郭沛鑫，王玉蓮，吳海妹，雷 娜，許苑南，解宇環(huán)，熊 磊

(云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500)

抑郁癥是一種高患病率、髙自殺率、易復發(fā)、易致殘的常見神經(jīng)精神性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏和快感缺失等癥狀，同時還伴隨著認知功能障礙、記憶減退和自殺行為等[1]。抑郁癥的發(fā)病率較高，在美國的終身患病率可達到16.9%，世界衛(wèi)生組織預計到2030年，抑郁癥將會成為人類喪失工作能力和死亡的主要原因[2]。雖然經(jīng)過幾十年的研究，但抑郁癥的發(fā)病機制目前仍未完全闡明。傳統(tǒng)研究認為抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)，大量的研究證實了這點并提出了經(jīng)典的抑郁癥的“單胺遞質(zhì)假說”[3]，該假說主導并影響著目前抗抑郁藥物的研發(fā)和臨床應用。然而臨床發(fā)現(xiàn)這些藥物起效慢，用藥以后不良反應明顯[4]，患者還表現(xiàn)出部分緩解或不緩解，甚至反復發(fā)作，臨床治療效果并不佳[5]。上述結(jié)果提示，抑郁癥可能還存在著其他的病理機制。目前，關(guān)于抑郁癥提出的假說還有“腦獎賞通路受損假說”，“下丘腦-垂體-腎上腺素(HPA)軸功能異常假說”以及“神經(jīng)營養(yǎng)假說”[6]，其中基于神經(jīng)可塑性提出的神經(jīng)營養(yǎng)假說在目前的抗抑郁研究中占據(jù)重要地位。本文就與神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)相關(guān)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(包括前體蛋白和成熟體)與抑郁癥的相關(guān)性進行綜述，以期探討抑郁癥的發(fā)病機制，從而為臨床藥物的應用和新藥研發(fā)提供合理依據(jù)。

1 神經(jīng)可塑性與抑郁癥

腦部的神經(jīng)連接和神經(jīng)環(huán)路易受環(huán)境因素的影響而發(fā)生可塑性調(diào)節(jié)，其在結(jié)構(gòu)和功能上均具有很強的適應性和重塑能力，終生處于重組和修飾的過程中[7]。神經(jīng)可塑性中的突觸可塑性是大腦信息儲存和處理的基本機制，突觸可塑性會隨著外界環(huán)境改變而做出相應的變化，包括強化和弱化，即長時程增強(long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term depression,LTD)[8-9]，表現(xiàn)為突觸活動導致的傳遞效率的減弱或增強。突觸可塑性包括結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性，結(jié)構(gòu)的可塑性是其功能可塑性的基礎(chǔ)，二者密不可分[10]。抑郁發(fā)生時，突觸可塑性發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，慢性不可預知性溫和刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)所復制的抑郁模型大鼠，應激造成海馬樹突棘減少，在體電生理實驗檢測發(fā)現(xiàn)，應激使CA3-CA1之間的突觸基礎(chǔ)傳遞減弱，動物出現(xiàn)了抑郁樣狀態(tài)[11]。結(jié)構(gòu)決定功能，從結(jié)構(gòu)影響到功能發(fā)生改變，是一種持續(xù)時間相對較長的調(diào)節(jié)過程，而抑郁癥也是一種慢性、易復發(fā)并且病程較長的腦部疾病[7]。提示抗抑郁藥物效應的延遲發(fā)揮可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的可塑性變化有關(guān)，而與突觸可塑性調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白分子可能在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

2 BDNF與抑郁癥

基于神經(jīng)可塑性提出的抑郁癥的“神經(jīng)營養(yǎng)學說”，使得腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)成為近幾年抑郁癥研究的熱點?！吧窠?jīng)營養(yǎng)學說”認為中樞系統(tǒng)中的BDNF表達水平下降后，神經(jīng)元失去營養(yǎng)從而萎縮，突觸可塑性降低，腦功能失調(diào)，從而引發(fā)抑郁癥[12]。BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是海馬和皮質(zhì)的分布較多[13]。BDNF對神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動起著重要的調(diào)節(jié)作用，終生調(diào)控著神經(jīng)元的生長發(fā)育、分化和修復保護活動。有證據(jù)表明BDNF是一種突觸可塑性調(diào)節(jié)分子，其表達的減少將直接導致海馬神經(jīng)元萎縮和喪失[7]。在抑郁癥患者死后的尸檢中發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)體積相比正常死者有所萎縮，同時也檢測到抑郁患者海馬和前額葉皮質(zhì)中的BDNF水平相比正常對照組有所下降[14]；Duman等[15]首先發(fā)現(xiàn)，成年小鼠接受抗抑郁藥(包括三環(huán)類抗抑郁劑，五羥色胺再攝取抑制劑和其他抗抑郁藥)治療約3周，并進行電擊治療，海馬中BDNF mRNA的表達增加；Larsen等[16]也報道了同一組大鼠在慢性不可預測應激下長期服用兩種不同藥物(丙咪嗪和文拉法辛)后，在腹側(cè)海馬的CA3區(qū)域以及背側(cè)海馬的齒狀回BDNF mRNA的表達均增加；另外，重癥抑郁患者的血清中BDNF的含量也低于正常對照組，而實驗證明BDNF可由外周循環(huán)通過血腦屏障，也可從腦中進入血液[17]，外周血BDNF水平與中樞系統(tǒng)中的BDNF表達水平密切相關(guān)，并且平行表達，外周血BDNF水平可間接反映海馬等腦區(qū)BDNF表達水平[18-19]，以上提示抑郁樣行為在本質(zhì)上與大腦 BDNF表達有很大的關(guān)聯(lián)。臨床已將BDNF在血清和血漿中的測定作為診斷抑郁癥等精神疾病的生物標志物[20]，認為BDNF含量下降標志著抑郁癥的發(fā)生[21]。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然抑郁癥患者血漿中的BDNF水平較正常人低，但全血中的BDNF水平卻并未下降[22]；對因重癥抑郁而自殺的患者進行尸檢表明，雖然海馬、前額皮層中BDNF的減少尤為明顯，含量顯著低于正常人群[11]，但死前服用過抗抑郁藥物治療的死者海馬區(qū)的BDNF水平相比未服用抗抑郁藥的死者又是上調(diào)的[22]；另有文獻報道，男性血漿BDNF水平和抑郁密切相關(guān)，但與之前的報道相反，較低BDNF水平的男性在對應激的敏感性及抑郁征兆測評中的得分反而相對較低(得分越高表明抑郁癥狀越明顯)，從而表現(xiàn)出更強的責任感和外向的性格特征[23]；此外，還有研究表明，躁郁癥患者，尤其是長年患病人群，血漿BDNF水平反而升高[24]。這些研究結(jié)果均對以往認為低水平的BDNF是抑郁的指征的傳統(tǒng)認識提出了新的挑戰(zhàn)。提示抑郁癥的診斷僅以BDNF為生物標志物可能存在局限性。

3 proBDNF與抑郁癥

BDNF基因的產(chǎn)物首先是其前體蛋白(pro-brain-derived neurotrophic factor,proBDNF)，proBDNF釋放出來后在胞內(nèi)和胞外的蛋白水解酶作用下，裂解為成熟形式的BDNF(mature BDNF,mBDNF)[25]。傳統(tǒng)認為proBDNF僅僅只是一個沒有活性的前體物質(zhì)，但最近的研究表明，proBDNF對調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活具有重要作用[26]。運用抗體檢測相關(guān)技術(shù)證實,proBDNF存在于人腦的大多數(shù)區(qū)域,包括大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核、基底核、小腦及丘腦,通過比較proBDNF和mBDNF在動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布,二者強染色部位主要位于大腦皮質(zhì)、海馬、中腦以及延髓等區(qū)域,可看出兩者分布基本相同。也有研究表明，在蛋白抑制酶存在的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元去極化時主要分泌的就是proBDNF[27-28]，并且腦中絕大部分的mBDNF是以前體的形式分泌的[28-29]。與mBDNF營養(yǎng)神經(jīng)元作用所不同的是，研究發(fā)現(xiàn)proBDNF與其高親和力受體p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75 neurotrophic factor receptor,p75NTR)結(jié)合后,可誘導細胞凋亡、抑制突觸可塑性[26]。proBDNF對神經(jīng)元的再生修復具有抑制作用，且可以加劇脊髓損傷后神經(jīng)元的壞死與凋亡[30],誘導神經(jīng)突起和神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)的瓦解、強化海馬LTD等[31]；proBDNF還可增強交感神經(jīng)元和基底前腦神經(jīng)元凋亡[26]。一些腦部疾病的發(fā)生與proBDNF的失調(diào)有著密切的聯(lián)系：如老齡鼠的記憶損傷[32]、Alzhimer病模型動物的認知功能障礙[33]等都與proBDNF和p75NTR的表達在海馬區(qū)的上調(diào)有關(guān)；此外，重癥抑郁患者血清中proBDNF和p75NTR表達水平也明顯高于正常對照組[34]。由此可見，proBDNF不僅作為BDNF的前體物質(zhì)存在，其本身也參與到抑郁癥等一些神經(jīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展中。

4 mBDNF/proBDNF與抑郁癥的相關(guān)性

基于proBDNF和mBDNF之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系，以及二者在生物體內(nèi)的變化情況，mBDNF/proBDNF比值可在一定程度上反映二者對神經(jīng)細胞正反向調(diào)節(jié)作用的總趨勢，這個趨勢與抑郁癥發(fā)病和抗抑郁治療作用之間存在著相關(guān)性[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在CUMS模型大鼠中，慢性應激使得動物海馬中的BDNF表達下降，樹突棘密度減小，而在應激的同時海馬微量注射外源性BDNF可反轉(zhuǎn)CUMS所引起的這兩種抑郁樣行為表現(xiàn)；同時，正常動物組海馬區(qū)注入外源性proBDNF，動物產(chǎn)生了抑郁樣行為和樹突棘丟失[11]。對慢性應激過程不同時間段的BDNF和proBDNF的表達進行類似跟蹤性的檢測, 發(fā)現(xiàn)在應激1周時，proBDNF蛋白表達量升高，同時BDNF的表達也相應升高，mBDNF/proBDNF比值沒有變化，動物沒有出現(xiàn)抑郁樣行為表現(xiàn)[11]；而在3周應激結(jié)束時，proBDNF的蛋白表達量顯著高于mBDNF，mBDNF/proBDNF比值表現(xiàn)出顯著的下降，此時觀察到動物出現(xiàn)典型的抑郁樣行為表現(xiàn)[11]；提示二者比值的失調(diào)在誘導抑郁樣行為和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)改變中起著關(guān)鍵作用。mBDNF和proBDNF與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Alzhimer病、重度抑郁癥、雙相情感障礙疾病及精神分裂癥中都有外周血或腦脊液中mBDNF水平降低、proBDNF水平相對異常增高的現(xiàn)象出現(xiàn)[35-36]，因此，要區(qū)分開這些與抑郁癥中、早期有相同病癥的疾病，單純的看BDNF表達水平的降低或proBDNF的表達的升高就可能不太確切。研究發(fā)現(xiàn)mBDNF與proBDNF比值可以成為鑒別抑郁癥和躁郁癥的關(guān)鍵因素：通過ELISA檢測，躁郁癥和抑郁癥患者血清中的mBDNF/proBDNF比值均低于受試健康對照組，而躁郁癥組和抑郁癥組相比較時，躁郁癥患者的血清中，mBDNF/proBDNF比值要高于抑郁癥組[37-38]；在抑郁癥的治療中，電休克(electroconvulsive shock，ECS)治療是一種有效的治療手段，但同時會造成認知缺陷的不良反應，而異丙酚的加入治療就能夠大大改善這一不良反應，其機制是降低了CUMS抑郁模型動物海馬中胞外裂解酶tPA(tissue plasminogen activator)抑制劑tPA-1的濃度，增加了tPA的濃度，從而促進了proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)化，降低了proBDNF/mBDNF的比值[39]；mBDNF能夠促進海馬神經(jīng)元細胞增殖，從而修復缺損的細胞，在給予外源性抗proBDNF血清預處理后可見神經(jīng)元細胞層次紊亂，提示在正常狀態(tài)下proBDNF與mBDNF處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，二者共同維持細胞的增殖與分化，當給予抗proBDNF血清后，打破了proBDNF和mBDNF之間的動態(tài)平衡[40]。

綜上，在抑郁癥的診斷中，僅看BDNF的表達水平不夠準確，而對于抑郁癥的發(fā)病，mBDNF和proBDNF二者之間的轉(zhuǎn)化平衡可能是重要的病理機制[18]。神經(jīng)營養(yǎng)因子的陰陽假說(the yin and yang of neurotrophin action)為mBDNF與proBDNF及二者的比值與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系提供了一個合理的解釋[41]。該學說認為，mBDNF與酪氨酸蛋白激酶B受體(tyrosine Kinase B receptor,TrkB)結(jié)合并具有“陽”的功能，能營養(yǎng)神經(jīng)元，促進突觸可塑性；同時，proBDNF具有“陰”的作用，通過結(jié)合p75NTR受體，可誘導神經(jīng)元死亡，抑制突觸可塑性、介導負性調(diào)節(jié)海馬錐體神經(jīng)元樹突的形態(tài)和數(shù)目[41]。在病理情況下，BDNF的表達分泌或裂解出現(xiàn)障礙，mBDNF的水平下降，導致促進存活的信號受到削減，而相對增加的proBDNF與p75NTR受體結(jié)合后對神經(jīng)細胞發(fā)揮負性調(diào)控[42]。mBDNF和proBDNF均大量存在于生物體內(nèi)，對調(diào)節(jié)生物功能活動都有著重要意義，在正常情況下，proBDNF轉(zhuǎn)化為BDNF，二者應該是處于動態(tài)平衡關(guān)系，而當二者之間的動態(tài)平衡被破壞了，陰陽平衡關(guān)系失調(diào)了，疾病也就會發(fā)生。

綜上所述，抑郁癥的發(fā)生機制與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)mBDNF和proBDNF二者之間的轉(zhuǎn)化平衡密切相關(guān)。mBDNF/proBDNF的值綜合反映了BDNF的正性和負性調(diào)節(jié)因素的作用趨勢，相較于以往僅根據(jù)BDNF的水平變化展開的關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機制以及抗抑郁藥物作用的研究，該比值更具有客觀性和全面性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。