(zhì)通過加速血液循環(huán)而被帶走，達(dá)到減輕疼痛的效果[30]。

3 中藥外用透皮吸收制劑對(duì)炎癥性疼痛的作用機(jī)制

中藥制劑外用有良好的止痛效果，但作用機(jī)制尚不明確。清代名醫(yī)徐洄溪曾說：“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤為有力，此至妙之法也”[31]。這一論述明確闡明了皮膚吸收的機(jī)制?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，外用局部給藥可提高藥物的靶向作用，直接刺激病灶，達(dá)到消腫止痛的目的。藥物透皮吸收過程包括釋放、穿透及吸收進(jìn)入血液循環(huán)3個(gè)階段（圖2）[32]。藥物從基質(zhì)中釋放出來擴(kuò)散到皮膚表面，透過皮膚進(jìn)入皮層下使組織血管擴(kuò)張，加速血液淋巴循環(huán)，促進(jìn)組織代謝，有利于代謝產(chǎn)物的消除，同時(shí)通過藥物局部的溫?zé)崾柰ㄗ饔?，?duì)神經(jīng)末梢也可起到止痛的效果。目前鎮(zhèn)痛藥主要作用于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或緩解疼痛，以下將從外周以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛方面來探討中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥疼痛的作用機(jī)制。

3.1 外周鎮(zhèn)痛機(jī)制

外周炎癥鎮(zhèn)痛可以通過減少外周內(nèi)源性致痛物質(zhì)的分泌、增加鎮(zhèn)痛物質(zhì)釋放以及減少致痛物質(zhì)堆積來實(shí)現(xiàn)。炎癥反應(yīng)所致的疼痛主要與炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、P物質(zhì)、PGE、一氧化氮（nitric oxide，NO）等有關(guān)，減少炎癥因子的分泌，可有效幫助緩解疼痛。另外炎癥部位的免疫細(xì)胞釋放多種內(nèi)源性阿片肽，其相應(yīng)的外周阿片受體在局部感覺末梢表達(dá)，可產(chǎn)生抗傷害和鎮(zhèn)痛作用[33]，所以增加鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放也是緩解炎癥疼痛的關(guān)鍵之一。

圖2 中藥外用制劑的透皮吸收機(jī)制示意圖

3.1.1 減少外周內(nèi)源性致痛物質(zhì)的分泌 研究表明，某些中藥外用制劑可通過減少IL-6、P物質(zhì)、PGE、NO等外周致痛物質(zhì)的分泌起到鎮(zhèn)痛作用。何凱[34]構(gòu)建甲醛注射大鼠足跖引起的炎癥疼痛模型來研究復(fù)方馬錢子凝膠（由馬錢子、祖師麻、細(xì)辛、當(dāng)歸、白芍、川芎、桂枝等組成）治療軟組織炎癥疼痛損傷，通過測(cè)量不同時(shí)間大鼠疼痛閾值，以及使用酶聯(lián)免疫吸附法和免疫組織化學(xué)技術(shù)分別檢測(cè)大鼠血清中IL-6和P物質(zhì)的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)復(fù)方馬錢子凝膠對(duì)于IL-6的抑制和P物質(zhì)的減少以及減輕疼痛作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明復(fù)方馬錢子凝膠治療實(shí)驗(yàn)性炎癥和疼痛方面具有良好的作用。研究發(fā)現(xiàn)，四妙君逸軟膏（由延胡索、花椒、三七、沒藥組成）能顯著降低血清中促炎因子TNF-α、IL-6的水平，升高抗炎因子IL-10的水平，減輕疼痛傳入神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，并且降低醋酸致痛小鼠外周血清中致痛物質(zhì)PGE2來抑制肛腸病術(shù)后炎性疼痛[35-36]。杜婕瑩[37]通過甲醛法和胰蛋白酶法制備大鼠急性疼痛模型，測(cè)定血漿、血清及局部組織的PGE2、NO、P物質(zhì)水平，通過甲醛法制備大鼠急性炎癥模型，并制備了大鼠慢性肉芽腫炎癥模型，測(cè)定血清及炎癥組織中NO、5-HT、PGE2等表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)骨通貼膏可以降低血清和致炎組織中NO、PGE2的水平，降低血清、致炎組織和腦組織中P物質(zhì)水平，有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛效果，且經(jīng)皮給藥安全性好。

3.1.2 增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放 阿片肽是重要的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，研究表明，阿片肽除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛機(jī)制，也可通過作用于外周產(chǎn)生抗傷害或鎮(zhèn)痛作用。外源性阿片受體激動(dòng)劑能在外周產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛物質(zhì)如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽。劉鈺等[38]研究四妙君逸軟膏的鎮(zhèn)痛機(jī)制，建立小鼠醋酸致痛模型后用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)各組小鼠血清β-內(nèi)啡肽的含量，研究發(fā)現(xiàn)模型組較對(duì)照組小鼠血清中該物質(zhì)表達(dá)顯著升高，提示在疼痛應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體會(huì)釋放大量內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽，而四妙君逸軟膏能促進(jìn)血清中β-內(nèi)啡肽與外周相應(yīng)受體相結(jié)合，從而產(chǎn)生外周鎮(zhèn)痛作用。杜婕瑩[37]研究發(fā)現(xiàn)骨通貼膏可以通過降低血漿中PGE2含量，升高血漿中β-內(nèi)啡肽含量來達(dá)到止痛效果。王猛等[39]研究自制三黃紫草膏（由紫草、黃岑、黃連、黃柏、當(dāng)歸、丹參、白芷、紅花、忍冬藤、冰片、香油、黃蠟組成）輔助治療糖尿病足對(duì)創(chuàng)面愈合情況以及5-HT、β-內(nèi)啡肽的影響，結(jié)果觀察組的傷口面積縮小率、脫腐率、滲出減少率顯著高于對(duì)照組，且5-HT、β-內(nèi)啡肽顯著提高，這表明三黃紫草膏能夠降低炎性反應(yīng)，減輕疼痛物質(zhì)的產(chǎn)生，升高5-HT、β-內(nèi)啡肽水平，有效緩解疼痛。研究表明，中藥外用制劑能夠促進(jìn)阿片肽類物質(zhì)的釋放，β-內(nèi)啡肽、腦啡肽等對(duì)外周鎮(zhèn)痛中的作用越來越引起人們的關(guān)注。

3.1.3 減少局部致痛物質(zhì)的堆積 外用止痛中藥以活血化瘀為主，現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀中藥可通過改變血液流變學(xué)，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，降低毛細(xì)血管通透性，改善微血流等起到抗炎鎮(zhèn)痛作用。周娓等[40]采用活血化瘀止痛中藥（由當(dāng)歸、川芎、沒藥、乳香、毛冬青各2份，1份水蛭組成）外敷治療因化療引起的局部組織藥物炎癥，可起到降低血液黏稠度和抗血凝的作用，從而達(dá)到消炎止痛的效果，療效優(yōu)于陽性藥多磺酸黏多糖乳膏。黨學(xué)良等[41]通過角叉菜膠致足腫脹實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方血竭微乳（由血竭、當(dāng)歸、川芎、肉桂組成）可促進(jìn)局部血液循環(huán)，具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛活性及良好的體外透皮性能，低、中、高劑量（1.0%、2.5%、5.0%）組能顯著抑制角叉菜膠致大鼠足跖腫脹。李長壽等[42]研究痔九味鎮(zhèn)痛膏（由蘇木、乳香、沒藥、地龍、枯礬、紅花、黃柏、苦參、冰片組成）對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響和對(duì)小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性的影響，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制小鼠耳廓腫脹度，吸光度值小于生理鹽水組，并通過熱板法評(píng)價(jià)其對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)小鼠痛閾值明顯降低，這表明痔九味鎮(zhèn)痛膏抗炎鎮(zhèn)痛效果良好。賈夢(mèng)巖等[43]比較外用中成藥鎮(zhèn)痛活絡(luò)酊和非甾體抗炎藥治療肱骨外上髁炎的療效，表明鎮(zhèn)痛活絡(luò)酊具有鎮(zhèn)痛和改善微循環(huán)的作用，進(jìn)而可有效改善肘關(guān)節(jié)周圍肌力，展現(xiàn)出其相對(duì)于非甾體抗炎藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中藥外用制劑可經(jīng)透皮吸收，促進(jìn)血液循環(huán)，減少局部致痛物質(zhì)的堆積，從而達(dá)到很好的止痛效果。

3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，包括位于椎管內(nèi)的脊髓和位于顱腔內(nèi)的腦，是反射活動(dòng)的中心部位。當(dāng)機(jī)體受到炎性刺激后，疼痛作為一種信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞活化并做出反應(yīng)，參與到鎮(zhèn)痛反應(yīng)中。目前研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于炎癥的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要有激動(dòng)阿片受體、提高阿片肽水平和神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量、降低NO的含量、抑制PGE2和基因表達(dá)等。

3.2.1 激動(dòng)阿片受體和提高阿片肽水平 阿片肽類（β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽）是公認(rèn)的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，其與阿片受體結(jié)合，減少P物質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其中β-內(nèi)啡肽可通過疼痛通路調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺沖動(dòng)的突觸傳遞，并激動(dòng)阿片受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[44-45]。張海波[46]研究發(fā)現(xiàn)中藥止痛Ⅰ號(hào)（由元胡、烏藥、地鱉蟲、血竭、月一參、紅花、蚤休、冰片組成）外用能明顯減輕福爾馬林致炎Wistar大鼠腳板的腫脹度，在大鼠腦和脊髓組織中，治療組β-內(nèi)啡肽含量均高于對(duì)照組，表明中藥止痛Ⅰ號(hào)的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與興奮中樞性β-內(nèi)啡肽受體，提升腦和脊髓中抗傷害性感受遞質(zhì)β-內(nèi)啡肽含量，降低傷害性感受遞質(zhì)P物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。

3.2.2 提高神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量 炎癥時(shí)組織會(huì)生成并釋放5-HT，這是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它是腦干下行抑制系統(tǒng)參與鎮(zhèn)痛作用的主要神經(jīng)活性物質(zhì)。劉鈺等[38]建立小鼠醋酸致痛模型后用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腦組織中5-HT含量，用免疫組化法檢測(cè)5-HT2A受體的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)四妙君逸軟膏外用能提高中樞性鎮(zhèn)痛神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量及其受體5-HT2A的表達(dá)水平而產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用。

3.2.3 降低NO的含量 NO是一種重要的機(jī)體信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，在痛覺調(diào)節(jié)中起著復(fù)雜而多樣的作用，不僅參與機(jī)體炎性疼痛的病理過程，對(duì)炎性疼痛的發(fā)展和維持也起重要作用，而且在鎮(zhèn)痛方面也發(fā)揮重要作用[47]。神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）是神經(jīng)組織產(chǎn)生NO的關(guān)鍵酶，靶向阻斷nNOS減少NO的產(chǎn)生可顯著降低完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的慢性炎癥疼痛[48]。沈鴻等[49]建立兔膝骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，測(cè)定兔關(guān)節(jié)腔液及外周血中細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α及NO含量，研究活血軟膏對(duì)兔膝關(guān)節(jié)炎的治療作用，采用醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高模型和角叉菜膠所致大鼠足腫脹的動(dòng)物模型，測(cè)定小鼠腹腔液吸光度和大鼠足腫脹值，研究活血軟膏的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)活血軟膏能明顯降低兔血清和關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、NO水平，而且能顯著抑制小鼠毛細(xì)血管通透性增高及大鼠足跖炎性腫脹，提高小鼠甩尾痛閾率和大鼠足壓痛值，這表明活血軟膏具有明顯的消炎鎮(zhèn)痛作用。

3.2.4 抑制PGE2表達(dá) PGE2被認(rèn)為是主要的促炎癥PGE，研究表明PGE2在神經(jīng)系統(tǒng)及外周均能對(duì)疼痛起到調(diào)節(jié)作用[50]，PGE2受體也被證實(shí)參與炎性痛的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)[51]。PGE2可通過直接刺激神經(jīng)末梢，或提高痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性，或啟動(dòng)疼痛介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起疼痛，在疼痛發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。李妤菲等[52]通過建立大鼠甲醛致痛模型研究骨通貼膏對(duì)甲醛疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛機(jī)制，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定大鼠血漿中PGE2含量，發(fā)現(xiàn)骨通貼膏的抗炎鎮(zhèn)痛作用可能與PGE2含量的降低有關(guān)。研究表明復(fù)方南星止痛膏通過增加外周血中β-內(nèi)啡肽水平、減少PGE2的含量而表現(xiàn)出提高大鼠足跖腫脹壓痛痛閾值的作用[53]。

3.2.5 抑制基因表達(dá)基因參與重要腦功能活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控過程，疼痛可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中基因的表達(dá)。研究表明，抑制基因表達(dá)可以達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。陳榮明等[53]構(gòu)建大鼠甲醛和胰蛋白酶致炎性疼痛模型研究復(fù)方南星止痛膏對(duì)2種致炎模型大鼠足跖腫脹壓痛的影響及脊髓中基因的表達(dá)，結(jié)果表明復(fù)方南星止痛膏可提高大鼠足跖腫脹壓痛的痛閾值，降低基因的表達(dá)。

3.2.6 抑制瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）表達(dá) TRPV1是一類與痛覺傳導(dǎo)密切相關(guān)的陽離子通道受體，主要表達(dá)于感覺神經(jīng)元及其纖維，在介導(dǎo)炎性疼痛中起重要作用，是治療慢性疼痛的有效靶點(diǎn)之一，在痛覺的產(chǎn)生及痛覺敏感性增強(qiáng)的病理發(fā)生過程中扮演著重要角色。郭珺等[54]采用浸尾實(shí)驗(yàn)熱輻射實(shí)驗(yàn)、辣椒素和福爾馬林腳掌致痛實(shí)驗(yàn)以及Von-Frey動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明白芷水提液鎮(zhèn)痛機(jī)制與抑制TRPV1通道有關(guān)。鮑艷舉[55]研究發(fā)現(xiàn)消癥止痛外用方能顯著降低蛋白酶激活受體2（protease-activated receptor-2，PAR2）/TRPV1通路的主要炎性介質(zhì)族蛋白酶、TNF-α、IL-1β的表達(dá)水平（＜0.05），通過調(diào)控DRG神經(jīng)元上PAR2/TRPV1通路，抑制骨癌痛模型大鼠中的外周敏化和中樞敏化，進(jìn)而達(dá)到緩解并治療骨癌痛的作用。

4 結(jié)語與展望

炎癥性疼痛不僅影響著人們的生活質(zhì)量，而且長期疼痛可能還會(huì)引起心理疾病，因此越來越引起人們的重視與關(guān)注。目前，西醫(yī)對(duì)于疼痛的治療世界衛(wèi)生組織推薦三階梯止痛原則，阿片類藥物和非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物是臨床最常用的治療藥物，但這2類藥物具有成癮性、耐受性和對(duì)部分患者無效以及對(duì)胃腸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及肝臟和腎臟均產(chǎn)生不良影響，故不能長期服用[56]。因此，探討疼痛的發(fā)病機(jī)制有針對(duì)性地開發(fā)起效快、安全性高的新型藥物是有效緩解疼痛和控制其發(fā)展轉(zhuǎn)歸的迫切需求。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)于疼痛的治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和特色。中藥外用透皮吸收制劑經(jīng)皮膚直接吸收，直達(dá)病灶，止痛效果明顯，且避免了阿片類藥物的毒副作用，無成癮性，操作簡便，安全有效，患者易于接受，值得臨床推廣應(yīng)用。中藥外用透皮吸收制劑的炎癥鎮(zhèn)痛機(jī)制較為復(fù)雜，往往涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛機(jī)制，如四妙君逸軟膏不僅能通過降低外周血清中致痛物質(zhì)PGE2減輕疼痛，還可促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體而產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用。而有些物質(zhì)也是在外周和中樞同時(shí)起著不同的作用，如外周的5-HT屬于致痛物質(zhì)，而中樞中的5-HT則是參與鎮(zhèn)痛的活性物質(zhì)；NO通過外周或中樞途徑參與止痛，但有研究表明，NO在低濃度下表現(xiàn)止痛，相反則為致痛[57]?？梢?，中藥制劑作用往往是多靶點(diǎn)的，而炎癥性疼痛的發(fā)生也是多因素、多通路共同作用的結(jié)果。

對(duì)于中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的作用機(jī)制仍需深入研究與揭示，其存在的關(guān)鍵問題包括以下幾方面：（1）中藥外用透皮吸收制劑有效物質(zhì)被皮膚吸收作用于患處的機(jī)制研究：一般來說外用透皮吸收制劑藥物吸收差，因此需要利用現(xiàn)代新的制劑技術(shù)進(jìn)行緩釋控釋研究，改善藥物的吸收性能[58]，且一般采用動(dòng)物皮膚代替人體皮膚進(jìn)行藥物的透皮吸收實(shí)驗(yàn)，但是二者總歸存在差異，故采用合適的方法對(duì)制劑的透皮釋藥性能進(jìn)行評(píng)價(jià)顯得尤為重要[59]。（2）大、小鼠炎癥致痛模型的選擇：注射福爾馬林、角叉菜膠、弗氏佐劑等均可導(dǎo)致炎性痛，炎性痛的作用機(jī)制較為復(fù)雜，因此采用單一的動(dòng)物模型評(píng)價(jià)藥物的鎮(zhèn)痛效果可能存在不完善之處，根據(jù)疼痛的病理特征篩選合適的炎癥性疼痛模型有助于揭示中藥外用透皮吸收制劑的抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制。（3）中藥外用止痛新劑型開發(fā)：目前外用制劑劑型多為膏劑、凝膠劑等，由于中藥多組分、多靶點(diǎn)效應(yīng)的特點(diǎn)，因此明確有效組分的特性、組分之間的相互作用和制劑的釋藥特性，是研發(fā)新劑型、提高生物利用度的關(guān)鍵[60]。

綜上所述，中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的治療具有一定的優(yōu)勢(shì)和特色，是有效緩解疼痛、降低臨床不良反應(yīng)以及新型藥物研發(fā)的一個(gè)重要研究方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on external transdermal absorption preparation of traditional Chinese medicine in treatment of inflammatory pain

ZHAO Li-hui, LI Jia-shang, SU Shu-lan, YU Guang, QIAN Da-wei, DUAN Jin-ao

Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization, Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of Traditional Chinese Medicine Formulae, National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China

Inflammatory pain affects people’s quality of life and mental health. How to relieve pain safely and effectively is one of the important problems that people pay more attention to. External transdermal absorption of traditional Chinese medicine can make the drug reach the affected area, avoid gastrointestinal reaction and multi-dose administration, reduce the toxic and side effects of the drug with non-addiction, which is easy to operate, safe and effective, easy to accept by patients, and worthy of clinical application. Characteristics of inflammatory pain and its pathogenesis, external transdermal absorption preparation of traditional Chinese medicine clinical application and their active mechanisms are summarized and analyzed in this paper, in order to provide scientific basis and useful reference for further research and development of applications of anti-inflammatory and analgesic drugs.

traditional Chinese medicine; external transdermal absorption preparation; inflammation; pain; mechanism of pain

R283.69

A

0253 - 2670(2021)23 - 7339 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.029

2021-05-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81973708）；江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（21KJA360010）；江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同中心開放課題資助項(xiàng)目（ZDXM-2020-24）；江蘇省高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（2021年度）

趙麗輝（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)與分析。Tel: 17864191145 E-mail: huivictory1@163.com

宿樹蘭，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幑π镔|(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究。Tel: (025)85811917 E-mail: sushulan@njucm.edu.cn

段金廒，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴庂Y源化學(xué)與資源循環(huán)利用研究。Tel: (025)85811917 E-mail: dja@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]