成 雪，張永萍，2*，徐 劍，2

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550025；2.貴州省中藥民族藥炮制與制劑工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550025)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一種臨床常見的慢性關(guān)節(jié)性疾病，主要病變以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹?，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的“痛”“拘”“腫”“畸”四大癥狀及膝關(guān)節(jié)表面和邊緣繼發(fā)性骨質(zhì)增生和膝關(guān)節(jié)軟骨的破壞和損傷、半月板病變甚至出現(xiàn)半月板擠壓，并伴有滑膜炎，常引起水腫和疼痛[1-4]。目前，有大量學(xué)者研究中藥外治法治療KOA的作用機(jī)制，并取得了較好的進(jìn)展。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，探尋中藥外治法治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，從抑制炎性因子表達(dá)、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)透明質(zhì)酸分泌、影響細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解、改善局部血流量、降低骨內(nèi)壓等方面進(jìn)行總結(jié)，以闡述中藥外治法治療KOA的作用機(jī)制。

1 中藥外治法治療KOA的作用機(jī)制

1.1 抑制炎性因子表達(dá)

現(xiàn)階段的相關(guān)研究表明，KOA的發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)炎性因子表達(dá)密切相關(guān)，西醫(yī)在研究KOA的發(fā)病機(jī)制上取得較大進(jìn)展，而中醫(yī)目前大多關(guān)注白介素家族(主要是IL-1β、IL-6、IL-17、IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)[5-7]。郭文輝[8]在醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射聯(lián)合痛點(diǎn)注射治療的基礎(chǔ)上，將川牛膝、川烏、川芎等中藥煎煮后，用藥液反復(fù)對(duì)患者膝關(guān)節(jié)進(jìn)行熨燙，結(jié)果顯示，KOA患者IL-1、TNF-α水平降低。劉朝輝等[9]采用消定膏治療KOA患者，治療2周后發(fā)現(xiàn)患者關(guān)節(jié)液內(nèi)的IL-β、TNF-α水平降低。陳紅梅等[10]采用藥液熏蒸聯(lián)合體外沖擊波治療KOA患者，治療8周后患者血清內(nèi)IL-6、TNF-α濃度明顯減少。章寅等[11]將消瘀接骨散調(diào)成糊狀外敷于造模成功的兔膝關(guān)節(jié)上，連續(xù)給藥30 d后，發(fā)現(xiàn)兔關(guān)節(jié)液中的IL-1β、TNF-α含量明顯降低。張永輝等[12]采用加味獨(dú)活寄生合劑治療KOA患者，治療后患者關(guān)節(jié)液中炎性因子IL-1、NO降低，Sox9、Collagen蛋白的含量增加，該療法可有效緩解患者疼痛、延緩KOA的進(jìn)程。

1.2 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞凋亡

KOA的好轉(zhuǎn)與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖與活化、抑制軟骨細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。有大量研究表明，關(guān)節(jié)軟骨的發(fā)生、發(fā)展與關(guān)節(jié)退變有很大關(guān)系，而關(guān)節(jié)軟骨的退變又與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡有重要關(guān)系，MMP-1、TIMP-1的變化直接反映了軟骨基質(zhì)的代謝變化，對(duì)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞凋亡有很大作用，這無(wú)疑是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)作用機(jī)制[13]。趙曉燕[14]開展了淫羊藿苷對(duì)人骨關(guān)節(jié)細(xì)胞的影響研究，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖能力，并對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡具有抑制作用；并在細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)IL-β、MMP-1、MMP-3、MMP-13的含量水平顯著降低。徐楊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙提取物能在一定程度上提升膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞活力，當(dāng)含量為1.0g/L時(shí)，可對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡起到抑制作用，說(shuō)明威靈仙提取物在一定濃度時(shí)可有效提高膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞活力，抑制軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡。邢士新等[16]采用中藥封包外治法治療雌兔膝骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)中藥封包外治法可有效抑制軟骨細(xì)胞凋亡。姚合梅等[17]采用苗藥皮部熏洗法治療大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)苗藥皮部熏洗法能對(duì)軟骨細(xì)胞PCNA與TGF-β1的表達(dá)產(chǎn)生上調(diào)作用，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，對(duì)軟骨細(xì)胞分化與凋亡起到抑制作用，明顯延緩KOA的進(jìn)程。

1.3 促進(jìn)透明質(zhì)酸的分泌

透明質(zhì)酸是皮膚、房水的主要成分，也是關(guān)節(jié)液和關(guān)節(jié)軟骨的重要成分，作為一種酸性黏多糖，具有調(diào)節(jié)生物學(xué)過(guò)程、營(yíng)養(yǎng)軟骨、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、抑制炎癥、提供支持等作用[18-19]。相關(guān)研究顯示，關(guān)節(jié)液中的透明質(zhì)酸與關(guān)節(jié)發(fā)揮正常功能密切相關(guān)，與患者年齡也有較大關(guān)系，年齡越大，關(guān)節(jié)液中的透明質(zhì)酸越少[20-21]。當(dāng)患有骨關(guān)節(jié)炎后，透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)液中的含量會(huì)明顯減少，減弱了關(guān)節(jié)的彈性，從而刺激滑膜增生，使滑膜細(xì)胞增多，從而產(chǎn)生大量透明質(zhì)酸進(jìn)入血液循環(huán)，引起炎癥反應(yīng)，損傷關(guān)節(jié)軟骨，進(jìn)一步加重了KOA癥狀。目前，有證據(jù)表明，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，透明質(zhì)酸分泌對(duì)其有一定的保護(hù)作用，而中藥外治法能促進(jìn)關(guān)節(jié)液中透明質(zhì)酸的分泌，從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞[22]。高晶等[23]應(yīng)用電針聯(lián)合威靈仙關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其能調(diào)節(jié)TNF-α、MMPs、HA、TIMP-1的表達(dá)水平，減輕大鼠膝關(guān)節(jié)的腫脹度。孫建琴等[24]研究發(fā)現(xiàn)，電針配合威靈仙關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎可抑制MMPs分泌和促進(jìn)HA濃度的增加，從而促進(jìn)炎癥局部吸收，延緩關(guān)節(jié)退變老化。趙峰等[25]探討透明質(zhì)酸對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠關(guān)節(jié)炎細(xì)胞的增殖作用，發(fā)現(xiàn)HA能促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖。李化光等[26]研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸可提高關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中線粒體的活性，從而抑制軟骨細(xì)胞凋亡，能對(duì)人骨關(guān)節(jié)炎起到很好的治療作用。

1.4 細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成

細(xì)胞外基質(zhì)是一種大量存在于關(guān)節(jié)軟骨中的物質(zhì)，有增強(qiáng)關(guān)節(jié)表面光滑的作用，使骨與骨之間的摩擦減少，減弱各種因素引起的關(guān)節(jié)震動(dòng)，而細(xì)胞外基質(zhì)降解的最重要因素是基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs的過(guò)度表達(dá)[27-28]。關(guān)節(jié)軟骨退變的誘因之一是細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡，因此以細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解為作用機(jī)制的中藥外治法已成為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的一大熱點(diǎn)[29-30]。張卓等[31]研究發(fā)現(xiàn)，以川芎嗪注射病變兔的膝關(guān)節(jié)后，軟骨中的糖胺聚糖增多，表明川芎嗪注射液可以促進(jìn)軟骨基質(zhì)蛋白增長(zhǎng)，從而抑制軟骨的退變。龔志賢等[32]采用跌打通痹膏進(jìn)行治療，以探討KOA的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨退化得到明顯改善，且MMP-1、MMP-3的含量也明顯下降，表明跌打通痹膏能減輕KOA的癥狀、緩解軟骨的退化和分化。吳剛等[33]采用參麥注射液注射膝關(guān)節(jié)腔后，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中的MMP-13、MMP-3、NO的表達(dá)明顯下調(diào)，而NO含量顯著增加，表明該療法可明顯改善膝關(guān)節(jié)癥狀，減輕患者的疼痛。

1.5 改善局部微循環(huán)，降低骨內(nèi)高壓

人體中的膝關(guān)節(jié)是最主要的負(fù)重關(guān)節(jié)之一，而各種因素常會(huì)導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)微循環(huán)異常，這些引起微循環(huán)異常的因素包括患者體重、年齡、勞累程度等，但主要因素還是局部韌帶、肌肉和肌腱的退變。相關(guān)研究表明[34-37]，由于骨內(nèi)壓的升高，血流量會(huì)減少，從而導(dǎo)致軟骨營(yíng)養(yǎng)成分丟失，引起軟骨降解，這是改變血液動(dòng)力學(xué)的主要因素，而血液流變學(xué)與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，因此血液流變學(xué)可作為骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)療效指標(biāo)。李敏等[38]采用自制威靈仙浸膏外敷兔膝骨關(guān)節(jié)炎患處，治療2周后，患兔關(guān)節(jié)液內(nèi)PGE2、MMP-1、IL-1β表達(dá)下降，膝關(guān)節(jié)的腫脹度明顯減輕，推斷威靈仙浸膏促進(jìn)局部血液循環(huán)的功效可能是其作用機(jī)制。陳斌等[39]研究發(fā)現(xiàn)，采用熱敷散和補(bǔ)腎益氣中藥聯(lián)合治療KOA，通過(guò)熱敷的方法，能使局部的毛孔打開，更易于藥物的滲透和吸收，有效改變了局部血液循環(huán)，從而達(dá)到降低骨內(nèi)壓的效果，可有效治療膝骨性關(guān)節(jié)炎。曾俊華等[40]采用骨痛膏局部外敷治療兔膝骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)骨痛膏能降低骨內(nèi)壓、改善血液流變學(xué)、延緩關(guān)節(jié)退變，有助于軟骨的修復(fù)。吳飛[41]研究發(fā)現(xiàn)，骨痛膜能顯著降低骨內(nèi)壓，并明顯改善血液流變學(xué)，使各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)到正常水平，從而有效治療膝骨性關(guān)節(jié)炎。

2 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，膝骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性退行性疾病，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)僵硬腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等，與年齡、體重、勞累程度有密切關(guān)系。隨著我國(guó)老年化程度的加劇，膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重危害人們健康；而許多西醫(yī)治療方法副作用較大，隨著我國(guó)中醫(yī)藥的迅猛發(fā)展，中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，尤其是中藥外治法。中藥外治法可以避免首過(guò)效應(yīng)，使藥物盡可能地不被肝臟所代謝，而發(fā)揮藥效，其副作用小、易操作、療效確切、安全性高，受到廣大人民的青睞。中藥外治法多種多樣，包括中藥外敷、中藥熏洗、中藥?kù)贍C、中藥離子導(dǎo)入、中藥關(guān)節(jié)腔注射等，受到了人們的一致好評(píng)。目前，中藥外治法治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究已取得重大進(jìn)展，隨著臨床試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)的不斷開展和推進(jìn)，將為治療膝骨性關(guān)節(jié)炎提供更多、更安全的可行性方案。

不過(guò)，盡管治療KOA的臨床研究已取得不少進(jìn)展，但該病具體的發(fā)病機(jī)制仍不明朗，臨床上也不能完全治愈膝骨關(guān)節(jié)炎，只能在一定程度上緩解膝骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。目前臨床治療KOA多采用聯(lián)合的方式，但具體怎樣聯(lián)合才能發(fā)揮最佳療效，仍未可知；并且由于KOA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，也就沒有相應(yīng)的靶向藥物可用。因此，應(yīng)加大臨床和動(dòng)物試驗(yàn)研究，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)繼續(xù)探討KOA的發(fā)病機(jī)制，結(jié)合中醫(yī)辨證論治和整體觀念的特點(diǎn)，為治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供更安全有效的方法，中藥外治法因其獨(dú)特的療效大有可為。