薛炳清，李春艷，朱 燦，2

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

心血管疾病(Cardio Vacscular Disease， CVD)是全球性的健康問題.在全球范圍內(nèi)每年因心血管死亡人數(shù)多達(dá)1 600萬，有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示占全球總死亡人數(shù)的30%[1]，冠心病已經(jīng)被證實(shí)常常伴有焦慮、抑郁障礙，單從抑郁癥講，全球大約有3億5 000萬人受抑郁癥的困擾[2-3]，預(yù)計(jì)到2030年成為全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第1位[4].在胡大一教授的推廣下，目前雙心醫(yī)學(xué)已經(jīng)正式形成了一門由心臟病學(xué)和心理學(xué)交叉并綜合的學(xué)科，盡管“雙心門診”“雙心查房”等醫(yī)療模式相繼出現(xiàn)，但臨床治療中相當(dāng)一部分雙心疾病患者的治療效果欠佳，因此探索新的治療模式成為了目前許多臨床一線工作者探討的話題.腸道菌群是抵御病原體和外部致病因素的重要保護(hù)系統(tǒng)，其能夠通過“腦-腸軸”(microbiome-gut-brain axis)，不僅可能導(dǎo)致心臟器質(zhì)性疾病，而且可能引起精神心理疾病的出現(xiàn)，因而以腸道菌群作為治療靶點(diǎn)可能為治療雙心疾病患者提供新的參考依據(jù)[5].

1 腸道菌群組成及生理作用

人體腸道內(nèi)含有多達(dá)(10～100)萬億之多的微生物，包括擬桿菌門、硬壁菌門、放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和疣微菌門等6種[6]，不同人群中因各種因素如激素水平、抗生素、飲食環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致腸道菌群組成和種類不同[7]，腸道菌群與胃腸道及其上皮分泌細(xì)胞和進(jìn)入腸道的物質(zhì)統(tǒng)稱為腸道微生態(tài)系統(tǒng)[8].越來越多的研究表明，腸道微生物系統(tǒng)與肥胖、糖尿病、癌癥、炎癥性腸病、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病相關(guān)，新一代基因測(cè)序技術(shù)和生物信息分析工具的高速發(fā)展可以讓研究者們更全面了解腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能[9].

腸道菌群可以通過各種信號(hào)分子對(duì)宿主產(chǎn)生影響，信號(hào)分子包括脂多糖(Lipopolywaccharides， LPS)和肽聚糖，其與腸道固有層免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體(Pattern Recognition Receptor, PRR)結(jié)合，刺激固有層免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥或抗炎癥免疫應(yīng)答[10]，特別是在腸道屏障功能受損的情況下，LPS和肽聚糖能與腸道內(nèi)皮細(xì)胞邊界上的脈管系統(tǒng)內(nèi)的受體結(jié)合，從而觸發(fā)多種下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑[11]，導(dǎo)致炎癥反應(yīng).

2 腸道菌群及代謝產(chǎn)物與CVD患者精神心理癥狀

“腦-腸軸”是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)分支、腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調(diào)節(jié)通路[13].腸道菌群通過消化食物產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，部分代謝產(chǎn)物能夠通過一種類似人體免疫器官的方式作用于遠(yuǎn)處靶器官[14]，通過模式識(shí)別受體與宿主黏膜表面細(xì)胞的相互作用，刺激和引導(dǎo)宿主的免疫應(yīng)答[15].有研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物主要通過交感神經(jīng)活性、促炎因子水平、神經(jīng)遞質(zhì)影響、遺產(chǎn)因素4個(gè)機(jī)制導(dǎo)致CVD患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀.

2.1 交感神經(jīng)活性

CVD患者的交感神經(jīng)活性較常人強(qiáng)，而交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)往往導(dǎo)致心血管不良事件，HPA軸也在交感神經(jīng)作用下持續(xù)性激活，導(dǎo)致CVD患者血清中兒茶酚胺類物質(zhì)上升[16]，醛固酮、皮質(zhì)醇激素含量也增加，其中高水平的皮質(zhì)醇會(huì)極大增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[17].有研究發(fā)現(xiàn)，在新生小鼠和母鼠分離模型中，應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致新生小鼠腸道疣桿菌減少和梭菌增加[18]，同時(shí)益生菌能夠改變腸道通透性，降低大鼠血液中皮質(zhì)醇水平，使高反應(yīng)狀態(tài)的HPA軸趨向正常，另外抗生素也能通過殺滅細(xì)菌的方式降低細(xì)菌降解產(chǎn)物L(fēng)PS濃度，調(diào)節(jié)HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)，減少抑郁行為[19]，但抗生素也能破壞部分腸道有益微生物，引起“腦-腸軸”功能障礙，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20].

2.2 促炎因子水平

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者體內(nèi)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等促炎因子水平明顯提高，促炎因子可刺激HPA軸，促進(jìn)CRH的釋放[21]，調(diào)節(jié)人體的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腸道菌群移位使細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，促使促炎因子產(chǎn)生，進(jìn)而作用于5-HT系統(tǒng)、HPA軸等，誘發(fā)抑郁障礙等行為[22].在動(dòng)物模型中，無菌小鼠與匹配的無特定病原體小鼠相比顯示出較低的焦慮水平[23]，促炎因子水平升高預(yù)示心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增高，高水平的IL-6可使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)提高69%，高水平的CRP則使該風(fēng)險(xiǎn)提高1倍以上[24]，高水平的炎癥反應(yīng)同樣可以加重焦慮、抑郁等心理問題，兩者互為因果關(guān)系，導(dǎo)致病情呈惡性循環(huán)，因此常規(guī)治療效果欠佳.

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)大致可分為：氨基酸類、多肽類、生物胺和乙酰膽堿[25]，腸道菌群可以通過影響色氨酸和5-HT的穩(wěn)定性及多樣性的方式來影響大腦.由雙歧桿菌和腸道乳酸合成的GABA是人體最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[26]，當(dāng)腦部過度興奮或焦慮時(shí)，GABA能起到“剎車”作用.有研究發(fā)現(xiàn)，將鼠李糖乳桿菌長(zhǎng)期喂養(yǎng)大鼠，可導(dǎo)致GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)低下，而GABA功能低下與焦慮障礙、抑郁障礙相關(guān)[27].目前5-HT選擇性再攝取抑制劑是治療焦慮、抑郁障礙的主要藥物之一，腸道菌群能調(diào)節(jié)體內(nèi)皮質(zhì)醇以及促炎因子的濃度，從而參與調(diào)節(jié)5-HT合成的前體物質(zhì)色氨酸的代謝，在促炎因子的作用下，細(xì)胞內(nèi)吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)活性提高，將色氨酸降解為犬尿酸[28]，而犬尿酸代謝途徑的激活會(huì)抑制色氨酸向5-HT轉(zhuǎn)變，突觸間隙5-HT水平的降低是抑郁癥發(fā)生的最主要原因之一，服用雙歧桿菌可改善焦慮、抑郁癥狀，推測(cè)其能提高循環(huán)中5-HT前體色氨酸的濃度，改變5-HT水平，進(jìn)而發(fā)揮改善抑郁癥狀作用[29].腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是由腦內(nèi)的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞群、外周免疫細(xì)胞以及血管內(nèi)皮合成[30]，能促進(jìn)5-HT神經(jīng)元的發(fā)育、分化及生長(zhǎng).前人在動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)BDNF mRNA表達(dá)水平或BDNF蛋白水平降低會(huì)導(dǎo)致焦慮行為增加，經(jīng)口服益生菌治療后可恢復(fù)正常，說明BDNF與焦慮障礙之間存在一定的相關(guān)性[31].目前臨床有以GABA及5-HT為靶點(diǎn)治療抑郁癥，并且取得了一定的效果，但仍需臨床試驗(yàn)觀察療效及不良反應(yīng)，相對(duì)而言，目前關(guān)于BDNF的臨床研究較少.

2.4 遺傳基因因素

目前已知的基因組單核苷酸多態(tài)性(SNP)如rs3917010(血管細(xì)胞間黏附分子1)、rs1324072(大麻素受體1)、rs216873(vWF)、rs3125(5-HT 2A受體)等[32]對(duì)于雙心疾病的發(fā)展也存在一定影響作用，遺傳基因?qū)е碌牡鞍捉Y(jié)構(gòu)變化在藥物治療方面存在困難，但可通過干細(xì)胞移植途徑進(jìn)行干預(yù)治療.

3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)CVD的影響機(jī)制

腸道菌群通過糖分解和氨基酸代謝兩種途徑產(chǎn)生大量的三甲胺(TMA)、短鏈脂肪酸(SCFA)、膽堿、膽汁酸(BA)、吲哚硫酸鹽(IndS)等代謝物質(zhì).而三甲胺-氧化物(TMAO)、膽堿和甜菜堿等與CVD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[33].SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸等可以為腸上皮提供能量，也可以作為信號(hào)分子參與代謝、免疫和炎癥反應(yīng)[34].筆者暫就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)心力衰竭、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化以及其他冠心病危險(xiǎn)因素的影響機(jī)制展開闡述.

3.1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)心力衰竭的影響機(jī)制

目前對(duì)于心力衰竭(heart failure，HF)進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)研究，治療藥物種類也逐漸增多，但根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，HF致死率及再住院率依然居高不下，早期治療成了降低死亡率和改善預(yù)后的關(guān)鍵.有文獻(xiàn)提出，腸道的結(jié)構(gòu)、功能及腸道菌群在HF發(fā)病機(jī)制中起重要的作用，也就是“心衰-腸道假說”，該假說認(rèn)為HF患者心臟輸血量減少以及體循環(huán)的重新分布，導(dǎo)致腸灌注減少和黏膜缺血，進(jìn)而腸道菌群易位及內(nèi)毒素吸收增加，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，最終誘發(fā)纖維化及心肌收縮功能障礙[35].因此未來腸道功能的評(píng)估有望成為HF治療的重要干預(yù)靶點(diǎn).

HF患者中彎曲桿菌、志賀菌屬、沙門氏菌、耶爾森氏菌和念珠菌等病原菌數(shù)量也發(fā)生明顯的變化[36].Sandek等[37]發(fā)現(xiàn)，患者乙狀結(jié)腸黏膜厭氧菌濃度較高，與抗LPS的IgA抗體的全身濃度呈正相關(guān)，在急性HF期間，與左心室相比，肝靜脈中的LPS濃度更高，表明細(xì)菌從腸道遷移到體循環(huán)；目前認(rèn)為低水平的腸源性細(xì)菌出現(xiàn)在血液循環(huán)中導(dǎo)致“代謝性內(nèi)毒素血癥”，這會(huì)加速HF發(fā)展[38].此外，HF患者血清中TMAO水平升高，與HF的發(fā)展和預(yù)后不良相關(guān)[39].國(guó)外對(duì)19 256名受試者的19項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行薈萃性分析顯示，TMAO水平的升高與不良心血管事件的發(fā)生相關(guān)[40].有研究對(duì)2 234名新發(fā)或進(jìn)展的HF患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)TMAO水平與死亡率、再住院率呈顯著相關(guān)關(guān)系[41]，因此對(duì)于受體介導(dǎo)的TMAO效應(yīng)研究將會(huì)是控制早期HF的一個(gè)靶點(diǎn).

3.2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)高血壓的影響機(jī)制

高血壓(hypertension)是心血管疾病中最大的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，腸道微生態(tài)與高血壓存在雙向作用的關(guān)系.

腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的甜味受體會(huì)增加鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT1)的表達(dá)，刺激腸道對(duì)鈉、葡萄糖的吸收，進(jìn)而升高血壓，而腸道內(nèi)胰高血糖樣肽-1(GLP-1)和生長(zhǎng)抑素釋放肽均可降低血壓，此外可通過Roux-en-Y胃旁路手術(shù)科降低SGLT1活性進(jìn)而控制血壓.

高鹽、高脂飲食會(huì)破壞腸道屏障功能，導(dǎo)致血壓升高[11]，同時(shí)Na+-H+交換異構(gòu)體3(NHE3)可刺激腸道對(duì)鈉的吸收而增加血壓，而激活腸道內(nèi)鈉離子感受器會(huì)加強(qiáng)腎臟對(duì)鈉的排泄[42]，進(jìn)而控制血壓.

在高血壓大鼠模型中，厚壁菌與擬桿菌比例顯著增加[43]，說明腸道菌群與高血壓之間存在一定相關(guān)性，對(duì)于難治性高血壓，可采用連用抗菌藥物方式降低血壓[44].

腸道菌群的代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)線粒體功能，腦脊髓液內(nèi)的線粒體DNA片段可通過TGF-β介導(dǎo)的活化途徑致神經(jīng)炎癥誘發(fā)高血壓[45]，此外，腸道菌群產(chǎn)生的膽汁酸可通過增加假性醛固酮水平引起血壓升高，而腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA能與腎臟、心臟、交感神經(jīng)節(jié)和血管中的G蛋白偶聯(lián)受體41(GPR41)、GPR43和嗅覺受體olf078等結(jié)合影響腎素分泌，改變血壓水平[46]，在超重孕婦的血壓體內(nèi)發(fā)現(xiàn)丁酸豐度較高的Odoribacter菌屬有利于對(duì)血壓的調(diào)節(jié)[47].因此對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物進(jìn)一步研究，對(duì)臨床血壓的調(diào)控具有方向性指導(dǎo)作用.

3.3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響機(jī)制

腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障功能紊亂，致病菌、條件致病菌及其代謝產(chǎn)物均可侵入腸道黏膜，黏膜固有層的免疫細(xì)胞如Th細(xì)胞、γδT細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等對(duì)入侵的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生炎癥反應(yīng)而殺傷細(xì)菌[48]，這會(huì)導(dǎo)致死亡細(xì)菌釋放的LPS入血引起內(nèi)毒素血癥，與吞噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮表達(dá)的TLR4結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞前促炎因子釋放損傷血管內(nèi)皮，引起低密度脂蛋白(LDL)氧化血栓形成，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或脫落[49].前人給正常小鼠喂養(yǎng)富含膽堿食物后，發(fā)現(xiàn)小鼠血液中的TMAO水平極大升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮泡沫細(xì)胞聚集，這也會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[50].還有研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈斑塊中存在類似腸道菌群的DNA，提示斑塊中的細(xì)菌可能來自腸道[51].

3.4 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)其他冠心病危險(xiǎn)因素的影響機(jī)制

腸道菌群與肥胖、糖尿病、血脂異常等冠心病危險(xiǎn)因素密切相關(guān).一項(xiàng)研究對(duì)169例肥胖和123例非肥胖白種成人腸道菌群進(jìn)行基因?qū)Ρ?，分析顯示兩類人群腸道菌群結(jié)構(gòu)和部分細(xì)菌豐度存在差異，肥胖患者菌群豐度明顯下降[52].其中陰溝腸桿菌B29被證實(shí)是一種既可產(chǎn)生內(nèi)毒素又可引發(fā)肥胖的的腸道細(xì)菌[53].在使用廣譜抗生素干預(yù)飲食誘導(dǎo)的超重小鼠后，小鼠的菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變且體重減輕[54].腸道中產(chǎn)丁酸細(xì)菌與糖尿病關(guān)系密切，前人對(duì)345例中國(guó)糖尿病患者腸道菌群DNA進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)且致病菌數(shù)量大大增加[55]；另一項(xiàng)對(duì)145例歐洲女性糖尿病患者腸道菌群研究也顯示，能產(chǎn)生丁酸的羅氏菌數(shù)量減少，而乳桿菌和鏈球菌的豐度增加[56]；Andreasen等研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者口服嗜酸乳桿菌對(duì)患者胰島素敏感性有保持作用[57]；另有一項(xiàng)研究顯示，向代謝綜合征患者移植瘦人糞便從而調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，可以提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[58].血脂方面，根據(jù)研究分析，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過以下途徑參與血脂調(diào)節(jié)：一是腸道菌群能夠產(chǎn)生膽鹽水解酶，將膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)游離膽汁酸，次級(jí)游離膽汁酸可通過G-蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)肝臟和脂質(zhì)代謝[59]；二是TMAO可影響膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝和膽汁酸水平，引起血脂異常以及粥樣斑塊的形成[60]；三是SCFA具有抑制肝臟脂肪合成酶的活性以及降低血清三酰甘油和膽固醇水平的作用[61].研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中厚壁桿菌與擬桿菌是影響血脂變化的主要菌門，通過服用益生菌可以達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的效果[62].基于此，明確和建立腸道菌群-冠心病危險(xiǎn)因素-冠心病的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)將會(huì)成為今后研究的重點(diǎn).

4 總結(jié)與展望

在心內(nèi)科的疾病治療中，由于傳統(tǒng)的單純醫(yī)療模式，臨床醫(yī)生在診療過程中常常會(huì)忽視精神心理因素導(dǎo)致的癥狀，造成大部分雙心疾病患者預(yù)后和生活質(zhì)量明顯下降.隨著對(duì)雙心疾病治療的深入研究，腸道菌群在雙心疾病中病理機(jī)制逐漸被闡明，基于“腦-腸軸”的調(diào)節(jié)可能會(huì)成為雙心疾病研究的新靶點(diǎn).在焦慮癥和抑郁癥的治療中，腸道菌群可通過HPA軸、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)和遺傳等因素對(duì)焦慮、抑郁癥狀產(chǎn)生影響，益生菌及抗生素可以通過改變腸道菌群組成達(dá)到改善焦慮、抑郁癥狀.對(duì)于器質(zhì)性心臟病，腸道菌群主要通過SCFA、膽汁酸、內(nèi)毒素和多種細(xì)胞因子對(duì)HF、高血壓、冠心病等患者產(chǎn)生影響.腸道菌群調(diào)節(jié)方式具有經(jīng)濟(jì)要求低、可操作性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，因此，雙心疾病治療時(shí)在注重器質(zhì)性心臟病治療的同時(shí)應(yīng)結(jié)合腸道菌群調(diào)節(jié)藥物治療，這對(duì)于雙心疾病的防治能有更好的治療效果，但由于腸道菌群數(shù)量龐大，作用機(jī)制復(fù)雜，其作用于心臟的具體機(jī)制尚未闡明，后續(xù)還需要深入研究腸道菌群與雙心疾病之間的關(guān)系，明確菌群代謝產(chǎn)物與疾病發(fā)展之間的關(guān)系及可能的機(jī)制，通過腸道菌群實(shí)現(xiàn)人體代謝的調(diào)節(jié)將成為預(yù)防雙心疾病的一種有效的手段.