莫洪敏，王嵐，鐘俊妍，張鑫，于江

(廣西桂林市人民醫(yī)院婦科，廣西 桂林 541002)

0 引言

宮頸癌是全球20-39歲女性第二大癌癥死亡原因, 威脅著全球女性生殖健康, 死亡率在貧窮國家是富裕國家兩倍。對宮頸病變進行早期的篩查診斷, 利于臨床行早期人工干預,可使宮頸癌的發(fā)病率有效降低, 提高臨床治療的有效率。故做到及時發(fā)現(xiàn), 早診斷顯得尤為重要。

目前使用的宮頸病變篩查的檢查方法:

1 宮頸液基細胞學(Thinprep cytologic test, TCT)

TCT能夠發(fā)現(xiàn)將來可能轉(zhuǎn)化為癌細胞的異常細胞, 是一種適用于大樣本人群的篩查方法。近年來, 與傳統(tǒng)巴氏涂片相比, 液基細胞學在制片技術(shù)進行了徹底改進, 薄層細胞片細胞分布均勻, 減少了炎細胞、黏液及血液對閱片影響, 并改進了因細胞干燥皺縮造成的偽象, 采用濕固定方法, 可以盡量保留清晰細胞核結(jié)構(gòu), 以提供更多的陽性診斷信息, 大大提高了宮頸脫落細胞學診斷宮頸癌及癌前病變的敏感性和特異性。然而, 液基細胞學方法結(jié)果受細胞病理學家診斷水平的影響較大?？傮w研究可見TCT的敏感性有限, 還有待進一步提高。

2 人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)檢查

HPV感染使獲得宮頸癌風險性增加250倍。在正常婦女中, HPV感染者不到4%, 而在CINⅠ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ患者中檢出率分別是30%、55%、65%[3]。到目前為止, HPV在宮頸癌細胞中過度表達, 上調(diào)機制尚未完全清楚。對于早期檢測到的惡性增生, 與細胞學和HPV DNA檢測相比, HPV E6/ E7 mRNA檢測作為一種潛在工具的有用性還需要更多證據(jù)支持。Derbie Awoke報告的診斷準確性提示基于HPV mRNA的檢測具有檢測CIN Ⅱ+的診斷意義, 并且可能在沒有組織學檢查的區(qū)域中考慮使用。由于已知HPV引起生殖器感染是全球子宮頸癌主要病因, 因此分子HPV篩查目前與細胞學和組織學檢查方法一起用于癌癥前期診斷。盡管如此, 當前HPV檢測的靈敏度仍低于80%。因此, 許多宮頸癌病例不能僅通過HPV篩查來診斷。

3 生化指標

人類白細胞抗原G(HLA-G)分子其組織分布和基因變異非常有限, 是一種非經(jīng)典主要組織相容性復合體I類抗原。sHLA-G截斷值108.20 U/mL, SCC截斷值1.5 ng/mL,CA125截斷值35 U/mL時, 靈敏度分別為73.30%,47.83%和44.83%。Zheng N認為血漿中可溶性HLA-G的檢測對宮頸惡性病變的早期檢測可能具有重要意義。葛菲[1]研究表明血清SCC、CEA及CYFRA211三者聯(lián)合檢測對早期宮頸癌篩查具有臨床意義, 有助于早期宮頸癌的分化程度及病理分型鑒別。類似研究[2]表明血清腫瘤標志物CA125、SCC、CEA在宮頸癌診斷中具有重要意義, 聯(lián)合應用可提高診斷敏感度,可顯示病理類型、分化程度, 值得推廣應用。另一研究[3]認為C3a聯(lián)合TCT、HC2-HPV檢測對宮頸癌早期診斷有更高靈敏度和特異度, 能大力提高宮頸癌篩查準確性。目前研究發(fā)現(xiàn)的生化指標對宮頸癌篩查敏感度及特異度尚可, 但對宮頸上皮內(nèi)瘤變的篩查未見敏感的生化指標。故生化指標尚未廣泛用于宮頸病變的篩查。

4 陰道鏡(Colposcopy)

陰道鏡是將宮頸、陰道及外陰光學放大鏡放大10-50倍,并借助醋酸溶液及碘溶液, 直接觀察血管形態(tài)及上皮結(jié)構(gòu),以篩查宮頸癌, 同時指導定位活檢以提高診斷準確率。其局限性僅能觀察宮頸的形態(tài)結(jié)構(gòu), 準確率受檢查者主觀因素及患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、活檢次數(shù)、檢查設備等客觀因素影響。大連對80位陰道鏡宮頸活檢診斷為CIN并行宮頸錐切或子宮切除治療的患者進行統(tǒng)計, 符合率57.5%, 術(shù)后病理升級者18.75%, 里面漏診率12.5%, 術(shù)后病理降級者23.75%。廈門對陰道鏡下疑診為HSIL的412例患者分析,絕經(jīng)前與絕經(jīng)后患者診斷符合率分別為72.58%和61.76%。其對絕經(jīng)前患者擬診不足率13.23%, 絕經(jīng)后不足率26.47%[4]。

以上各種篩查方法都有缺陷，細胞學篩查假陽性高，漏診率高，HPV DNA檢測陽性率高，容易造成過度治療。裸眼醋酸法沒有細胞學也沒有HPV DNA, 只用肉眼看，容易造成漏診和過度治療。

5.1 原理

1986年著名的陰道鏡及婦科腫瘤專家Malcolm Coppleson 教授和他的同事Dr Bevan Reid 看到Pap檢查的低敏感性及主觀性等局限，希望通過采用光電原理開發(fā)出一種實時客觀又具有較高準確性的全新的宮頸癌篩查方法。兩人與澳大利亞國家科學院的科學家合作開發(fā)運算法，包括統(tǒng)計學家、電子工程師、軟件工程師、硬件工程師、材料學家、生物醫(yī)學專家、病理學專家、婦科腫瘤專家及陰道鏡專家等共100多為頂尖科學家共同努力，經(jīng)過長達16年的研發(fā)，花費1億多美元，開發(fā)成功了第一代的TruScreen產(chǎn)品。為了能最好地滿足醫(yī)生及婦女篩查和不同地區(qū)的需要，起初同時設計開發(fā)了6款不同的產(chǎn)品，后經(jīng)多方（生產(chǎn)、法規(guī)、臨床使用及市場）論證，最后選定了TruScreen作為第一代產(chǎn)品。

子宮頸癌篩查系統(tǒng)（TruScreen，TS）是基于AI的便攜式精密光電傳感器，當宮頸有癌變傾向時, 首先是其上皮細胞發(fā)生改變。宮頸上皮細胞的細胞核會變大, 密度增高, 形狀變得不規(guī)整, 細胞質(zhì)特點也會改變[5]。TruScreen通過人工智能技術(shù)對獲取數(shù)據(jù)自動識別鑒定，與數(shù)據(jù)庫中百萬份宮頸上皮細胞及組織樣本數(shù)據(jù)通過算法自動分析比對，實時結(jié)果[6]。該技術(shù)于 2007年獲我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準使用，2017年12月第二代TruScreen也獲我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。

5.2 優(yōu)勢

TruScreen實時篩查是通過細胞和組織學變化檢測宮頸病變的新一代篩查技術(shù)，檢測的是病變而非感染。一過性的高危HPV感染可以自愈。TruScreen的目標是檢測宮頸CIN,可在保證識別宮頸高度病變的同時提示臨床醫(yī)生，避免對一過性的高危HPV感染進行過度治療。TruScreen無須實驗室設備和病理醫(yī)生的幫助，檢查當時就可以得到結(jié)果，便于醫(yī)生的綜合判斷。儀器直接給結(jié)果，比較客觀準確，沒有人為影響，可以及時檢測宮頸高級別病變，及時治療。漏診少，可以幫助陰道鏡老師發(fā)現(xiàn)細胞學漏診的高度病變。操作非常簡單，探頭輕觸宮頸表面，無論逆時針還是順時針，不要漏掉宮頸的區(qū)域，慢慢移動，約1min就結(jié)束了，

使用TruScreen篩查時，在門診醫(yī)生或是篩查醫(yī)生排除肉眼可見的宮頸癌后，可單獨使用TruScreen。如果有宮頸滲血、出血的情況不能查，排除這兩種情況，才能用TruScreen篩查。如果異常，可以看陰道鏡，陰道鏡異常，就要做相應的治療。TruScreen篩查技術(shù)適用于中國大面積篩查，其1min快速得到結(jié)果，可以準確客觀判斷，而且無創(chuàng)。

TruScreen更具有操作簡單、敏感度和特異度高、實時診斷的優(yōu)點，有望替代細胞學檢查或與其他方法聯(lián)合應用[7]。目前大量研究顯示，HPV檢測和TruScreen 檢查聯(lián)合篩查，或HPV檢測初篩 TruScreen篩查分流均顯示出較高的準確性。TruScreen檢查作為一種實時、簡單且快速的子宮頸癌和癌前病變的早期診斷方法十分具有前景。

5.3 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

至今，全球已有多個團隊對該方法進行了評價。2003 年，Singer 等[20]發(fā)表了 TS 在英國 651例婦女中進行的臨床研究，結(jié)果顯示，檢出CINⅠ、CINⅡ和Ⅲ的敏感度分別為67%和70%。2010年，Pruski等[21]在波蘭對250例婦女進行了臨床研究，結(jié)果顯示，檢出CINⅠ的敏感度為81%，檢出CINⅡ和Ⅲ以及子宮頸鱗癌的敏感度為 100%。在我國，2017 年，李衛(wèi)平等[22]的研究表明，在 55 例 TCT 結(jié)果為陰性的患者中，有17例病理檢查結(jié)果為陽性，TS可以檢出14例，有3例漏診，敏感度達到 82.4%，特異度達到 86.8%。2018 年，1 項包括2 730例患者的薈萃分析顯示，TS檢出CIN的敏感度和特異度分別為 76% 和 69%[23]。2019 年，齊 偉 宏 等[24]對 468 例患者進行的研究表明，TS檢出CINⅡ及以上級別病變的敏感度（90.3%）高于細胞學檢查（82.0%），特異度（57.0%）同樣高于細胞學檢查（36.5%）；HPV+TS 聯(lián)合方案與 HPV+細胞學聯(lián)合方案的敏感度相當，均達到 100%，但前者的特異度更高。2019 年，王寶金等[25]對 315 例婦女進行的研究表明，TS無論單獨應用還是與 HPV 或 TCT 聯(lián)合應用，均能提高特異度和與病理檢查結(jié)果的一致性。

2020年，張瑜等對192例患者的回顧性研究顯示，新一代TS01具有96.7% 敏感性與70.2% 特異性，較第一代TS 敏感性 76%與特異性 69% 準確性更高。CIN3+中TS01與TCT呈現(xiàn) 100% 符合率，CIN2+ 時 TS01 較 TCT 高 35.33% 符合率。因此，TS01 在不漏診 CIN3+ 的基礎(chǔ)上，較細胞學降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率。[8]2021年，郎景和、陳飛、陳汶、劉 軍、王建東、郭紅燕、張 瑜等在北京協(xié)和醫(yī)院、北京婦產(chǎn)醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、湘雅醫(yī)院5家課題合作醫(yī)院婦科974例患者進行臨床研究，結(jié)果顯示，在HPV陽性女性中，新一代的TruScreen陽性女性的CIN2 +檢出率為56.8%，顯著高于細胞學異常（ASC-US+ 為 35.9%，LSIL+ 為 43.2%）（P＜0.001）。HPV 陽性且 TruScreen 陰性女性中 CIN2 +檢出率顯著低于細胞學 NILM（4.4% vs.13.4%，P＜0.001）[8]

為實現(xiàn)2030年消除宮頸癌目標，WHO/Unitaid正努力加快中低收入國家中獲取宮頸癌二級預防的最佳方法并大規(guī)模使用的步伐，并在2019年發(fā)布的《宮頸癌二級預防：篩查與治療規(guī)劃》，規(guī)劃介紹了癌前階段疾病管理的一些關(guān)鍵技術(shù)和使用過程中所存在的障礙。該規(guī)劃旨在推薦宮頸癌二級預防最佳工具，實現(xiàn)其大規(guī)模使用的篩查使用協(xié)助各國完成加速消除宮頸癌戰(zhàn)略目標。

HPV檢測： 具有高靈敏性，但是，因為感染和癌前病變可以自愈，其特異性比細胞學低。如果HPV檢測結(jié)果為陰性，5年內(nèi)幾乎沒有發(fā)展成癌前病變或癌(CIN3+)的風險。但HPV檢測結(jié)果為陽性，不能確定CIN；僅能確認存在HPV感染。注意，如果對HPV陽性婦女不做分流或確診就進行治療，會導致多度診療。

細胞學篩查： 需要由經(jīng)過專門培訓的技術(shù)人員實施，還需要大量實驗室設備，結(jié)果需要數(shù)日或數(shù)周時間才能得到。雖然在降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率方面，細胞學確實有效，但也存在因采樣問題或讀片錯誤導致的低靈敏度和假陰性的問題，尤其是在中低收入國家。

數(shù)字分析技術(shù)：目前，數(shù)字分析技術(shù)對于宮頸癌前病變的識別已經(jīng)證明在準確度上有了很大提升, 可以提高檢測準確度, 新的AI人工智能算法在幾秒鐘內(nèi)完成一次篩查判讀。

作為WHO/Unitaid在全球推薦的新一代數(shù)字化篩查技術(shù)TruScreen，《宮頸癌二級預防：篩查與治療規(guī)劃》中評價道：使用筆狀設備發(fā)射低量電/光信號以檢查宮頸組織。帶有高精度鏡片和電極的一次性使用傳感器與宮頸接觸做檢測，同時也避免交叉感染。TruScreen手持式設備可測量散射光、反射光和電衰減曲線，能提供即時結(jié)果以便恰當?shù)靥幚砘颊?。TruScreen與細胞學不同，TruScreen不僅僅檢查宮頸的表面上皮細胞，其特定頻率的光可穿透宮頸組織到達發(fā)現(xiàn)基底層和基質(zhì)層的變化，包括癌前病變時出現(xiàn)的血液循環(huán)增加和細胞核及細胞膜的變化[8]。

目前中國宮頸癌防治，人口眾多，經(jīng)濟文化發(fā)展不平衡，篩查政策落實不到位，患病率和死亡率仍然很高。宮頸癌的篩查需要規(guī)范化，總結(jié)及展望宮頸癌分階梯式的進展, 故早期發(fā)現(xiàn)早期診斷尤為重要。在我國, 把目標定為降低及消滅宮頸癌?，F(xiàn)研究表明TruScreen具有潛在優(yōu)勢:（1）利用光電傳感數(shù)字化原理, 依托大數(shù)據(jù)分析, 通過不斷學習強化修正、其結(jié)果客觀、可靠、精確。（2）靈敏度、特異度優(yōu)于傳統(tǒng)方法。（3）人力物力財力成本消耗小。（4）時間成本消耗少。（5）攜帶方便、便攜, 不受場地限制, 可深入鄉(xiāng)村及社區(qū)開展, 利于廣泛覆蓋及登記。綜上, TruScreen作為新一代宮頸癌二級預防的手段, 因具有上述潛在優(yōu)勢可廣泛開展應用, 有望成為替代傳統(tǒng)篩查方法。