林盼盼，賈巖龍，黃淮棟，黃 愷，吳仁華，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院影像科及分子影像實(shí)驗(yàn)室，廣東 汕頭 55000；泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院，福建 泉州 6000；湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽市中心醫(yī)院放射影像科，湖北 襄陽 00；廣東省乳腺癌診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 汕頭55000

分子影像學(xué)能為生物體的早期診療、療效評價和藥物開發(fā)提供技術(shù)支持，其發(fā)展在很大程度上取決于高度特異性成像劑以及高敏感度成像技術(shù)的研發(fā)。近幾年，分子影像技術(shù)與材料學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)和基因組學(xué)等多個學(xué)科緊密融合，涌現(xiàn)出許多新興的成像劑和成像技術(shù)［1］，并在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域取得一系列研究成果。同時，新一代人工智能（AI）技術(shù)的發(fā)展使得醫(yī)工結(jié)合愈加緊密［2-3］，分子影像與人工智能的結(jié)合將是未來分子影像學(xué)重要的發(fā)展方向。本綜述著重從光學(xué)及光聲成像、MR分子影像和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）分子影像3個方面的前沿技術(shù)展開闡述，并列舉這些技術(shù)在臨床中的應(yīng)用實(shí)例。

1 光學(xué)和光聲分子影像技術(shù)

光學(xué)分子影像技術(shù)是在現(xiàn)代光學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的新興技術(shù)。自1960年世界首臺激光器誕生，隨后出現(xiàn)了激光共聚焦掃描顯微鏡、光學(xué)相干層析成像和雙光子成像技術(shù)等技術(shù)。生物醫(yī)學(xué)光學(xué)成像的發(fā)展經(jīng)歷了成像系統(tǒng)由簡單到復(fù)雜，成像結(jié)果由粗略到精細(xì)，涉及的學(xué)科由單一到交叉的過程。光學(xué)相干層析成像技術(shù)作為一種高速的非侵襲性的生物組織的斷層成像技術(shù)，其空間分辨力可達(dá)微米級別，并擁有實(shí)時診斷的優(yōu)勢，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)病理學(xué)的不足，早在20世紀(jì)90年代已活躍在生物光學(xué)成像領(lǐng)域，并應(yīng)用于神經(jīng)外科、血管外科等多個臨床科室［4-5］。但光學(xué)相干層析成像系統(tǒng)在分辨力和探測深度等方面尚存在不足。近年來，以光聲層析成像（PAT）技術(shù)為代表，生物醫(yī)學(xué)光成像領(lǐng)域出現(xiàn)新興的光聲成像技術(shù)和造影劑［6-7］。

1.1 PAT及其應(yīng)用

PAT克服了生物組織中光學(xué)粒子的高度散射，理論上可達(dá)7 cm的成像深度。PAT技術(shù)除了在重量、體積以及成本方面表現(xiàn)出極大的優(yōu)越性之外，其空間分辨力和時間分辨力也較早前的光成像技術(shù)有所提升，被應(yīng)用于腫瘤、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的成像研究及臨床診療［8-10］。Qi等［11］采用等離子體摻雜鉑聚多巴胺黑色素模擬納米劑，提出運(yùn)用光聲計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)可實(shí)現(xiàn)對原位肝細(xì)胞癌的光熱消融治療。

1.2 近紅外成像及其應(yīng)用

隨著成像儀器、算法和近紅外（NIR）發(fā)射器技術(shù)的進(jìn)步，涌現(xiàn)出一批新的光療材料［12］，光學(xué)及光聲成像有望快速推進(jìn)到轉(zhuǎn)化研究和臨床應(yīng)用中。有研究制備出紅細(xì)胞膜偽裝的半導(dǎo)體共軛聚合物納米粒子用于近紅外光聲成像和光熱治療［13］；Gossé等［14］對采用功能性近紅外光譜檢查多動癥患者執(zhí)行功能神經(jīng)相關(guān)性的改變有關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，得出功能性近紅外光譜是一種很有前途的功能性腦成像技術(shù)，可用于檢查多動癥皮質(zhì)活性的改變；Waksman等［15］通過近紅外光譜血管內(nèi)超聲成像識別易受未來冠狀動脈事件影響的患者，這項(xiàng)結(jié)果對后續(xù)的潛在高風(fēng)險患者進(jìn)行早期干預(yù)有重要意義。也有學(xué)者認(rèn)為近紅外光譜對冠狀動脈疾病患者的不良心臟結(jié)果的檢出有積極作用［16］。

2 磁共振分子影像技術(shù)

MRI是一種高度通用的成像技術(shù)，除了具備較高的軟組織和空間分辨力之外，它還有優(yōu)異的組織對比度和組織穿透性、無電離輻射和無侵入性等優(yōu)點(diǎn)。MR分子成像受到其較低敏感性的限制，需要設(shè)計(jì)優(yōu)良的成像劑。隨著多學(xué)科的融合日趨緊密，納米顯像劑應(yīng)運(yùn)而生［17］。同時，先進(jìn)的MRI技術(shù)和計(jì)算分析技術(shù)正在進(jìn)入臨床領(lǐng)域，MR定量成像將成為可能［18］。

2.1 磁共振納米探針及其應(yīng)用

隨著分子生物學(xué)與納米技術(shù)的發(fā)展和融合，納米級的靶向造影劑日漸崛起。Liang等［19］采用超靈敏反鐵磁納米粒子探針進(jìn)行超高頻磁共振成像，能夠靈敏地檢測小鼠低于0.60 mm的原發(fā)腫瘤和低于0.20 mm的微小轉(zhuǎn)移灶。新一代的分子成像探針將納米顆粒與仿生細(xì)胞膜相結(jié)合，具有多種臨床應(yīng)用潛力，有學(xué)者將超靈敏納米探針用于三陰性乳腺癌的PET/MRI多模態(tài)成像，這種新型探針是在癌細(xì)胞膜包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子，用于對乳腺癌進(jìn)行分子分型和早期診斷［20］；Yi等［21］構(gòu)建了一種基于釓和CaCO3納米粒子的高性能納米智能探針，可用于深層組織成像，與Magnevist造影劑相比，該探針的體內(nèi)腫瘤可視化性能增強(qiáng)約60倍；有研究使用pH敏感的納米顆粒進(jìn)行MRI，確定和可視化抗酸治療過程中實(shí)體腫瘤的酸堿動態(tài)變化，進(jìn)而指出MR在精確監(jiān)測pH波動的相關(guān)應(yīng)用具有巨大的潛力［22］。

2.2 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（CEST）成像及其應(yīng)用

CEST技術(shù)由磁化傳遞技術(shù)發(fā)展而來，具有無輻射、非侵入性等優(yōu)勢，已在蛋白質(zhì)、糖胺聚糖、谷氨酸及葡萄糖等分子的檢測中取得良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果［23-25］，并廣泛應(yīng)用于臨床研究。近年來，CEST分子成像技術(shù)發(fā)展迅速，已研發(fā)出碳點(diǎn)等新型MRI造影劑［26］，進(jìn)一步推動CEST技術(shù)的臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

Ali等［27］利用兩種CEST MRI造影劑進(jìn)行分子成像，通過乳腺癌小鼠模型體內(nèi)MRI 研究，表明兩種CEST試劑能實(shí)現(xiàn)快速檢測和定量評估；Jia等［28］采用具有CEST效應(yīng)的新型納米藥物用于乳腺癌的體內(nèi)治療，展示出CEST成像的納米藥物具有良好的應(yīng)用潛力［29］；Chen等［30］使用肌酸CEST磁共振成像早期檢測阿爾茨海默病，揭示了CEST技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病早期診斷中的巨大價值。

2.3 磁共振成像技術(shù)在類淋巴系統(tǒng)中的研究及其應(yīng)用

類淋巴系統(tǒng)于2012年發(fā)現(xiàn)［31］，隨后被證實(shí)類淋巴系統(tǒng)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生［32］。目前，類淋巴系統(tǒng)與各種疾病的關(guān)聯(lián)尚未明朗［33］，多項(xiàng)研究表明淋巴系統(tǒng)在大腦中具有清除功能［34］，Nauen等［35］提出淋巴系統(tǒng)有助于清除存在于人類淋巴結(jié)中的β-淀粉樣蛋白。因此，分子影像學(xué)技術(shù)對類淋巴系統(tǒng)的成像研究極具臨床意義。有研究取用活體豬的淋巴液發(fā)現(xiàn)其1.0 ppm處的相對自由水約有32%CEST效應(yīng)，之后結(jié)扎大鼠的頸深淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)大鼠腦實(shí)質(zhì)中淋巴液CEST效應(yīng)隨時間延長逐漸增強(qiáng)，并與其行為學(xué)改變具有一致性，這項(xiàng)開創(chuàng)性的技術(shù)研究展示了MRI在類淋巴系統(tǒng)的研究有巨大潛力［36］。

3 PET分子影像技術(shù)

分子生物學(xué)和放射化學(xué)的進(jìn)步，涌現(xiàn)出多種具有高度特異性和親和力的新型示蹤劑和先進(jìn)的圖像處理技術(shù)［37-39］，推動了放射性核素及相關(guān)技術(shù)在疾病檢測和治療中的應(yīng)用［40］。PET是目前臨床常規(guī)中應(yīng)用最廣泛的分子成像方式。

3.1 放射性示蹤劑及其應(yīng)用

近幾年放射性示蹤劑發(fā)展迅速，與抗體、蛋白質(zhì)、多肽和其他生物學(xué)相關(guān)分子相比，納米顆粒能將不同的成像方式、靶向配體和治療載荷附著在單一載體上，代表分子成像探針設(shè)計(jì)的新前沿［41］。與此同時，氟化試劑［42］、放射性標(biāo)記的生長抑素類似物［43］等新型示蹤劑及其相關(guān)技術(shù)也日趨成熟，用于藥物開發(fā)、PET成像和疾病治療。

3.2 正電子發(fā)射斷層顯像/X 射線斷層掃描及其應(yīng)用（PET/CT）

PET/CT是一種通過正電子核素標(biāo)記的分子示蹤劑，提供病灶對顯像劑的攝取、分布和代謝等信息，最終對疾病進(jìn)行診斷、鑒別和療效評估的技術(shù)。Cottereau等［44］采用PET/CT技術(shù)實(shí)現(xiàn)對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險分層；Mu等［45］使用基于PET/CT的深度學(xué)習(xí)模型實(shí)現(xiàn)對非小細(xì)胞肺癌的非侵入性預(yù)測；Casas 等［46］采用PET/CT對鼻咽炎進(jìn)行診斷；Steinberg等［47］證實(shí)了18FFDG PET/CT在COVID-19疫苗（mRNA-1273）接種后出現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征中的應(yīng)用價值，且PET/CT對疫苗免疫反應(yīng)的評估結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果高度一致。

3.3 PET/MRI及其應(yīng)用

PET/MRI是一項(xiàng)同時反映疾病形態(tài)和功能，并結(jié)合MRI 多序列和PET 代謝成像雙重優(yōu)勢的技術(shù)。Miller等［48］證實(shí)了PET/MRI在非節(jié)律性二尖瓣脫垂風(fēng)險分層和預(yù)后監(jiān)測中的價值。

4 分子影像學(xué)的展望

分子影像學(xué)是一門迅速發(fā)展的學(xué)科。在過去的30余年，分子影像儀器呈現(xiàn)指數(shù)級別增長，不斷改進(jìn)的儀器和迭代重建的算法產(chǎn)生了大量高分辨率的圖像，這些圖像為臨床診療揭示出微小的病變并實(shí)現(xiàn)了機(jī)體運(yùn)作過程的精確量化，因此，分子影像在早期檢測、疾病診療和藥物開發(fā)中發(fā)揮著重要作用。有5種成像模式可以用于分子成像，包括CT、光學(xué)成像、放射性核素成像、超聲成像和MRI［49］。在所有的分子成像技術(shù)中，每一種成像技術(shù)都有其優(yōu)缺點(diǎn)。CT、MR和超聲成像存在敏感度低的缺陷；放射性核素成像和光學(xué)成像有低分辨率和缺乏結(jié)構(gòu)參數(shù)的劣勢。多模態(tài)分子成像，使不同分子成像技術(shù)相互結(jié)合，可提供優(yōu)于任何單獨(dú)模態(tài)的協(xié)同優(yōu)勢。但目前尚存在共配準(zhǔn)圖像的精度、額外產(chǎn)生的電離輻射、造影劑的額外劑量和融合造影劑的多重毒性等問題，仍然難以廣泛的展開多模態(tài)分子成像。因此，開發(fā)安全有效的多模態(tài)造影劑和基于分子成像技術(shù)的多模態(tài)成像診療模式是目前和未來的重要研究方向［50-51］。

分子影像學(xué)作為一門融合細(xì)胞生物學(xué)、核醫(yī)學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、物理學(xué)和材料科學(xué)等學(xué)科的交叉學(xué)科，其臨床應(yīng)用顯示出良好的前景。Gan等［52］將分子影像學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)、心理學(xué)和精神病學(xué)等學(xué)科結(jié)合，基于靜息狀態(tài)功能MRI數(shù)據(jù)，提出功能連通性網(wǎng)絡(luò)，并證實(shí)這種多圖融合的腦功能連接分析框架，具有良好的腦疾病診斷效能。在世界各國分子影像學(xué)專家的支持與合作下，分子影像學(xué)將與其他學(xué)科更廣泛而深入的相互交叉、滲透和促進(jìn)，多個學(xué)科的協(xié)調(diào)發(fā)展將逐步推進(jìn)和實(shí)現(xiàn)多學(xué)科的臨床轉(zhuǎn)化和精準(zhǔn)醫(yī)療。