王利娟，王 蓓

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030000）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea hypopnea,OSA）是一種以睡眠時反復(fù)發(fā)生上氣道完全或部分阻塞為特征的疾病,也是導(dǎo)致全身多器官損傷的源頭性疾病，包括日間嗜睡、抑郁焦慮、認(rèn)知功能障礙、代謝綜合征、糖尿病、高血壓、卒中等，同時還可明顯增加猝死的風(fēng)險。 近年來，科研工作者對OSA 特征性慢性間歇低氧是否會影響視網(wǎng)膜灌注及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cell, RGC）損傷，以及導(dǎo)致或加重眼部疾病等問題逐漸關(guān)注。 因此本文綜述了OSA 導(dǎo)致眼部疾病的研究進展，并對其可能的作用機制進行了闡述。

OSA 與常見眼部疾病

一、OSA 與青光眼（glaucoma）

青光眼是一種病理性眼壓升高, 伴有視野進行性縮窄、視神經(jīng)不可逆損傷,進而嚴(yán)重影響視覺功能的疾病。 青光眼主要特點是視盤增大、 視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer, RNFL）變薄、進行性視神經(jīng)病變，進而導(dǎo)致不可逆的視力喪失。 青光眼是全球第二大致盲原因，被定義為一種慢性進行性視神經(jīng)病變，是因為在出現(xiàn)視力障礙、畏光、頭暈、頭疼等臨床表現(xiàn)前通常無癥狀。 因此即使在發(fā)達國家，青光眼患者確診率也僅約50%，而在發(fā)展中國家則更低[1]。

瑞士的一項橫斷面研究表明，OSA 患者是青光眼的高危人群，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI）與眼壓呈正相關(guān)[2]。 目前，有2 個理論支持關(guān)于OSA 和青光眼之間的聯(lián)系：①力學(xué)理論，假設(shè)RGC 的死亡由眼壓升高導(dǎo)致。 OSA 患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變可能使視網(wǎng)膜基底膜上眼內(nèi)壓增高，因此不能提供靶源性神經(jīng)營養(yǎng)生長因子，導(dǎo)致RGC死亡。②血管理論,假定RGC 的死亡是由于血液供應(yīng)減少導(dǎo)致[3-4]。 Hashim 等[5]通過對中重度OSA 患者進行完整的眼科檢查，并隨訪3年，發(fā)現(xiàn)重度OSA 是青光眼發(fā)病的一個重要危險因素，并且強烈支持OSA 患者進行青光眼篩查。 在Huon 等[6]的薈萃分析中，6 項病例對照研究調(diào)查了青光眼患者中OSA 的患病率，10 項橫斷面研究和2 項病例對照研究調(diào)查了OSA 患者中青光眼的患病率。其結(jié)果顯示，與非OSA 患者相比，OSA 患者被診斷為青光眼的概率增加 （P＜0.001），這一結(jié)果與Pedrotti 等[7]進行的橫斷面隊列研究和Wu等[8]對包含36 909 例受試者進行的12 項國際研究的薈萃分析結(jié)果一致。 同時在Wu 等[8]的研究中表明OSA 患者會增加患原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma,POAG）疾病的風(fēng)險，而不是原發(fā)性閉角型青光眼（primary angleclosure glaucoma, PACG）。 然而一些大規(guī)模、前瞻性、進行良好的隊列研究卻不支持這一觀點。 在英國，Keenan 等[9]進行了一項隊列研究，包括67 786 例OSA、87 435 例POAG和248 408 例年齡相關(guān)性黃斑變性隊列，結(jié)果表明OSA 患者并沒有增加患POAG 的風(fēng)險。 此外，在一項法國多中心前瞻性隊列研究中，共9 580 例（年齡＞50 歲）懷疑OSA 的患者參與[10]，其中6 754 例患有OSA，330 例患有青光眼。 這項研究中OSA 患者青光眼患病率為3.5%，在非OSA 患者中為3.1%，單因素分析結(jié)果示OSA 對增加患青光眼的風(fēng)險無顯著影響。因此，OSA 和青光眼之間的相關(guān)性尚不清楚,尤其是與POAG 之間的關(guān)系，還需要更多的研究。

二、OSA 與非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）

NAION 常見于中年人，是因供應(yīng)視盤的睫狀后短動脈發(fā)生急性低灌注導(dǎo)致視神經(jīng)損傷，年發(fā)病率為（2.3～11.4）例/10 萬[11]。 典型臨床表現(xiàn)主要為突發(fā)無痛性單眼或雙眼視力下降、視野缺損、色覺減弱和視盤貧血性水腫等。 目前尚無有效的治療方法，視力預(yù)后通常較差。NAION 最常見的危險因素是糖尿病和高血壓，其次是高脂血癥、吸煙、缺血性心臟病與動脈粥樣硬化[12]。NAION 患者中OSA 的患病率為30%～89%[13]，明顯高于普通人群（18%）[14]。 據(jù)推測供應(yīng)前視神經(jīng)的睫狀后動脈血流自動調(diào)節(jié)功能障礙可能與NAION 有關(guān)，OSA 患者夜間明顯低血壓的發(fā)作可能是一觸發(fā)事件。 OSA患者血流自動調(diào)節(jié)受損，一氧化氮和內(nèi)皮素失衡加劇組織缺氧低灌注[15]，從而導(dǎo)致患者在呼吸暫停期間血氧飽和度降低，進而可能導(dǎo)致視神經(jīng)乳頭[16]的直接缺氧損傷。

Stein 等[17]進行了一項大型隊列研究，發(fā)現(xiàn)與經(jīng)過治療的OSA 患者相比，未經(jīng)治療的OSA 患者發(fā)生NAION 的風(fēng)險增加了16%，同時另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NAION 患者患OSA的概率增加了5 倍[18]。 Yang 等[19]在韓國進行了一項為期12年的全國性人群的回顧性隊列研究，以確定OSA 與NAION 發(fā)展之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)庫包含2002—2013年診斷為OSA 的4 174 例患者，其中2 393 例（57.3%）年齡＞40 歲。 最后，篩選出919 例 （其中男性721 例） 新診斷的OSA 患者（OSA 組），按照1∶10 的比例匹配9 190 例非OSA 人群（其中7 354 例男性）（非OSA 組）。 2 組在年齡、性別、居住地區(qū)、家庭收入、共病及聯(lián)合用藥方面無差異。 在10年的觀察中發(fā)現(xiàn)OSA 組NAION 的發(fā)病率（0.92%）高于非OSA 組（0.42%）（P=0.002）。 目前大數(shù)據(jù)的研究結(jié)果都表明OSA 與NAION發(fā)生明顯相關(guān)，但仍需大量臨床研究去證實。

三、OSA 與視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retina vein occlusion, RVO）

RVO 為由多種原因引起的視網(wǎng)膜靜脈血栓形成造成的視網(wǎng)膜血管性疾病，是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）的第二大常見視網(wǎng)膜血管疾病，是導(dǎo)致失明和視力下降的重要原因。 高血壓曾作為OSA 的常見共患病和RVO 的次要危險因素，被認(rèn)為是OSA 患者患RVO 的主要因素。 然而最近的研究表明，OSA 和RVO 的發(fā)病機制可能有更直接的聯(lián)系。 OSA 患者由于上氣道反復(fù)或部分阻塞導(dǎo)致間歇性低氧血癥、 交感神經(jīng)激活和睡眠中斷的反復(fù)循環(huán)，從而使血管功能異常，主要包括內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和高凝狀態(tài)，從而加重血管閉塞的發(fā)生[20-21]，增加RVO 發(fā)病的風(fēng)險。缺氧通常又會導(dǎo)致OSA 患者從睡眠中醒來，出現(xiàn)新的、無痛的單側(cè)視力喪失[22]。

Felfeli 等[23]對2017年3月22日 至2018年4月7日 新診斷的RVO 并且排除同時合并OSA 患者進行了一項前瞻性研究，所有入選患者完成了柏林（Berlin）和STOP-Bang 問卷篩查。 通過對2 份問卷診斷特性的分析計算，并與已經(jīng)認(rèn)證的睡眠實驗中心的多導(dǎo)睡眠圖進行比較，以此作為檢測OSA 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 所有患者隨訪3 個月，結(jié)果表明在新診斷RVO 患者中患嚴(yán)重OSA 比例高達41%，并建議所有RVO患者都應(yīng)考慮進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，這與Wong 等[24]和Agard等[25]的研究結(jié)果相同，都表明OSA 是RVO 發(fā)生或加重的危險因素。 目前對于OSA 和RVO 的相關(guān)性研究規(guī)模較小，仍需前瞻性、大規(guī)模的研究去探究。

四、OSA 與DR

OSA 和糖尿病是常見的和日益惡化的全球健康問題。肥胖是OSA 和糖尿病的危險因素，隨著肥胖流行程度的增加，這2 種疾病的患病率將進一步上升，體重增加10%則患OSA 的風(fēng)險增加6 倍[26]。 OSA 是糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征的危險因素。 有研究[27]發(fā)現(xiàn)OSA 會使糖尿病惡化，并可能導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。 DR 是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，是糖尿病眼部并發(fā)癥中最嚴(yán)重的一種類型，也是全球工作年齡段人群失明的主要原因。 近年來隨著糖尿病患病率的增加，DR 的發(fā)病率逐漸增加。 據(jù)估計，1/3 的糖尿病患者患有DR，合并DR 的糖尿病患者中1/3 視力惡化或患有嚴(yán)重的DR[28]。 DR 患者主要表現(xiàn)為視力下降、視野缺損以及玻璃體積血, 嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離,最終導(dǎo)致失明，DR 發(fā)生后則難以逆轉(zhuǎn)。

OSA 與糖尿病的關(guān)系是雙向的。 正如OSA 可能增加患糖尿病的風(fēng)險一樣，糖尿病也是發(fā)生OSA 的危險因素[29]。 英國一項對360 250 例患者的研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病 （type 2 diabetes, T2DM）患者與非糖尿病患者OSA 發(fā)病率的比值為1.48[30]。 Zhu 等[31]的一項薈萃分析表明，OSA 與DR 的風(fēng)險增加顯著相關(guān)[優(yōu)勢比 （odds ratio, OR）=2.01]，這一結(jié)果與Change 等[32]的研究結(jié)果相似。

也有研究表明OSA 與視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度之間沒有關(guān)聯(lián)。 北京大學(xué)人民醫(yī)院Zhang 等[33]的一項橫斷面研究涉及我國6 個城市，選擇12 所醫(yī)院的880 例T2DM 住院患者，研究了OSA 對糖尿病并發(fā)癥的影響。 與其他研究中選取的門診患者不同，該研究中的患者病情更重。 60%的受試者在睡眠記錄過程中被發(fā)現(xiàn)患有OSA，30%患有DR，在多變量Logistic 回歸分析中，有DR 與無DR 者OSA 嚴(yán)重程度無顯著性差異。 Banerjee 等[34]對93 例肥胖患者進行了前瞻性觀察研究，將隊列分為46 例輕度OSA 組和47 例中重度OSA 組，2 組在種族、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、心血管疾病、糖尿病病程、糖化血紅蛋白和胰島素治療方面相似，無統(tǒng)計學(xué)差異，2 組間視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率無顯著差異（39%比38%）。 Logistic 回歸分析顯示OSA 的嚴(yán)重度與視網(wǎng)膜病變無顯著相關(guān)性。 因此，隨著OSA 和T2DM 患病率的增加，這2 種疾病將繼續(xù)成為研究熱點，OSA 的嚴(yán)重度與DR 是否相關(guān)，是否經(jīng)過持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP） 治療后的OSA 共病糖尿病患者能減慢DR的發(fā)生、發(fā)展，今后仍需更多的臨床研究去驗證。

OSA 對眼部影響的潛在機制

視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，其耗氧量很大，因此對缺氧非常敏感。 OSA 引起的慢性間歇低氧和高碳酸血癥可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的直接和間接功能損害，同時血液中氧和二氧化碳含量大幅波動會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和全身炎癥，可能改變視神經(jīng)和視網(wǎng)膜血管的自我調(diào)節(jié)能力[3]。 張?zhí)m蘭等[35]前期曾用超聲多普勒檢測OSA 患者眼動脈、睫狀后動脈、視網(wǎng)膜中央動脈的內(nèi)徑和血流量，結(jié)果顯示OSA 患者眼動脈的內(nèi)徑較對照組縮小，睫狀后動脈的內(nèi)徑較對照組擴大，視網(wǎng)膜中央動脈和睫狀后動脈的舒張末期血流速度增快，其中睫狀后動脈更為顯著。由此提示OSA 患者眼部總血流量減少，此外本研究還發(fā)現(xiàn)微覺醒指數(shù)與睫狀后動脈的收縮期和舒張末期血流速度相關(guān)，進一步說明OSA 患者眼部的血流和自主調(diào)節(jié)功能均發(fā)生了改變。 以上這些改變有可能是OSA 引發(fā)多種眼病發(fā)生的機制。

雖然OSA 與青光眼、NAION、RVO 和DR 嚴(yán)重度之間的聯(lián)系已得到部分證實，但是因果關(guān)系尚未確定；此外，有關(guān)OSA 治療能否逆轉(zhuǎn)OSA 對眼部疾病的影響也需要探索，迄今尚未見有關(guān)CPAP 治療的隨機對照試驗；上述問題均有待大規(guī)模的臨床研究來進一步闡明。