符錦琰，陳愛華

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院放射科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，占所有癌癥的25.1%[1]。目前我國乳腺癌的發(fā)病率也在逐年上升, 近期國內(nèi)的一篇文獻(xiàn)報道，近十年來我國乳腺癌發(fā)病率上升了30.0%以上[2]。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)階段乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，五年生存率較低[3]，因此乳腺癌的個性化治療及其預(yù)后尤為重要。由于乳腺癌特異性高，目前臨床上主要以雌激素受體( estrogen receptor，ER) 、孕激素受體( progesterone receptor，PR) 、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor-2，HER-2 ) 、Ki-67及P53等生物因子的表達(dá)情況為依據(jù)對乳腺癌進(jìn)行個性化治療及預(yù)后評估[4]。隨著對乳腺癌生物學(xué)研究的進(jìn)展，對于這些生物因子的檢測和診斷已經(jīng)相繼進(jìn)行，其在精準(zhǔn)判斷乳腺癌預(yù)后及個性化輔助乳腺癌治療方面已顯示出較大的優(yōu)勢[5]。經(jīng)研究，磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI）在判斷乳腺良惡性病灶及區(qū)分乳腺癌不同生物學(xué)因子受體表達(dá)方面，發(fā)揮了重要的作用[6]。據(jù)報道，磁共振成像對乳腺癌診斷的敏感性可高達(dá)88%-100%，但特異性差異較大，在69%-96%之間[7]。現(xiàn)將乳腺癌DCEMRI影像特征與其生物因子相關(guān)性方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 DCE-MRI

1.1 DCE-MRI概述

DCE-MRI是一種無創(chuàng)功能性成像的檢查方法，可以顯示病灶的血流動力學(xué)情況，是一種反應(yīng)病灶血管微環(huán)境的功能成像新技術(shù)，對于腫瘤早期診斷、分期、個性化治療方案的制定及預(yù)后均有重大意義，現(xiàn)已成為反映腫瘤生長及預(yù)后的主要影像學(xué)檢查方式[8,9]。在臨床上，乳腺癌患者行DCE-MRI檢查后，我們可以通過分析病灶的形態(tài)特征、強(qiáng)化方式及血流動力學(xué)特征，從而綜合的判斷病變的惡性程度。

1.2 DCE-MRI形態(tài)學(xué)特征

乳腺腫塊的DCE-MRI形態(tài)學(xué)特征主要分為形態(tài)、邊緣及強(qiáng)化方式這幾個方面。腫塊的形狀分為四種：圓形、卵圓形、分葉狀及不規(guī)則形，其中不規(guī)則形是除了圓形、卵圓形及分葉狀以外所有形態(tài)。腫塊邊緣分為邊緣光整、邊緣不規(guī)則及毛刺征。毛刺征是早期診斷乳腺癌最重要的征象之一，其敏感性約為80%[10]。腫塊的強(qiáng)化方式主要有以下三種：均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化及環(huán)形強(qiáng)化。Matsubayashi[11]等研究表明, 出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化的病理學(xué)基礎(chǔ)是乳腺癌在侵襲的過程中, 隨著腫瘤周圍血管的生成, 在動態(tài)增強(qiáng)過程中對比劑流入腫瘤周圍血管, 可觀察到腫瘤周圍出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化。有研究表明，乳腺病灶若表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，則提示惡性的可能性大[12]。Tozaki[13]等研究表明，乳腺腫塊最常見的良性征象為邊緣光滑，不均勻強(qiáng)化是乳腺腫塊最常見的惡性征象。因此綜上所述腫塊的環(huán)形強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化特征及毛刺征是早期診斷乳腺癌的關(guān)鍵。

1.3 DCE-MRI血流動力學(xué)特征

正確的測量、描述病變的血流動力學(xué)特征是評價乳腺病灶血管生成的前提。通過獲得DCE-MRI血流動力學(xué)特征，可反映對比劑流過乳腺病灶的血流動力學(xué)情況。

1.3.1 DCE-MRI信號強(qiáng)度-時間曲線

依據(jù)連續(xù)的觀察對比劑在病灶中的注入前、注入中、注入后的情況，可以繪制出反應(yīng)乳腺病灶連續(xù)性強(qiáng)化特點的信號強(qiáng)度-時間曲線。DCE-MRI信號強(qiáng)度-時間曲線獲得的關(guān)鍵在于選取感興趣區(qū)(ROI)。感興趣區(qū)(ROI)應(yīng)選取病灶中強(qiáng)化最明顯的區(qū)域，并避開腫瘤壞死及出血的部分，測量病灶主要供血血管的信號強(qiáng)度-時間曲線。根據(jù)病灶信號強(qiáng)度隨時間的變化，Kuhl[14]等將 TIC 分為 3 種類型（Ⅰ流入型、Ⅱ平臺型和Ⅲ流出型），把5%作為臨界值。病灶信號增強(qiáng)百分比大于 5%被歸類為Ⅰ型，若在5%以內(nèi)的則為 Ⅱ型，小于5%則歸為Ⅲ型。有文獻(xiàn)報道，曲線類型為流出型 TIC的乳腺腫塊絕大多數(shù)為惡性, 其中大多數(shù)又為浸潤性導(dǎo)管癌, 信號強(qiáng)度表現(xiàn)為典型的快進(jìn)快出特點[15]。而流入型多數(shù)為良性病變，流入型TIC診斷良性病變的特異性達(dá) 92.3%?？梢?，乳腺良性病變多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線，而惡性病變多呈Ⅱ、Ⅲ型曲線，以Ⅲ 型為主。

1.3.2 定量參數(shù)

DCE-MRI定量分析的生物學(xué)基礎(chǔ)是惡性腫瘤血管豐富、管腔粗大、通透性高，從而腫瘤的血流量也隨之增加。通過信號強(qiáng)度-時間曲線，可計算出合適的動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF），再選取藥代動力學(xué)模型與 AIF 結(jié)合，從而計算出具有生理學(xué)意義的定量參數(shù)。通過這些參數(shù), 可以反應(yīng)出對比劑流過病變組織時的速率、分布狀況等血流動力情況, 因此定量參數(shù)不僅能夠分析病灶的形態(tài)學(xué)改變, 更可以判斷病變周圍的血供情況[16]。常用的定量參數(shù)有容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外、細(xì)胞外容積比 (Ve)等，可以精準(zhǔn)地分析對比劑在病灶中的流動速率和病灶周圍血管的結(jié)構(gòu)[17]。經(jīng)研究，DCE-MRI定量參數(shù)是評估腫瘤預(yù)后和周圍血管生成狀況最有價值的參數(shù)[18]。三個定量參數(shù)的關(guān)系為Kep=Ktrans/Ve。Ktrans及Kep被認(rèn)為是最為重要的參數(shù)，分別代表單位時間內(nèi)每單位體積組織中對比劑從血管進(jìn)入到血管外細(xì)胞外間隙的劑量，單位時間內(nèi)對比劑又從組織間隙重新進(jìn)入血管的量。Ktrans反映的是組織內(nèi)毛細(xì)血管通透性、面積及血流灌注量共同作用的結(jié)果[17]，Ktrans值越高，則表示病灶的血流灌注量和組織周圍血管通透性、面積越高，因此可以推斷，Ktrans值越高，則表明病灶血管生成越活躍，其惡性程度也越高。

2 生物學(xué)因子的臨床意義

(1) ER和PR分別代表雌激素受體和孕激素受體，乳腺癌患者若ER和PR含量高，則對內(nèi)分泌治療有效，生存率高，預(yù)后較好; 而ER和PR含量低者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)差[19]。(2)乳腺癌中HER-2 過表達(dá)，代表腫瘤生長旺盛、侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、生存率低[20]。HER-2的表達(dá)狀況還是選擇治療方案的重要指標(biāo)，臨床上針對HER-2型乳腺癌患者的特異性靶向治療藥是曲妥珠單抗[21]。(3) Ki-67在乳腺癌的發(fā)展中有重要作用，野生型可抑制細(xì)胞增殖，若其突變則可能誘發(fā)腫瘤的形成。Ki-67基因的過度表達(dá)反映腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，在乳腺癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移中具有重要作用[22]。(4) p53基因與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，若其突變失去了抑制細(xì)胞增長的功能并導(dǎo)致對凋亡的抵抗，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。p53 基因的過度表達(dá)患者復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的獨立預(yù)測指標(biāo)[23]。分子生物學(xué)標(biāo)志物的特異性影響癌變組織的病理學(xué)表現(xiàn)，而病灶的組織病理學(xué)是影像學(xué)表現(xiàn)的基礎(chǔ)，因此生物學(xué)因子的不同也體現(xiàn)在病灶影像學(xué)的差異上[24]。依據(jù)腫瘤影像學(xué)的不同表現(xiàn)及定量分析可初步判斷其可能的受體表達(dá)，進(jìn)而指導(dǎo)乳腺癌的臨床診斷、治療及預(yù)后評估。

3 乳腺癌DCE-MRI與生物學(xué)因子相關(guān)性研究進(jìn)展

3.1 乳腺癌DCE-MRI的形態(tài)學(xué)特征與與生物學(xué)因子相關(guān)性的研究進(jìn)展

乳腺癌MR平掃特征主要表現(xiàn)為較大直徑、毛刺征及邊緣不規(guī)則，邊緣模糊，部分病灶內(nèi)部見壞死，腫塊不均勻增強(qiáng)是提示惡性最重要的指標(biāo)[25]。乳腺癌的生物學(xué)因子表達(dá)不同其形態(tài)學(xué)特征也有所不同[26]： (1) Munzone[27]等研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的直徑越大，其 Ki-67 的陽性表達(dá)率則越高，患者的預(yù)后越差；Lee[28]等研究發(fā)現(xiàn)，毛刺征是乳腺癌中Ki-67 低表達(dá)的最重要預(yù)測因子之一；還有研究表明Ki-67 表達(dá)與病灶環(huán)形強(qiáng)化方式呈顯著的正相關(guān)[29]；安麗華[30]等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳腺腫塊的曲線形狀越傾向于Ⅲ型時, 其Ki-67 陽性表達(dá)率越高。因此Ki-67表達(dá)陽性最容易出現(xiàn)在直接較大、毛刺征、邊緣強(qiáng)化和Ⅲ 型曲線的病灶中。(2) 研究表明，毛刺征與 HER-2陽性表達(dá)呈正相關(guān)，乳腺癌若出現(xiàn)毛刺征，則HER-2表達(dá)多呈現(xiàn)為高水平[30]；早期增強(qiáng)率與HER-2 表達(dá)水平為正相關(guān)[30]。徐慧[31]等發(fā)現(xiàn)，TIC類型與HER-2 表達(dá)水平無明顯的相關(guān)性。因此HER-2 表達(dá)強(qiáng)的病灶更容易表現(xiàn)為毛刺征、早期強(qiáng)化明顯。(3) Bae[32]等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的圓度與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，ER、PR高表達(dá)的乳腺腫塊多數(shù)表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則；腫瘤環(huán)形強(qiáng)化與ER陽性呈負(fù)相關(guān)[33]； Shao[29]等研究得出PR表達(dá)較強(qiáng)的乳腺病灶更有可能呈現(xiàn) I 型曲線。

3.2 乳腺癌DCE-MRI的定量參數(shù)

動態(tài)增強(qiáng)參數(shù)的理論基礎(chǔ)為腫瘤的血管生成理論，其主要表現(xiàn)為腫瘤周圍血管的生成。因此，若生物學(xué)因子與腫瘤周圍血管的生成有關(guān)，將會影響 DCE-MRI 的定量參數(shù)。但Lee[34]等認(rèn)為定量參數(shù)與腫瘤HER-2表達(dá)水平無明顯相關(guān)性，其他研究也報道過與上述相同的結(jié)果[35]。Kim[35]等人指出，Ki-67表達(dá)水平高的乳腺癌患者其Ktrans和Kep值也明顯增高，Koo及Kang也表達(dá)相同的觀點[25,36]。Kang[25]等人發(fā)現(xiàn)，ER陰性腫瘤Ktrans高于ER陽性腫瘤。PR陰性腫瘤Kep高于PR陽性腫瘤。p53陽性腫瘤的Ktrans、Kep均高于p53陰性腫瘤。

4 結(jié)論

DCE-MRI是一種無創(chuàng)的功能性成像的檢測方法，在乳腺癌的檢查、診斷中起著重要的作用。在臨床乳腺癌個性化治療及預(yù)后中，免疫組化各種指標(biāo)起著越來越重要的作用。通過分析DCE-MRI的形態(tài)學(xué)及血流動力學(xué)特征與乳腺癌生物學(xué)因子的相關(guān)性，在臨床上為乳腺癌的個性化治療、預(yù)后及療效評估等方面提供輔助價值。