李紫瑞,王 堅(jiān)，王瑞平

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2. 宜興市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214200)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer)簡(jiǎn)稱肝癌，是全球第二大致命的癌癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，在15～59歲的年齡范圍內(nèi)，肝癌是第二大常見(jiàn)的惡性腫瘤，而在60歲和60歲以上的年齡范圍，常見(jiàn)的惡性腫瘤肝癌排第4位。在2018年新發(fā)癌癥病例中，肝癌居第4位，死亡率居第二位[1]。肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，其治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、放射治療、全身治療等多種手段，中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[2]，目前中西醫(yī)結(jié)合治療是臨床常用的治療方法。肝郁脾虛證是肝癌常見(jiàn)的證型之一，疏肝健脾法也是治療肝癌常用的中醫(yī)治法，對(duì)于肝郁脾虛型肝癌《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]臨床指南推薦使用逍遙散合四君子湯加減。本文將從疏肝健脾法治療肝癌的中醫(yī)診療經(jīng)驗(yàn)、臨床應(yīng)用研究和有疏肝健脾功效方劑的實(shí)驗(yàn)研究三方面進(jìn)行綜述。

1 疏肝健脾法是中醫(yī)藥治療肝癌常用治法

肝、脾同居中焦，在生理功能上密切相關(guān)，肝主疏泄、促進(jìn)脾的消化吸收功能；脾主運(yùn)化、協(xié)助肝之疏泄條達(dá)，在疾病過(guò)程中常相互傳變，正如張仲景所言：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。在治療肝癌的過(guò)程中當(dāng)力求保持中焦樞機(jī)暢通、肝脾功能配合協(xié)調(diào)，此為延長(zhǎng)肝臟代償功能、提高患者生活質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。一方面肝氣條達(dá)，可促進(jìn)脾之運(yùn)化及全身氣血流暢；另一方面脾氣健運(yùn)，氣血生化有源而使機(jī)體得養(yǎng)，全身正氣強(qiáng)旺、邪無(wú)所聚，病情可漸穩(wěn)定[4]。眾多醫(yī)家和專家們?cè)谂R床診療肝癌時(shí)都認(rèn)為肝郁脾虛是肝癌發(fā)生的病因病機(jī)之一，治療上予以疏肝健脾法為主對(duì)證治療。林麗珠認(rèn)為肝癌的病因?yàn)樾岸緝?nèi)侵，情志失和，主要病機(jī)為肝郁脾虛，病理特點(diǎn)為氣滯、血瘀、毒聚；對(duì)肝癌的治療主張以疏肝健脾為主, 根據(jù)肝癌傳變規(guī)律輔以清肝瀉火、疏利三焦、滋腎養(yǎng)陰之法, 臨床中多以小柴胡湯加減治療[5]。王彥田教授于臨證之中, 觀察肝癌及癌前病變患者多證屬脾胃虛弱、肝失疏泄，針對(duì)其病機(jī)特點(diǎn), 從肝脾同治著手確立補(bǔ)土榮木治法，并自擬補(bǔ)土榮木方：黨參(或太子參)、炒白術(shù)、茯苓、山藥、焦三仙、當(dāng)歸、白芍、烏藥、香附、郁金，能有效延長(zhǎng)患者生存期[6]。吳良村認(rèn)為肝癌累及肝脾兩臟，是在肝郁脾虛的基礎(chǔ)上，逐漸凝滯成氣血痰瘀熱毒的頑疾；對(duì)于本病的治療，吳老以疏肝健脾為核心，兼以養(yǎng)陰清熱、解毒散結(jié)，遣方用藥上疏肝之品首選八月札、綠梅花、郁金等，加上茯苓、薏苡仁、白術(shù)、雞內(nèi)金等健脾類藥物[7]。吳煜教授總結(jié)多年治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為肝郁氣滯、脾虛痰凝是形成肝癌的重要病機(jī)。此在治療過(guò)程中, 注重疏肝與健脾中,在以四逆散為基礎(chǔ)疏肝實(shí)脾、培本扶正的同時(shí)，根據(jù)肝癌治療特點(diǎn)臨證加減，注重補(bǔ)虛與攻邪[8]。孫桂芝教授認(rèn)為肝原發(fā)性肝癌的病因病機(jī)可歸為肝氣郁滯、脾胃虧虛、氣陰兩虛和腎精虧虛，治療總體應(yīng)以疏肝健脾益腎、扶正固本為主，對(duì)于肝郁脾虛型肝癌方用逍遙散加味[9]。

手術(shù)是早期肝癌首選的治療手段，對(duì)于肝癌術(shù)后患者，運(yùn)用疏肝健脾法治療可取得良好的臨床療效。許林利等[10]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，早期肝癌術(shù)后患者常出現(xiàn)肝郁和脾虛癥狀，遂疏肝健脾是早期肝癌術(shù)后的患者的治療前提，其認(rèn)為運(yùn)用“疏肝健脾，化瘀解毒”治則可鞏固手術(shù)療效，減少早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率，提高患者總生存期。李潤(rùn)東教授認(rèn)為肝癌術(shù)后的病因病機(jī)為肝郁脾虛為主，在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上應(yīng)用疏肝健脾法治療原發(fā)性肝癌術(shù)后患者，自擬疏肝健脾湯：柴胡、黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、郁金、佛手、白芍、雞內(nèi)金、甘草，并根據(jù)患者的不同臨床表現(xiàn)進(jìn)行加減，臨床療效顯著[11]。

2 中醫(yī)疏肝健脾法結(jié)合西醫(yī)治療

原發(fā)性肝癌臨床診治困難且療效有限，常常根據(jù)患者具體病情階段選擇不同或者綜合治療方法，中西醫(yī)結(jié)合治療是目前臨床常見(jiàn)的診治模式[12]。肝切除術(shù)和肝移植術(shù)是肝癌的首選治療手段，但對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除和肝移植的患者，則采用靶向藥物、局部消融、肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、放化療等多種手段或者綜合治療。在中醫(yī)治療上常以疏肝健脾法配合解毒祛瘀、益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)消積等治法，結(jié)合西醫(yī)治療取得很好的臨床療效。

2.1疏肝健脾法結(jié)合肝癌切除術(shù) 臨床觀察發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后患者服用疏肝健脾類方藥可改善患者術(shù)后肝功能，提高生存率和改善術(shù)后生活質(zhì)量。徐伯平等[13]將原發(fā)性肝癌切除術(shù)后患者隨機(jī)分組，中藥組61例在術(shù)后8～9 d開(kāi)始持續(xù)服用有化瘀健脾疏肝作用的中藥5～6周，對(duì)照組59例行常規(guī)護(hù)肝治療。術(shù)后第8～9周復(fù)查肝功能顯示：中藥組AST、ALT、ALB均較對(duì)照組改善，中藥組TBil、DBil及GGTP亦較對(duì)照組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳燕等[14]將128例肝癌術(shù)后患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組68例患者口服四君子湯，療程為2年，對(duì)照組60例患者不另服用藥物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者腫瘤的第1年復(fù)發(fā)率(29.41%)和第3年復(fù)發(fā)率(58.82%)均明顯低于對(duì)照組(分別為53.33%，86.67%)，第1年生存率(92.65%)和第3年生存率(82.35%)也明顯高于對(duì)照組(分別為51.67%，37.67%)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)治療組患者CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞均高于對(duì)照組，提示四君子湯影響肝癌發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制可能是增強(qiáng)了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。譚為等[15]選取肝切除術(shù)后2周內(nèi)的肝細(xì)胞癌患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和健脾化瘀方組，每組30例。對(duì)照組予常規(guī)西藥對(duì)癥治療，健脾化瘀方組在常規(guī)西藥對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上予以健脾化瘀方辨證加減治療，連續(xù)治療14 d后，健脾化瘀方組的軀體、角色、認(rèn)知、情緒和總體健康狀況5個(gè)維度的評(píng)分均較對(duì)照組明顯升高；健脾化瘀方組的疲勞、惡心嘔吐、疼痛、睡眠障礙、食欲下降、便秘、腹瀉7個(gè)維度的評(píng)分均較對(duì)照組顯著下降，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用健脾化瘀方可明顯改善肝癌術(shù)后的生活質(zhì)量。

2.2疏肝健脾法結(jié)合TACE 經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞治療可以應(yīng)用于肝細(xì)胞癌(HCC)的所有分期，可作為早期和中期HCC手術(shù)切除/移植的替代或新輔助手段，也可作為不可切除和晚期HCC局部疾病控制的姑息性選擇[16]。在臨床對(duì)照研究中，使用有疏肝健脾功用類方劑配合TACE在改善患者臨床癥候、減輕術(shù)后不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量方面均優(yōu)于單純應(yīng)用TACE。李琳霈等[17]將60例肝郁脾虛型中晚期原發(fā)型肝癌隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各30例，治療組采用口服具有疏肝健脾、祛瘀解毒功效的肝復(fù)方與欖香烯注射液經(jīng)血管介入治療相結(jié)合，對(duì)照組單純使用化療栓塞治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組和對(duì)照組證候改善率分別為80.0%，50.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在提高生活質(zhì)量方面，治療組也優(yōu)于單純使用TACE法的對(duì)照組，并且治療組可以減輕介入治療后的不良反應(yīng)，在一定程度上保護(hù)肝癌患者介入后肝功能、骨髓造血功能，起到減毒作用。王其美等[18]選取60例肝虛脾虛型原發(fā)性肝癌患者，隨機(jī)分成2組，治療組采用口服可以疏肝健脾、祛瘀解毒的肝喜片結(jié)合三氧化二砷TACE治療，對(duì)照組單行TACE。結(jié)果顯示在中醫(yī)證候改善、提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面治療組均優(yōu)于對(duì)照組，而且治療組顯示口服肝喜片可減輕術(shù)后消化系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮疹和疲勞的不良反應(yīng)。胡玥等[19]用疏肝健脾解毒湯聯(lián)合TACE術(shù)(治療組)與單純采用TACE術(shù)(對(duì)照組)治療原發(fā)性肝癌患者各23例，治療結(jié)果顯示雖在腫瘤客觀療效2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療組在證候療效方面優(yōu)于對(duì)照組，且證實(shí)疏肝健脾解毒湯可減輕患者術(shù)后血紅蛋白減少、白細(xì)胞減少和肝功能損傷等不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。程瑞文等[20]將80例原發(fā)性肝癌(肝郁脾虛型)患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組40例。對(duì)照組單行TACE，治療組在TACE術(shù)后序貫柴胡疏肝散加減辨證治療，治療2個(gè)月后進(jìn)行觀察比較。研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后序貫柴胡疏肝散治療與單純TACE治療相比，近期療效無(wú)差異，在遠(yuǎn)期療效方面，治療組1年生存率(92.5%)高于對(duì)照組(77.5%)，且治療組在改善肝郁脾虛型肝癌患者中醫(yī)證候、生活質(zhì)量，降低血清甲胎蛋白(AFP)水平及改善患者肝功能方面均優(yōu)于對(duì)照組。楊鶴[21]通過(guò)對(duì)逍遙散加味聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌(肝郁脾虛型)的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，逍遙散加味對(duì)介入術(shù)后引起的細(xì)胞免疫抑制有一定的保護(hù)作用，逍遙散加味聯(lián)合TACE治療組在提高患者的KPS評(píng)分、降低患者血清AFP水平、改善中醫(yī)癥候方面優(yōu)于單用TACE治療，且逍遙散加味聯(lián)合TACE治療組的不良反應(yīng)相比單用TACE治療更輕。

2.3疏肝健脾法結(jié)合局部消融治療 射頻消融術(shù)(RFA)是肝癌微創(chuàng)治療常用局部消融方式，具有對(duì)肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)[2]，RFA 是目前唯一的原發(fā)性肝癌治愈性非手術(shù)治療手段[22]。疏肝健脾法結(jié)合局部消融治療肝癌的相關(guān)研究較少，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法結(jié)合RFA相比單用RFA治療肝郁脾虛型肝癌更具優(yōu)勢(shì)。鄒煌[23]將39例肝郁脾虛型肝癌患者隨機(jī)分成2組，治療組采用柴芍六君子湯聯(lián)合RFA治療，對(duì)照組采用單純RFA治療。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在AFP水平療效方面，治療組有效率為44.4%，穩(wěn)定率為94.4%；對(duì)照組有效率為22.2%，穩(wěn)定率為88.9%。治療組在降低AFP水平，減少肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更具優(yōu)勢(shì)，同時(shí)治療組在改善患者肝功能、中醫(yī)癥候和體力狀況，降低術(shù)后主要并發(fā)癥(發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)脹痛)發(fā)生率方面，均優(yōu)于對(duì)照組。

2.4疏肝健脾法結(jié)合化療 化療是治療肝癌的有效治療方法之一，臨床研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾類方劑聯(lián)合化療藥物相比單純化療方案，在提高臨床療效和改善患者生活質(zhì)量方面效果顯著。蔣滿紅[24]將76例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為單純化療的對(duì)照組和化療加中藥治療的實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組根據(jù)評(píng)估患者的腫瘤情況選擇化療藥物氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺，通過(guò)導(dǎo)管注入，觀察組采用逍遙散以及四君子湯加減。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組治療后肝功能[堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)以及總膽紅素(TBil)]升高較對(duì)照組低，臨床治療總有效率(92.1%)、生活質(zhì)量提高率(57.9%)均顯著高于對(duì)照組(分別為81.6%，34.2%)，患者生活質(zhì)量下降率(7.89%)低于對(duì)照組(28.9%)，治療后2年生存率(55.3%)和≥3年的生存率(36.8%)也顯著高于對(duì)照組。趙華[25]將104例晚期肝癌患者分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組采用雷替曲塞和奧沙利鉑治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用四君子湯治療，21 d為1個(gè)化療周期，治療2個(gè)周期后，觀察組的臨床療效有效率明顯高于對(duì)照組，在免疫功能指標(biāo)方面，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，而且觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組。

2.5疏肝健脾法結(jié)合靶向和免疫治療 靶向和免疫治療是治療肝癌的新興治療手段，也是臨床和實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)靶向治療和免疫治療配合疏肝健脾類方劑，能夠更好地減輕患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，提高免疫功能和延長(zhǎng)生存期。吳衍偉[26]將60例中晚期肝癌患者隨機(jī)分成2組，觀察組接受甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合健脾柔肝方加減，對(duì)照組接受甲磺酸阿帕替尼單藥治療，治療周期28 d，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示2組在縮小瘤體方面無(wú)明顯差別，均可使AFP值下降，但觀察組在改善肝癌患者上腹脹痛、納差、乏力癥狀和中醫(yī)癥候方面有優(yōu)勢(shì)，觀察組患者總不良反應(yīng)率(70%)較對(duì)照組(93.33%)低，觀察組KPS有效率(80%)明顯高于對(duì)照組(46%)，表明健脾柔肝法可以減少阿帕替尼的不良反應(yīng)，延緩生活質(zhì)量的下降。張曉軒等[27]將60例晚期HCC患者分為觀察組和對(duì)照組，觀察組接受健脾理氣抑瘤方聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)治療，對(duì)照組接受辨證中藥聯(lián)合CIK治療。治療2個(gè)周期后發(fā)現(xiàn)2組患者的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞經(jīng)治療后均較治療前上升，5項(xiàng)功能領(lǐng)域及總健康得分均較治療前上升，各項(xiàng)癥狀條目治療后得分均下降。通過(guò)2組治療前后免疫功能和生活質(zhì)量的差值對(duì)比發(fā)現(xiàn)，健脾理氣抑瘤方聯(lián)合CIK較傳統(tǒng)辨證中藥聯(lián)合CIK療效更優(yōu)。張思容等[28]收集5年間使用肝癌方(黃芪20 g，穿山甲5 g，三七5 g，丹參30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，豬苓15 g，郁金15 g，麩炒枳殼15 g，枸杞子15 g，珍珠草30 g，大腹皮15 g，牛膝15 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g)加減聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療晚期HCC患者32例和單純DC-CIK細(xì)胞免疫治療晚期HCC患者28例，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，2組治療效果相比結(jié)果顯示，肝癌方加減聯(lián)合DC-CIK治療方案較單純DC-CIK治療有較好的緩解病情療效，且肝癌方加減聯(lián)合DC-CIK治療方案的中位生存期(34個(gè)月)、累計(jì)2年生存率(62.1%)及累計(jì)3年生存率(50%)均高于單純DC-CIK治療方案(分別為44.4%，29.6%)，能夠更好的延長(zhǎng)生存期。

2.6疏肝健脾法結(jié)合熱療 熱療是常規(guī)治療腫瘤的三大手段之外又一新型安全有效的治療方案，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡[29]。周宇姝等[30]將40例晚期肝細(xì)胞癌患者隨機(jī)分為采用體外高頻熱療聯(lián)合健脾理氣抑瘤方治療的聯(lián)合治療組和單純采用健脾理氣抑瘤方治療的中藥組，比較2組患者的疾病控制率(DCR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、總體生存期(OS)、體力狀況評(píng)分(PS)及不良反應(yīng)的差異。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組能夠延長(zhǎng)晚期肝癌患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和總體生存期，同時(shí)改善患者的體力狀況，療效均優(yōu)于單純中藥健脾理氣抑瘤方，二者聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)小。

3 實(shí)驗(yàn)研究證明疏肝健脾類方劑可以有效防治肝癌

一些經(jīng)典的中藥方劑，對(duì)肝細(xì)胞癌有顯著的防治作用，現(xiàn)代中醫(yī)藥抗肝細(xì)胞癌的機(jī)制研究表明，許多中藥方劑及其有效成分具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬的作用，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成，提高藥物耐藥性，調(diào)節(jié)免疫功能[31]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)疏肝健脾類方劑可以抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和改善肝癌患者免疫功能。

3.1抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞增殖和凋亡是受機(jī)體內(nèi)多種因素調(diào)控，AFP是影響因素之一，AFP不僅可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和腫瘤血管的形成,而且還增強(qiáng)癌細(xì)胞的抗凋亡效應(yīng)[32]。郭維等[33]通過(guò)對(duì)慢性應(yīng)激模型大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，逍遙散能夠降低慢性應(yīng)激引起的腫瘤標(biāo)志物升高，且對(duì)AFP的療效尤其顯著，能使其完全恢復(fù)到正常水平，提示逍遙散對(duì)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的原發(fā)性肝癌可能有很好的預(yù)防作用。張曉軒等[34]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)健脾理氣抑瘤方對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖有抑制作用，并能誘導(dǎo)其凋亡，呈劑量依賴關(guān)系，但其具體機(jī)制尚不清楚。王昆等[35]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加味逍遙散可以直接抑制離體肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖、誘發(fā)其凋亡，其作用機(jī)制可能是加味逍遙散增加了細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。趙錦燕等[36]研究小柴胡湯可以降低抑凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，提高促凋亡蛋白Bax表達(dá)，可能是其抑制人肝癌細(xì)胞Huh7細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制。張磊[37]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小柴胡湯含藥血清可以抑制肝癌HepG2細(xì)胞生長(zhǎng)，明顯增加細(xì)胞色素c在HepG2細(xì)胞中的表達(dá)，誘導(dǎo)其凋亡，且誘導(dǎo)的凋亡能夠促進(jìn)自噬的發(fā)生。王瑋等[38]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，四逆散能夠顯著抑制人肝癌細(xì)胞HepG2裸鼠移植瘤生長(zhǎng)，抑瘤率可達(dá)到50.9%，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與增加裸鼠移植性腫瘤組織中ROS含量，同時(shí)減低SOD和GSH活力，并顯著下調(diào)Bcl-2、Sirt1蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax、caspase-3和乙酰化p53的蛋白表達(dá)有關(guān)。羅昌國(guó)等[39]實(shí)驗(yàn)觀察四君子合小柴胡湯對(duì)移植性原發(fā)性肝癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞凋亡方面，可見(jiàn)到四君子聯(lián)合小柴胡湯使用組比兩個(gè)單方使用組有更多的腫瘤細(xì)胞凋亡，有更好的抑瘤效果。金彤等[40]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)加味四君子湯可能通過(guò)下調(diào)H22荷瘤小鼠VEGF、VEGFR2、TNF-α 水平，減弱腫瘤組織CD31表達(dá)，減少腫瘤組織新生血管，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制H22荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)。施勝英等[41]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加味四君子湯含藥血清可以抑制肝癌Hep-G2細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，阻滯其周期于G0/G1期，這可能與加味四君子湯含藥血清阻斷肝癌Hep-G2細(xì)胞的PI3K/Akt /mTOR信號(hào)通路傳導(dǎo)有關(guān)。健脾解毒方為范忠澤教授的抗腫瘤經(jīng)驗(yàn)方，由黃芪、白術(shù)、豬苓、枳殼、八月札、石見(jiàn)穿及野葡萄藤等組成。張斌等[42]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)健脾解毒方有抑制肝癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)凋亡的作用，其機(jī)制與下調(diào)PI3K/AKT 通路相關(guān)因子表達(dá)有關(guān)。

3.2改善免疫功能，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境 免疫系統(tǒng)一方面具有監(jiān)視、清除腫瘤的能力；另一方面，免疫系統(tǒng)參與腫瘤組織周圍微環(huán)境形成，促進(jìn)弱免疫原性腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展[43]。肝積方為周岱翰多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)方，其具有疏肝健脾、活血化瘀、滋腎養(yǎng)陰、解毒抗瘤扶正之作用。葉存思[44]實(shí)驗(yàn)研究表明肝積方對(duì)人肝癌 Hep G2 裸鼠皮下移植瘤的重量和體積有一定抑制作用，還能夠使肝癌患者外周血CD8+下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值、CD3+/mHLADR+比值上升，改善患者免疫功能。徐彩霞等[45]實(shí)驗(yàn)證明加味逍遙散聯(lián)合三維適形放療治療原發(fā)性肝癌后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞值均較治療前升高，且比單行放療效果明顯，表明在改善患者免疫功能方面，聯(lián)合加味逍遙散更具優(yōu)勢(shì)。章紅燕等[46]實(shí)驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)小柴胡中、高劑量組的H22肝癌小鼠NK 細(xì)胞活性、IL-2、INF-γ水平顯著高于化療組，而TNF-α水平顯著低于化療組，提示小柴胡湯通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制而起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。陳莉媚等[47]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加味四君子湯其抗腫瘤作用可能與上調(diào)Bax、caspase-3表達(dá)、TNF-α和IL-2水平，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)以及增強(qiáng)小鼠的非特異性免疫功能有關(guān)，包括調(diào)節(jié)免疫器官的生長(zhǎng)、增加WBC含量，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖和分化，從而達(dá)到抑瘤的作用。疏肝清熱消積顆粒以四君子湯加減四逆散為核心組方，李宏良等[48]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量疏肝消積顆粒，治療后，H22荷瘤小鼠的T淋巴細(xì)胞增殖率、總T淋巴細(xì)胞(CD3+)、CD3+CD4+/CD3+、CD3+CD8+/CD3+數(shù)量明顯升高，提示高劑量疏肝清熱消積顆粒能改善H22荷瘤小鼠的免疫功能，有助于抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)生存期。

4 結(jié) 論

在肝癌的治療上，由于單純的西醫(yī)治療或中醫(yī)治療都很難有效控制腫瘤的發(fā)展，因此聯(lián)合治療成為了更有效的方案。中醫(yī)通過(guò)扶正祛邪、增效減毒，在不同程度上加強(qiáng)手術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)局部治療的療效，提高遠(yuǎn)期效果[49]。肝癌的病位在肝，然木克脾土，因肝郁而致脾虛在臨床上常見(jiàn)，在治療肝癌時(shí)，疏肝不忘健脾，肝脾同治，可有效減輕臨床癥狀、控制肝癌發(fā)展。但是肝癌病因病機(jī)復(fù)雜，臨床上病因病機(jī)單純?yōu)楦斡羝⑻撦^少見(jiàn)，或伴隨其他病因，諸如正虛、邪毒、痰瘀等，所以診治過(guò)程中要從整體出發(fā)，審明病因，切不可拘泥于肝郁脾虛。

臨床實(shí)驗(yàn)表明運(yùn)用中醫(yī)疏肝健脾法配合西醫(yī)相關(guān)治療能有效提高患者生存率，減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減輕術(shù)后不良反應(yīng)等，且優(yōu)于單純西醫(yī)治療。實(shí)驗(yàn)研究也證明疏肝健脾類方劑可以通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制肝癌發(fā)展，但在抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡方面，機(jī)制尚不完全明確，需要進(jìn)一步研究、證實(shí)。疏肝健脾法在治療肝癌臨床應(yīng)用廣泛，使用的方劑除了逍遙散、小柴胡湯、四君子湯、四逆散、柴胡疏肝散等經(jīng)典方劑加減，還有一些專家的經(jīng)驗(yàn)方，這些方劑或可疏肝，或可健脾，或兼有疏肝健脾的功效，在肝癌等治療上都有著顯著的臨床療效，針對(duì)疏肝健脾方劑的實(shí)驗(yàn)研究多局限于經(jīng)典方劑，且相對(duì)不足，此類方劑可作為今后研究的新思路與方向，以期為疏肝健脾法治療肝癌提供有力的科學(xué)依據(jù)，更好地抑制肝癌的發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。