熊 林 綜述，夏運風 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶 400016)

慢性腎臟病(CKD)已成為全球性公共衛(wèi)生問題。心血管疾病是CKD患者和終末期腎臟病患者的主要死亡原因，血管鈣化是CKD患者常見并發(fā)癥，是CKD患者心血管事件和死亡的獨立預測因子[1]。除年齡、高血壓、吸煙、血脂代謝異常等血管鈣化的傳統(tǒng)危險因素外，CKD患者鈣磷代謝紊亂、尿毒癥毒素、炎癥狀態(tài)等因素也參與了血管鈣化過程[2]。CKD患者常存在鈣磷代謝紊亂，鈣磷代謝紊亂是CKD患者發(fā)生血管鈣化的主要危險因素?，F(xiàn)將鈣磷代謝紊亂對CKD患者血管鈣化的影響及治療進展綜述如下。

1 鈣磷代謝紊亂與血管鈣化

鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見并發(fā)癥，鈣磷代謝紊亂與血管鈣化密切相關，高磷血癥被認為是CKD患者血管鈣化的決定性因素[3]。TANI等[4]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，高磷飲食單側(cè)腎切除大鼠血磷水平明顯升高，36 d后大鼠出現(xiàn)明顯的胸腹主動脈鈣化。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)也參與了血管鈣化的發(fā)生，CARRILLO-LOPEZ等[5]通過尿毒癥大鼠模型證明了高血磷與高甲狀旁腺激素(PTH)對血管鈣化影響的相對作用，其發(fā)現(xiàn)高PTH對血管鈣化具有直接作用，也可增強高磷誘導的血管鈣化。部分CKD患者存在的高鈣血癥在血管鈣化中的作用同樣不可忽視，吳勝英等[6]通過動物實驗證實了高鈣血癥可加重大鼠血管鈣化。中國透析鈣化研究進行的一項前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，血清高血鈣和高PTH水平是透析患者血管鈣化的危險因素[7]。國外一項多中心、前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，鈣和磷酸鹽代謝異常是CKD患者冠狀動脈鈣化及鈣化進展的危險因素，并獨立于既定的心血管疾病危險因素[8]。

2 鈣磷代謝紊亂致CKD患者血管鈣化的機制

2.1高磷血癥相關的血管鈣化機制

2.1.1血管平滑肌細胞(VSMCs) 在升高的磷酸鹽條件下血管鈣化開始和進展中的關鍵作用歸因于VSMCs，其能將其表型改變?yōu)槌晒腔虺绍浌羌毎麡蛹毎?，這些轉(zhuǎn)分化的VSMCs通過產(chǎn)生局部前鈣化環(huán)境積極促進動脈中層鈣化[3]。首先，細胞外磷酸鹽水平升高可激活VSMCs中的核因子-κB(NF-κB)，NF-κB信號通路的激活對磷酸鹽誘導的血管鈣化具有重要作用[9]。NF-κB信號通路激活后通過上調(diào)成骨細胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子——Cbfa1/Runx2以增加組織非特異性堿性磷酸酶的表達[10]，后者被認為是VSMCs介導血管鈣化的關鍵效應因子。非特異性堿性磷酸酶能水解無機焦磷酸鹽，降低細胞內(nèi)無機焦磷酸鹽濃度而促進VSMCs鈣化，后者則是機體重要的鈣化抑制劑[11]。其次，鈣化的VSMCs可產(chǎn)生含有大量鈣離子和磷酸鹽的細胞外囊泡，這些囊泡可進一步促進血管鈣化過程[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，從CKD 5期患者血清中分離出的細胞外囊泡被VSMCs吸收后可誘導細胞骨軟骨分化，從而促進血管鈣化[13]。

2.1.2鈣蛋白顆粒(CPP) CPP在體內(nèi)是一種含有鈣離子、磷酸鹽和蛋白質(zhì)的小分子復合物，有初級CPP(pCPP)和次級CPP(sCPP)2種形式[14]。pCPP為一種直徑小于75 nm且含有非晶體形態(tài)磷酸鈣的圓形顆粒，而sCPP直徑大于100 nm且含有結(jié)晶形態(tài)的羥基磷灰石。AGHAGOLZADEH等[15]通過體外實驗發(fā)現(xiàn),高磷環(huán)境可誘導pCPP自發(fā)地轉(zhuǎn)化為sCPP，VSMCs暴露于sCPP后會導致明顯且濃度依賴性的鈣化，而暴露于pCPP則不會。通過對CKD 5期患者血清中分離出來的CPP進行超微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這些CPP的礦物質(zhì)成熟度增加，類似于sCPP，且缺乏關鍵的血管鈣化抑制因子胎球蛋白A和基質(zhì)Gla 蛋白，此類CPP被VSMCs吸收后通過促進細胞成骨細胞分化而誘導血管鈣化[13]。鑒于CPP的上述生物學特性和在血管鈣化中的作用，現(xiàn)已被確立為CKD患者臨床預后的分子標志物，并認為與冠狀動脈粥樣硬化程度有關[16]。

2.1.3炎癥與氧化應激 CKD患者常伴隨炎癥狀態(tài)和氧化應激。磷酸鹽與血管炎癥有關，可誘導VSMCs產(chǎn)生多種促炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6等[3]。炎癥引起的氧化應激是VSMCs成骨轉(zhuǎn)變和血管鈣化的強誘導因素，TNF-α和IL-6在高磷酸鹽誘導的血管鈣化中均具有重要作用[17]。YAMADA等[18]研究發(fā)現(xiàn),高磷環(huán)境可直接導致體外培養(yǎng)的VSMCs產(chǎn)生局部炎癥，并增加TNF-α的表達，對CKD大鼠的實驗結(jié)果顯示，高磷飲食可促進血清和組織中TNF-α水平增加，從而導致尿液和組織中的氧化應激標志物水平升高。IL-1β可通過激活NF-κB信號通路誘導VSMCs衰老并促進其向成骨細胞轉(zhuǎn)化[19]。磷酸鹽還可促進VSMCs產(chǎn)生活性氧[20]，后者被認為是CKD患者血管鈣化的重要介質(zhì)[21]。

2.1.4成纖維細胞生長因子23(FGF23)/Klotho FGF23是調(diào)節(jié)體內(nèi)磷代謝的重要因子，可減少腎小管對磷的重吸收和增加尿磷排泄，Klotho表達于腎小管并增強FGF23與其受體的親和力。在CKD早期階段，血清和尿Klotho水平下降，然后血清FGF23水平升高，是腎臟功能障礙的早期生物標志物，也可作為CKD患者心血管疾病和死亡風險的預測指標[22]。FGF23不僅參與了體內(nèi)磷酸鹽的調(diào)節(jié)，還與血管鈣化有關。但FGF23與CKD患者血管鈣化的關系仍存在爭議。國內(nèi)學者易揚等[23]發(fā)現(xiàn)，血清FGF23水平是影響維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化積分的獨立危險因素。但SCIALLA等[24]研究表明，F(xiàn)GF23與動脈鈣化無關，同時通過大鼠實驗表明，F(xiàn)GF23不會促進血管鈣化。有研究表明，F(xiàn)GF23和Klotho可減輕高磷誘導的大鼠主動脈平滑肌細胞鈣化[25]。目前，尚缺少FGF23和Klotho直接參與血管鈣化的相關研究及證據(jù)，F(xiàn)GF23和Klotho是否直接參與血管鈣化還是僅作為疾病的生物標志物尚需進一步闡明。

2.2PTH與血管鈣化 CKD患者的高磷血癥常合并PTH水平升高，有時很難理清PTH對血管鈣化的直接作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，非CKD患者血清PTH水平升高與冠狀動脈鈣化相關[26]，提示PTH可能直接參與了血管鈣化。CHENG等[27]研究表明，PTH通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶和NF-κB信號通路，促進內(nèi)皮細胞的成骨細胞分化，提示PTH在促進血管鈣化中具有潛在作用。最近的一項研究可能有助于了解PTH在血管鈣化中的作用，LIU等[28]用不同濃度PTH刺激人主動脈平滑肌細胞后發(fā)現(xiàn),PTH可下調(diào)組蛋白脫乙?；窼irtuin 1而誘導細胞凋亡。其還發(fā)現(xiàn)，PTH可降低B細胞淋巴瘤-2基因表達，從而促進細胞凋亡。表明PTH參與血管鈣化過程的機制可能獨立于高磷狀態(tài)，但PTH對血管鈣化影響的直接證據(jù)仍較少，相關機制尚需進一步探究。

2.3高鈣血癥與血管鈣化 2010年透析預后與實踐模式研究數(shù)據(jù)顯示，中國維持性血液透析患者合并高鈣血癥者占44%，高鈣血癥發(fā)生率呈逐年上升趨勢[29]。國內(nèi)學者楊麗嶸等[30]進行的一項回顧性研究結(jié)果顯示，高PTH水平、高透析齡、低透析頻次是透析患者發(fā)生高鈣血癥的獨立危險因素。國外學者SENG等[31]研究表明，非透析CKD患者高鈣血癥的發(fā)生與過去1年高鈣血癥病史和運動減少有關。然而到目前為止，CKD患者血管鈣化機制的實驗證據(jù)多集中在磷酸鹽作為主要觸發(fā)因素方面，忽視了血清鈣升高對血管鈣化的影響，可能對臨床醫(yī)師的治療產(chǎn)生誤導，即CKD患者血鈣水平的控制不如血磷水平重要。有實驗證據(jù)表明，鈣離子可能比磷酸鹽更能誘導血管鈣化，鈣磷升高對血管鈣化的誘導作用呈協(xié)同效應[32]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥是CKD患者主動脈鈣化的獨立危險因素[33]。鈣離子誘導血管鈣化可能是通過促進VSMCs基質(zhì)囊泡(MVs)的釋放和細胞凋亡實現(xiàn)的[34]，這一過程與磷酸鹽誘導的血管鈣化具有相似之處。KAPUSTIN等[35]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，在高鈣環(huán)境下培養(yǎng)的VSMCs釋放的MVs缺少關鍵礦化抑制劑基質(zhì)Gla蛋白(MGP)，此類MVs還顯示出增強的基質(zhì)金屬蛋白酶2活性，后者在血管彈性蛋白的降解中具有重要作用。鈣還可以誘導MVs表面的磷脂酰絲氨酸暴露，從而提供了羥基磷灰石成核位點[35]。總之，鈣離子在血管鈣化中扮演了重要角色，提示對CKD患者應更加關注血鈣的管理。

3 治療概述與進展

CKD患者的血管鈣化是由傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素參與的一個復雜病理過程，提示他汀類藥物和抗血小板治療在防治CKD患者血管鈣化中的效果有限。由于磷酸鹽在血管鈣化中的關鍵作用，降低血磷酸鹽水平仍是目前治療的一個重要方向，常見方法有限制磷酸鹽的飲食攝入、服用磷酸鹽結(jié)合劑等。但需要注意的是，含鈣磷酸鹽結(jié)合劑與無鈣磷酸鹽結(jié)合劑比較，其使用增加了高鈣血癥的風險，降低了對血管鈣化的防治效果[36]。因此，選擇合適的磷酸鹽結(jié)合劑非常重要。RUOSPO等[37]對104項隨機對照試驗進行的薈萃分析結(jié)果顯示，相對于含鈣磷酸鹽結(jié)合劑，無鈣磷酸鹽結(jié)合劑——司維拉姆可降低透析患者全因死亡率，并減少與治療相關的高鈣血癥。

近年來，維生素K防治CKD患者血管鈣化的作用逐漸被認識。MGP是血管鈣化的關鍵抑制劑，其依賴于維生素K介導的γ-羧化作用[38]；而大多數(shù)血液透析患者表現(xiàn)為亞臨床維生素K缺乏癥[39]。體外和體內(nèi)研究結(jié)果顯示，維生素K可通過拮抗NF-κB信號傳導發(fā)揮抗炎作用，提示維生素K可能通過抗炎機制阻止血管鈣化[40]。對尿毒癥大鼠補充維生素K可恢復血漿羧化MGP水平，并減緩主動脈鈣化的進展[41]。國內(nèi)學者劉倩等[42]根據(jù)攝入的維生素K2劑量不同將75例維持性血液透析患者分為360、720、1 080 μg組,每組25例，給予維生素K2治療8周,觀察各組患者治療前后生長停滯特異性蛋白6的表達,結(jié)果顯示，1 080 μg組患者治療后生長停滯特異性蛋白6下降率為42.8%,明顯高于360、720 μg組，提示維生素K2的攝入可有效降低血液透析患者血管鈣化的風險。國外學者KURNATOWSKA等[43]發(fā)現(xiàn)，CKD 3～5期患者服用270 d維生素K2可減緩動脈粥樣硬化進展。然而到目前為止，國內(nèi)外仍缺乏維生素K用于防治CKD患者血管鈣化的大樣本隨機對照試驗，如有此類研究的積極結(jié)果，可能促使臨床引入維生素K作為一種經(jīng)濟、有效、安全的治療藥物，以防止血液透析患者血管鈣化。

硫代硫酸鈉在防治血液透析患者血鈣鈣化中的作用也逐漸被認識和運用。國內(nèi)學者余毅等[44]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鈉可減輕高磷誘導的5/6腎切除大鼠的血管鈣化，硫代硫酸鈉具有糾正血磷紊亂、減輕血管鈣化、改善腎功能等作用。余毅等[45]還通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鈉可能延緩維持性血液透析患者動脈鈣化的進展,減輕炎性反應,且治療過程中無嚴重不良反應。國外學者SAENGPANIT等[46]進行的一項隨機對照試驗結(jié)果顯示，透析中靜脈注射硫代硫酸鈉可顯著降低血液透析患者的動脈硬化，并能穩(wěn)定血管鈣化?？傊虼蛩徕c可能為防治血液透析患者血管鈣化提供新的治療策略，但需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

高磷血癥誘導的SHPT是CKD患者血管鈣化防治的另外一個方向。西那卡塞作為一種擬鈣劑，用于SHPT的治療可降低血清PTH、血磷、血鈣水平，目前已用于臨床。即使在患有重度SHPT的維持性血液透析患者中西那卡塞的有效性仍得到明顯證明[47]。維生素D類似物也被用于治療SHPT。但一項大型隨機對照試驗結(jié)果顯示，帕里骨化醇有導致高鈣血癥的顯著風險[48]，這種風險在其他維生素D類似物的相關研究中也有報道。對患有難治性SHPT的患者甲狀旁腺切除術(shù)也許是合理的選擇[49]。除限制磷酸鹽的飲食攝入和藥物治療外，科學的透析策略應該被考慮。WEN等[50]通過臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，低鈣透析有助于減緩血液透析患者冠狀動脈鈣化的進展，且不會增加透析內(nèi)的不良反應?？傊?，目前防治CKD患者血管鈣化的主要方法是通過限制磷酸鹽的飲食攝入和口服磷酸鹽結(jié)合劑等藥物降低血磷、血鈣、PTH水平，新的藥物正在被開發(fā)，科學、合理的透析方式也需被考慮。

4 小結(jié)與展望

血管鈣化是CKD患者心血管事件和死亡的獨立危險因素。CKD患者血管鈣化是多種因素參與的一個復雜病理過程，鈣磷代謝紊亂在血管鈣化中具有重要作用。有效控制鈣磷代謝紊亂是防治CKD患者血管鈣化的重要手段，臨床醫(yī)師應更加注重對血鈣的管理，合理使用磷酸鹽結(jié)合劑及骨化三醇等藥物，積極控制PTH水平，避免發(fā)生高鈣血癥。鈣磷代謝紊亂導致血管鈣化的相關機制仍需進一步探究，積極發(fā)現(xiàn)新的治療靶點有助于進一步防治血管鈣化，改善CKD患者生活質(zhì)量和預后。