趙 銀，肖 寒

(遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，廣東 珠海 519100)

艾滋病，即人類免疫缺陷綜合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，目前抗病毒治療療效的判定主要是通過(guò)定期測(cè)定HIV RNA、CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量及臨床表現(xiàn)來(lái)評(píng)價(jià)病毒抑制和改善免疫的效果。但是免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)ART的治療效果方面表現(xiàn)相對(duì)較差，因此多數(shù)治療失敗仍以病毒學(xué)為主。

1 病毒學(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)

2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)關(guān)于使用抗逆轉(zhuǎn)錄病藥物的綜合指南病毒學(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)是，在開(kāi)始持續(xù)治療3個(gè)月后，基于兩次連續(xù)的HIV RNA測(cè)量，血漿 HIV RNA的連續(xù)高于1000 拷貝/mL[1]。2018年我國(guó)艾滋病診療指南將病毒學(xué)失敗的定義：在持續(xù)進(jìn)行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)的患者中，開(kāi)始治療(啟動(dòng)或調(diào)整)48周后血漿HIV RNA持續(xù)≥200拷貝/mL；或病毒學(xué)反彈：在達(dá)到病毒學(xué)完全抑制后又出現(xiàn)HIV RNA≥200 copies/mL[2]。兩者均指出了抗病毒治療個(gè)體評(píng)估病毒學(xué)失敗前至少需要6個(gè)月的時(shí)間，但尚未明確定義病毒學(xué)失敗的最佳閾值和轉(zhuǎn)換ART 方案的具體時(shí)間。

2 病毒抑制失敗的影響因素

2.1 依從性早期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究表明[3]，次優(yōu)的依從性和藥物耐受性差、藥物毒性是導(dǎo)致病毒學(xué)失敗和治療方案中止的關(guān)鍵因素。對(duì)43項(xiàng)研究的薈萃分析(27905名參與者)表明[4]，與次優(yōu)依從性相比，最佳依從性(≥98%～100%，≥95%和80%～90%)與較低的病毒學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)?；颊叻幒蟛涣挤磻?yīng)大、藥物耐受不佳及藥物相互作用、健忘、繁忙的工作是影響患者依從性的重要原因。HIV/AIDS患者漏服或停止抗病毒治療會(huì)使體內(nèi)HIV大量復(fù)制，最終導(dǎo)致抗病毒治療失敗。

2.2 耐藥的產(chǎn)生病毒抑制失敗很大程度上決定于病毒菌株的產(chǎn)生。HIV由于本身逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中缺乏校對(duì)機(jī)制引起病毒的高復(fù)制率和高重組率因而具有高度的變異性[5],隨著ART時(shí)間延長(zhǎng)，在藥物的選擇壓力下，只要病毒復(fù)制持續(xù)進(jìn)行，HIV就會(huì)選擇逃避這些藥物抑制作用，野生毒株逐漸被耐藥毒株取代，導(dǎo)致耐藥毒株的不斷積累最終引起耐藥導(dǎo)致病毒抑制失敗[6]。

2.3 傳播途徑我國(guó)目前艾滋病傳播途徑已由血液感染為主變?yōu)橐孕詡鞑橹?，使得HIV感染由經(jīng)靜脈吸毒人群向普通人群蔓延。在不同傳播途徑患者抗病毒療效研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈吸毒人群病毒學(xué)失敗率較其他途徑感染人群差，更容易發(fā)生病毒抑制失敗[7]。可能因?yàn)殪o脈脈吸毒人群合并乙肝或者丙肝病毒的幾率大,開(kāi)始治療時(shí)的免疫狀況比較差，藥物相互作用、人口流動(dòng)性更容易導(dǎo)致病毒抑制失敗。

2.4 抗病毒治療時(shí)機(jī)從確診HIV感染到采取抗病毒治療的時(shí)間是影響抗病毒失敗的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在啟動(dòng)HARRT治療時(shí)普遍低下，艾滋病患者確診較晚的一類人群，在接受抗病毒治療時(shí)體內(nèi)HIV已大量復(fù)制，機(jī)體免疫系統(tǒng)被嚴(yán)重破壞，機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率高，免疫重建困難。在接受治療后病毒抑制失敗率遠(yuǎn)高于早期診斷HIV感染并確診的患者[8]。研究報(bào)道在HIV感染2年后確診并開(kāi)始接受HAART的HIV/AIDS患者，較HIV感染1年內(nèi)確診并就接受ART的患者更容易病毒學(xué)抑制失敗且并發(fā)的相關(guān)疾病的幾率大[9]。

2.5 社會(huì)心理因素艾滋病在社會(huì)環(huán)境中遭遇如社會(huì)排斥和孤立、言語(yǔ)和身體虐待等歧視，可能對(duì)其造成抑郁、焦慮、緊張等心理問(wèn)題。其中抑郁癥是成年人感染HIV的最常見(jiàn)合并癥之一，艾滋病患者中抑郁人群患病率高達(dá)20%～40%[10]。艾滋病毒感染者抑郁癥往往是慢性的和周期性的，但這種慢性病與艾滋病毒預(yù)后的關(guān)系很少受到關(guān)注。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11]，慢性抑郁癥增加了錯(cuò)過(guò)預(yù)約和被發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，病毒學(xué)失敗和死亡率甚至出現(xiàn)相應(yīng)的增加。抑郁癥的持續(xù)性時(shí)間越久，在HIV持續(xù)治療中更容易出現(xiàn)病毒抑制失敗。

另外由于公認(rèn)的和無(wú)法識(shí)別的神經(jīng)或精神病問(wèn)題，語(yǔ)言或文化障礙，或者在開(kāi)始或轉(zhuǎn)換治療時(shí)信息不完整，導(dǎo)致理解偏差[11]。臨床醫(yī)師在選擇治療方案時(shí)無(wú)法預(yù)測(cè)，也可能會(huì)增加病毒學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

3 病毒學(xué)失敗后的挽救措施

對(duì)耐藥患者出現(xiàn)抗病毒病毒學(xué)失敗時(shí)，可根據(jù)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果選擇有效選擇藥物治療。更換方案盡管推薦首選3種藥物，但盡可能包括至少2種活性藥物。如果沒(méi)有 2種活性藥物，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，包括核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，因?yàn)閷?duì)該類藥物的耐藥性與降低的病毒適應(yīng)性最明顯相關(guān)。對(duì)于無(wú)耐藥患者或低度耐藥患者應(yīng)從分析導(dǎo)致失敗的因素，嘗試在可能的情況下解決這些問(wèn)題，包括簡(jiǎn)化治療方案、選用毒副作用小的藥物進(jìn)一步提高患者依從性治療從而實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制。防止或降低病毒學(xué)失敗再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

4 特殊人群治療失敗的管理

4.1 HIV合并妊娠抗病毒治療失敗可使孕婦病情惡化，并增加病毒傳播給新生兒的風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠期間司他夫定由于存在乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，是唯一限制使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。目前HIV合并妊娠對(duì)多替拉韋(Dotegravir,DTG)的使用是有爭(zhēng)議的。在中低等收入國(guó)家，對(duì)所有HIV感染者來(lái)說(shuō)，廣泛使用DTG作為初始治療的組成部分，在接受DTG方案治療的母親所生嬰兒中，神經(jīng)管缺損大約增加了4倍[12]。2018年歐洲指南不建議懷孕的婦女服用DTG，并盡可能考慮使用替代藥物，對(duì)于可能懷孕的婦女在服用DTG時(shí)應(yīng)使用有效的避孕措施[13]。然而，在需要DTG來(lái)維持或?qū)崿F(xiàn)病毒抑制的情況下，盡管有這些初步數(shù)據(jù)，目前有仍主張使用DTG。

4.2 HIV合并乙肝(Hepatitis B，HBV)HIV合并HBV感染的患者需要在其HIV治療的同時(shí)開(kāi)始抗肝炎病毒治療，并且選擇所用的HBV藥物應(yīng)考慮到長(zhǎng)期降低HIV和HBV的耐藥性。對(duì)于HIV合并HBV感染者ART治療方案中應(yīng)包含抗HBV活性的藥物。雖然拉米夫定和恩曲他濱有抗HBV活性，但是易選擇性對(duì)HBV耐藥。因此不推薦作為抗HBV的唯一方案[14]。替諾福韋用于HBV的治療可使 HBV病毒更好控制和肝纖維化的顯著改善，并降低了HBV耐藥性，同時(shí)，替諾福韋具有很高的耐藥屏障，并且對(duì)耐拉米夫定的HBV毒株具有活性。即使在對(duì)替諾福韋產(chǎn)生HIV耐藥突變的情況下，替諾福韋或替諾福韋艾拉酚胺富馬酸也可作為二線或挽救性ART療法的一部分,如果HBV合并感染的患者有替諾福韋的禁忌癥，如腎衰竭，恩替卡韋可以加入到抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案中使用[15]。

4.3 HIV合并丙肝(Hepatitis C，HCV)了解抗HCV和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案之間的藥物-藥物相互作用極其重要。目前全球已有多項(xiàng)直接抗病毒(Direct-acting antivirals, DAA)藥物治療HIV合并HCV 感染的臨床試驗(yàn)研究[16]表明，只要避免了DAA與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用，DAA治療HCV-HIV共感染與治療單純 HCV感染人群在療效和藥物耐受性上是相同的。如果在開(kāi)始丙肝病毒治療前診斷出抗病毒失敗，則應(yīng)適當(dāng)調(diào)整抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，并在開(kāi)始丙肝病毒治療方案前實(shí)現(xiàn)HIV病毒抑制[17]?；颊呷缃邮堞?干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV感染治療，抗艾滋病治療方案中不宜包含拉米夫定、司他夫定和去羥肌苷。

4.4 HIV合并活動(dòng)性肺結(jié)核(Tuberculosis，TB)對(duì)于同時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗和新診斷的活動(dòng)性TB的患者，開(kāi)始結(jié)核病治療和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的轉(zhuǎn)換不要同時(shí)進(jìn)行，以避免在沒(méi)有明確原因的情況下出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)。結(jié)核一旦確診應(yīng)立即開(kāi)始結(jié)核病治療[18]。在抗TB治療2～4周內(nèi)進(jìn)行HAART，病情較輕者選擇在抗TB治療，2～4周后再進(jìn)行HAART，但最遲不超過(guò)在抗TB治療8～12周內(nèi)進(jìn)行HAART。另外，對(duì)HIV合并多重耐藥或廣泛耐藥的結(jié)核感染患者則應(yīng)在TB耐藥得到確認(rèn)后的2～4周內(nèi)進(jìn)行HAART并接受二線抗結(jié)核感染治療。相關(guān)指南并沒(méi)有提供有關(guān)開(kāi)始結(jié)核病治療的最佳方案轉(zhuǎn)換時(shí)間的建議，目前支持等待大約兩周后開(kāi)始抗艾滋病治療。

5 總結(jié)

在HIV/AIDS患者抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)失敗時(shí)，應(yīng)積極尋找治療病毒抑制失敗的原因并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案或解決導(dǎo)致病毒學(xué)失敗的其他因素，有效措施是提高病毒抑制率，改善感染者的長(zhǎng)期健康狀況并最大限度控制HIV傳播。在未來(lái)抗病毒治療方案中仍需要不斷開(kāi)發(fā)安全高效的防治藥物，確保HIV/AIDS患者得到有效治療并能夠有效控制HIV傳播。