王 姣，谷旭放

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

醫(yī)院集中監(jiān)測是中藥注射劑上市后安全評價的一種重要監(jiān)測方法，是指在一定時間范圍內(nèi)(數(shù)月或數(shù)年)對某一地區(qū)或某一醫(yī)院內(nèi)部藥物的使用情況及其發(fā)生的不良事件/不良反應(ADE/ADR)進行詳細記錄，以監(jiān)測ADE/ADR發(fā)生規(guī)律[1]。目前，集中監(jiān)測在我國已有許多實踐和嘗試，但總體監(jiān)測技術(shù)不成熟，高質(zhì)量的循證證據(jù)很少。本研究旨在探討中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測模式，系統(tǒng)查閱和梳理國內(nèi)近年來多項關(guān)于中藥注射劑ADE/ADR醫(yī)院集中監(jiān)測的研究結(jié)果，歸納、分析其不足，并結(jié)合新方法，為當前中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測研究質(zhì)量控制提供新思路，以期從源頭上減少漏報，提高研究結(jié)果的真實性、準確性。

1 我國中藥注射劑ADE/ADR集中監(jiān)測研究現(xiàn)狀

從2010年起，多數(shù)醫(yī)院科研單位、藥企等為滿足上市后藥品再評價工作需求，陸續(xù)開展了中藥注射劑主動監(jiān)測的相關(guān)研究。以“**注射液”“**注射劑”“集中監(jiān)測”為主題詞在中國知網(wǎng)進行檢索，截至2020年4月，共檢索文獻133篇，通過進一步閱讀題目、摘要及全文，剔除非中藥注射劑、非集中監(jiān)測研究，初篩文獻95篇，納入相關(guān)文獻38篇，共涉及16種常見中藥注射劑，其中，多中心研究(中心數(shù)>1)且監(jiān)測例數(shù)1萬例以上的有20項研究。研究結(jié)果報告不良反應發(fā)生率波動范圍在0.07%～1.43%，比較其中兩篇同種中藥注射劑文獻，獲得的安全數(shù)據(jù)差異較大。從總體看，我國中藥注射劑ADE/ADR集中監(jiān)測正處于發(fā)展階段，集中監(jiān)測相關(guān)制度尚不完善，規(guī)范性的大型集中監(jiān)測研究較少，現(xiàn)有研究結(jié)果質(zhì)量參差不齊[2]，減少漏報，加強質(zhì)控，提高監(jiān)測水平是目前需要解決的一大難題。

2 醫(yī)院集中監(jiān)測存在的問題

2.1 監(jiān)測人員少，任務重

多中心集中監(jiān)測需要大量專業(yè)的臨床人員建立持續(xù)、動態(tài)監(jiān)測體系。目前，集中監(jiān)測人群有醫(yī)、護、藥三個主體，但實則以與臨床密切相關(guān)的醫(yī)護人員為主[3]。這部分人員臨床工作繁重，開展多中心集中監(jiān)測無疑加大了工作強度，部分人員可能初期熱情高漲，隨著時間延長，積極性會逐漸下降，加之各個科室內(nèi)部組織管理各異，研究方案宣傳力度不同，可能造成醫(yī)院各科室內(nèi)部瞞報、漏報，導致監(jiān)測水平下降[4]。

2.2 中藥注射劑不良反應上報主體單一

醫(yī)院集中監(jiān)測上報例數(shù)的決策權(quán)在醫(yī)護人員手中，醫(yī)護人員依從性差，ADE/ADR上報意識不強，以醫(yī)護為主的單一上報途徑可能會造成不良反應病例的流失[5-6]。

2.3 難以建立高效質(zhì)量監(jiān)控體系

醫(yī)院集中監(jiān)測項目具有樣本量大、中心多、時間長的特點[7-8]，質(zhì)控涉及不良反應發(fā)現(xiàn)、報告、評價、數(shù)據(jù)管理等多個環(huán)節(jié)，若無強有力的制度規(guī)范及檢查制度，則難以建立統(tǒng)一、長效的質(zhì)控體系。

3 探索建立中藥注射劑集中監(jiān)測-患者自發(fā)呈報新模式

3.1 開展患者自發(fā)線上呈報在集中監(jiān)測中作用

基于以上監(jiān)測方案實施中面臨的上報主體單一、上報質(zhì)量參差不齊等問題，筆者借鑒國家藥品安全性監(jiān)測模式，開展患者自發(fā)線上ADE/ADR呈報工作，嘗試突破以往醫(yī)、藥、護為監(jiān)測、報告主體的監(jiān)測模式，新增加了用藥群體本身的患者人群，以患者自我監(jiān)測，自發(fā)線上呈報的方法，監(jiān)測中藥注射劑安全性，拓寬了不良反應上報渠道。此外，患者自發(fā)上報補充了醫(yī)護人員日常監(jiān)測忽略的不良反應信息，兩者結(jié)合，從源頭上可減少ADE/ADR漏報，從而提高中藥注射ADR報告的數(shù)量，使研究結(jié)果更趨于真實。

3.2 建立藥品ADE/ADR報告信息平臺，實現(xiàn)患者在線進行ADR上報

藥品ADE/ADR報告信息平臺具有快速上報、智能搜索、預警提示、信息反饋等功能，主要通過不良反應調(diào)查問卷形式收集信息。調(diào)查問卷分為患者基本情況、不良反應過程兩部分。患者基本情況主要涉及姓名、性別、年齡、科室、住院號(其中住院號最為關(guān)鍵)。不良反應過程重點體現(xiàn)在發(fā)生時間與不良癥狀上，考慮到患者為非專業(yè)監(jiān)測人員，其成長環(huán)境、教育背景、價值觀念、溝通能力等各不相同，因此可能在問卷的認同、理解上相差懸殊，為此，在問卷設(shè)計時主要以勾選的方式進行選擇，內(nèi)容通俗易懂，使患者上報工作更方便、快捷、準確，同時后臺人員可在信息平臺上直接完成ADR的接收、篩檢、分科等各項工作[9]。

在建立ADE/ADR報告信息平臺的同時，還應規(guī)范ADE/ADR監(jiān)測上報流程。醫(yī)院各科室內(nèi)部設(shè)立專職監(jiān)測人員，肩負督導和質(zhì)控科室內(nèi)部中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測的宣傳、收集、評價、反饋、上報等日常監(jiān)測責任[10]，患者一旦上報ADE/ADR調(diào)查問卷，信息平臺管理人員及時反饋至相關(guān)臨床科室，專職監(jiān)測人員及時組織包括科內(nèi)藥師在內(nèi)的臨床小組進行病例討論，初步篩檢后進行ADE/ADR評價并完善中藥注射劑ADE/ADR報告表。

3.3 中藥注射劑安全監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)問卷主要適用人群

14～65歲是開展線上上報ADE/ADR的主要群體。《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2019年)》中藥監(jiān)測情況顯示，2019年中藥ADE/ADR不良事件報告中，14歲以下兒童占8.1%，65歲及以上老年患者占28.2%[11]，可見，14～65歲是不良反應/不良事件高發(fā)年齡段，占比63.7%，這一年齡段人群，在臨床診療過程中有很強的自主性，容易忽視自身基礎(chǔ)疾病隱患，對用藥后自身輕微不適常采取不重視的態(tài)度，則給集中監(jiān)測方案的實施帶來了一定影響。

3.4 應用藥品網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測平臺開展患者自發(fā)呈報工作

3.4.1 完善ADE/ADR監(jiān)測團隊 擴大研究隊伍，在醫(yī)、藥、護基礎(chǔ)上，納入臨床規(guī)培研究生、規(guī)培醫(yī)師、實習護士群體，根據(jù)其所在科室合理分工，明確職責，統(tǒng)一協(xié)作。

3.4.2 方案宣傳 患者自發(fā)線上呈報ADE/ADR方案主要由臨床醫(yī)、藥、護人員或經(jīng)驗豐富的相關(guān)研究人員推行。入院時，從關(guān)注患者健康角度出發(fā)，以溫馨提示的方式向患者宣講中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測對臨床安全性用藥的重要性，并告知患者這是一項藥品安全性監(jiān)測的觀察性研究，有益患者健康，還須向患者說明，患者生命安全居于首位，調(diào)查問卷填寫并不能替代醫(yī)護人員，當患者發(fā)生藥品不良反應時，應第一時間與醫(yī)護人員溝通。加強住院期間溝通，在患者充分認識到藥物治療作用的同時，加強針對患者用藥風險的教育力度，明確其需要承擔的用藥風險，提高患者對藥品監(jiān)測工作的依從性。

3.4.3 問卷審核 研究人員須實時監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)平臺上報消息，由于患者不是專業(yè)的監(jiān)測人員，通過患者自發(fā)上報獲得的ADE/ADR調(diào)查問卷可能存在數(shù)據(jù)完整性、規(guī)范性、準確性較低等問題，后臺人員需通過“ADE/ADR調(diào)查問卷”，借助醫(yī)院HIS系統(tǒng)，重點查看每一例疑似患者住院治療情況(病歷、醫(yī)囑、輔助檢查等)，并進行信息規(guī)整。

3.4.4 信息反饋 臨床醫(yī)、藥、護是一級ADE/ADR評價小組，網(wǎng)絡(luò)平臺收集到ADR調(diào)查表后應立即反饋信息至相關(guān)科室，并查看患者，及時組織科內(nèi)包括臨床藥師在內(nèi)的臨床評價小組對可疑病歷進行討論，經(jīng)初步篩檢明確可疑ADE/ADR后，進一步詳細登記患者ADE/ADR用藥信息，完善中藥注射劑不良反應報告表。

3.4.5 數(shù)據(jù)收集 不良反應調(diào)查問卷經(jīng)臨床醫(yī)護人員初步篩檢后，借助病歷系統(tǒng)、醫(yī)囑系統(tǒng)、實驗室及影像系統(tǒng)等，完善可疑不良反應病例信息：①患者一般信息、臨床診斷及用，監(jiān)測表具體內(nèi)容包括患者一般資料：主訴、現(xiàn)病史、既往史、過敏史、個人生活史、家族史、中藥注射劑應用史等一般信息、臨床診斷(包括中醫(yī)診斷、證候；西醫(yī)診斷)；②ADE/ADR信息：可疑中藥注射劑(批準文號、商品名稱、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號)、劑型[12]、用法用量、用藥方式、溶媒種類、規(guī)格、用量、有無沖管、滴速、配液時間、用藥起止時間、用藥原因)，ADE/ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、輕重程度、處理及轉(zhuǎn)歸。ADE/ADR發(fā)生時臨床合并用藥：藥品品種、規(guī)格、用法、用量、給藥方式、溶媒種類、規(guī)格、用法、用量、滴速、有無沖管、用藥起止時間、用藥天數(shù)[13-17]。

3.4.6 ADE/ADR判讀 一級判讀主要由臨床醫(yī)護人員、藥師完成，對于發(fā)生可疑ADE/ADR者，根據(jù)臨床相關(guān)資料，進行初步判斷。對于難以判斷者，保留患者臨床病例信息，移交醫(yī)院專家委員會判讀。二級判讀由醫(yī)院專家委員會完成，傳閱醫(yī)院監(jiān)測病例全部相關(guān)記錄，重點核查所有ADE/ADR記錄，對有疑點病例，邀請醫(yī)、藥、護等相關(guān)人員，進行患者病歷及ADE/ADR期間相關(guān)影像照片等資料的二次討論，對ADE/ADR進行精準判讀[18]。

3.4.7 ADE/ADR處理 開展線上中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測存在一定時間局限性，對于網(wǎng)絡(luò)平臺收到的問卷消息須做到實時動態(tài)監(jiān)測，及時向臨床科室反饋信息，由臨床診治醫(yī)生及時判讀，明確是否由中藥注射劑所致，一旦懷疑或確定，立即停藥，并根據(jù)具體情況進行適當處理。

3.4.8 監(jiān)測質(zhì)量控制 定期進行人員培訓、考核：①ADE/ADR監(jiān)測培訓?？剖覂?nèi)部定期進行ADR監(jiān)測培訓，提高醫(yī)護人員上報意識和積極性，內(nèi)容涉及研究方案解讀、ADE/ADR定義、上報流程、報表填寫等，并進行考核及針對性反饋總結(jié)[19-20]。

②醫(yī)患溝通培訓。醫(yī)患溝通是方案正常運行的前提，早期宣傳尤為重要，早期對入院患者進行監(jiān)測方案宣講時須做到態(tài)度誠懇認真，避免“藥品不良反應”一詞可能引起患者對臨床藥品產(chǎn)生的抵觸感，反之，則不僅達不到預期監(jiān)測效果，一旦發(fā)生不良反應還可能引起醫(yī)患糾紛，因此須對臨床相關(guān)人員，尤其是缺乏經(jīng)驗的人員進行崗前培訓，將中藥注射劑ADE/ADR監(jiān)測與患者自身健康相結(jié)合，加強住院診療中藥品ADE/ADR培訓教育，提高患者對藥品監(jiān)測的認知度、參與度。

③加強藥師督導質(zhì)控。藥師的督導質(zhì)控作用，藥劑科工作人員須經(jīng)常與患者、醫(yī)生溝通，及時傳達新的用藥安全知識。建立臨床藥師二級審核小組，對不良反應報告表進行初級質(zhì)量審核及質(zhì)量復審工作，確保采集報表真實、完整、規(guī)范[21]。

④成立相關(guān)學術(shù)專家委員會。學術(shù)專家委員會由臨床醫(yī)學、藥學、流行病學、循證專家、統(tǒng)計學、倫理學相關(guān)專家組成，主要負責對集中監(jiān)測-自發(fā)呈報模式的優(yōu)化提出決策性建議，對人員分配、時間安排及研究進度進行督導，定期召開討論會對監(jiān)測成果進行匯報和總結(jié)[22]，及時關(guān)注臨床監(jiān)測進程。

ADE/ADR判斷專家委員會由醫(yī)院藥學、各臨床科室專家共同組成，定期召開ADE/ADR病例討論會，對上報的中藥注射劑ADE/ADR進行關(guān)聯(lián)性評價，將評價結(jié)果定為肯定、可能、待定、不可能[23]，并將肯定、可能的中藥注射劑ADE/ADR報告納入研究。

⑤獎勵機制。針對不良反應信息收集情況建立獎勵機制，經(jīng)審核屬實者，予以適當獎勵，以調(diào)動患者積極性，增加中藥注射劑ADE/ADR上報率。

4 討論

大量真實、規(guī)范的ADE/ADR病歷資料是挖掘中藥注射劑不良反應風險信號的前提和基礎(chǔ)。研究資料失真，缺乏代表性，將直接導致研究結(jié)果質(zhì)量低下，失去臨床指導意義。

患者自發(fā)呈報是對可疑中藥注射劑ADE/ADR的補充監(jiān)測，其目的是通過增加上報主體的方式廣泛搜集不良反應信號，降低集中監(jiān)測上報過程中的漏報率[24]，醫(yī)院集中監(jiān)測側(cè)重于獲取不良反應信號后，借助醫(yī)院HIS系統(tǒng)獲得足夠信息對自發(fā)呈報信號進行驗證，監(jiān)測不良反應發(fā)生率，進一步挖掘風險信息，兩者優(yōu)勢互補。此外，自發(fā)呈報以患者角度上報，從自身健康出發(fā)，信號產(chǎn)生的滯后性問題可得到較大改善[25]。

ADE/ADR患者自發(fā)線上呈報亦有自身的局限性。首先，不良反應調(diào)查問卷在很大程度上依賴患者對于手機網(wǎng)絡(luò)操作的熟練程度，且主要涉及不良反應癥狀輕微，且易忽視自身健康的中青年患者人群。其次，自發(fā)呈報僅能幫助醫(yī)療監(jiān)測機構(gòu)識別有限的藥品風險信號，不能完全避免漏報情況，且其信號并不能確定中藥注射劑與事件的因果關(guān)系[24]，因此研究人員后臺獲得的問卷存在總體質(zhì)量不高情況，可能“糟粕”較多，真正有價值的較少[26-27]。此外，自發(fā)呈報的開展不可避免地涉及醫(yī)患溝通這一敏感話題，溝通交流的質(zhì)量將直接影響患者對中藥注射劑不良反應監(jiān)測的初印象，若溝通交流質(zhì)量不佳，則導致患者依從性差，從而達不到預期監(jiān)測結(jié)果。

開展患者自發(fā)線上呈報是進一步完善醫(yī)院集中監(jiān)測體系的積極探索，在實踐過程中能否達到預期監(jiān)測效果還有待商榷。目前，我國中藥注射劑再評價體系初步建立，但仍有很大提升空間，還需不斷豐富監(jiān)測手段，以進一步完善中藥注射劑監(jiān)測體系，保障用藥安全。