魏萍萱，徐運(yùn)，柏峰

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 221008)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是以記憶下降為主的一種神經(jīng)退行性疾病，常伴有執(zhí)行功能、注意力、視空間障礙等其他認(rèn)知域的問題。AD病程中包含臨床前期的兩個(gè)階段，即主觀認(rèn)知功能下降和輕度認(rèn)知功能障礙。主觀認(rèn)知功能下降患者發(fā)展到AD階段可耗時(shí)數(shù)十年，輕度認(rèn)知功能障礙每年轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的患者高達(dá)10%～15%。研究證實(shí)輕度認(rèn)知功能障礙階段已出現(xiàn)部分不可逆性的神經(jīng)元損傷，因此，主觀認(rèn)知功能下降階段的識(shí)別與干預(yù)備受關(guān)注[1]。

AD干預(yù)方式的選擇一直是該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，現(xiàn)有的臨床藥物只能有限地改善患者的認(rèn)知障礙癥狀，無法控制或逆轉(zhuǎn)其病理學(xué)的損害[2]。隨著認(rèn)知障礙神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的研究進(jìn)展，導(dǎo)航定位系統(tǒng)支持下的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療有望成為AD超早期精準(zhǔn)干預(yù)的新技術(shù)。本文基于AD的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)和潛在靶向干預(yù)方式進(jìn)行綜述。

1 認(rèn)知功能的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)

神經(jīng)環(huán)路異常和患者認(rèn)知障礙表型密不可分，正常記憶功能涉及復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路。記憶環(huán)路中的關(guān)鍵腦區(qū)如海馬、扣帶回負(fù)責(zé)個(gè)體的學(xué)習(xí)和記憶能力，尤其海馬內(nèi)的回路可塑性在認(rèn)知和記憶形成過程中對(duì)于情節(jié)記憶編碼和工作記憶編碼起著關(guān)鍵作用，內(nèi)側(cè)顳葉其他區(qū)域則參與記憶的儲(chǔ)存、提取等功能[3]。同時(shí)，前額葉皮層對(duì)海馬、扣帶回具有密切的功能及結(jié)構(gòu)聯(lián)系，前額葉對(duì)大腦在靜止?fàn)顟B(tài)下的維持長期記憶有重要作用，在情節(jié)記憶、執(zhí)行功能和注意力功能中發(fā)揮調(diào)節(jié)的作用。神經(jīng)環(huán)路之間存在復(fù)雜的聯(lián)系，記憶環(huán)路也受到其他環(huán)路的影響，尤其是執(zhí)行功能環(huán)路[4]、視空間環(huán)路[5]也參與到記憶環(huán)路的調(diào)節(jié)。如大腦進(jìn)行記憶任務(wù)處理過程中需要視覺參與輔助時(shí)，屬于枕部腦區(qū)的視覺功能就會(huì)被調(diào)動(dòng)[6]。神經(jīng)環(huán)路之間有精細(xì)的區(qū)分，功能性的重迭也提高了大腦的適應(yīng)性與反應(yīng)性，維持正常的認(rèn)知功能。然而，以神經(jīng)可塑性實(shí)現(xiàn)的功能性互補(bǔ)，使認(rèn)知障礙的變化更加復(fù)雜，進(jìn)而引起個(gè)體化差異，成為影響疾病進(jìn)展的不確定因素之一。

2 AD的發(fā)生與神經(jīng)環(huán)路異常

2.1 神經(jīng)環(huán)路損傷的病理學(xué)基礎(chǔ)

β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積和異常磷酸化tau蛋白可影響神經(jīng)元信號(hào)的傳導(dǎo)，進(jìn)而損害神經(jīng)環(huán)路的完整性。Aβ淀粉樣蛋白以濃度依賴的方式通過相互連接的神經(jīng)元傳播并聚集在細(xì)胞外[7]。Aβ淀粉樣蛋白主要沉積在神經(jīng)元活性高(代謝較高)的新皮層，其次是內(nèi)嗅皮層、海馬和前額葉等[7-9]。神經(jīng)環(huán)路的核心區(qū)域神經(jīng)元密集程度高、代謝率高，更容易受到AD病理攻擊，進(jìn)而導(dǎo)致基本記憶單位破壞[10]。同時(shí)，在AD病理的影響下，當(dāng)神經(jīng)元與突觸功能下降、可塑性的修復(fù)潛力受到影響，進(jìn)一步促使病理沉積速度上升。此外，AD病理導(dǎo)致的神經(jīng)環(huán)路功能失調(diào)，進(jìn)而造成密集規(guī)模的功能單位無法正常運(yùn)作，受到破壞的神經(jīng)環(huán)路又會(huì)導(dǎo)致周圍更大范圍的相關(guān)環(huán)路功能異常[9]。異常磷酸化tau蛋白沉積與代謝和營養(yǎng)無關(guān)，主要在神經(jīng)元重塑能力高的區(qū)域[10]，如內(nèi)側(cè)顳葉的內(nèi)嗅皮質(zhì)，其次是海馬回CA1區(qū)，到疾病晚期才攻擊感覺皮層等區(qū)域[9]。tau蛋白以跨神經(jīng)元的方式擴(kuò)散，可降低神經(jīng)環(huán)路的連通性、加權(quán)程度和局部效率，導(dǎo)致環(huán)路的小世界特性變?nèi)鮗8, 10]。

2.2 AD神經(jīng)環(huán)路的可塑性

神經(jīng)元通過神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密切聯(lián)系，維系大腦功能正常運(yùn)作，其相互作用的完整性決定著神經(jīng)可塑性的能力。正常的神經(jīng)元活動(dòng)是通過神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)揮作用，如谷氨酸、神經(jīng)降壓素、垂體腺苷酸環(huán)化酶，以及神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)等調(diào)節(jié)突觸前、后興奮性來改變神經(jīng)突起的重塑，影響神經(jīng)元的活性差異，具體涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)元的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、鉀通道活性、控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及自噬等機(jī)制。另外，突觸活動(dòng)也與特定基因、衰老等因素存在關(guān)聯(lián)，影響RNA剪接、代謝、神經(jīng)元分化等途徑。上述的神經(jīng)遞質(zhì)釋放作用與Aβ沉積、tau蛋白磷酸化相關(guān)[11]。

神經(jīng)可塑性在一定程度內(nèi)變化是正常的適應(yīng)性反應(yīng)，神經(jīng)元功能或結(jié)構(gòu)的代償性增強(qiáng)、增生能對(duì)疾病造成的損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這種代償發(fā)展在病程早期可以是一過性的，暫時(shí)補(bǔ)償功能不足后，若神經(jīng)元在生理上恢復(fù)至原有基礎(chǔ)，則神經(jīng)結(jié)構(gòu)、功能等代償性作用是可逆的。反之，持續(xù)失衡是促進(jìn)疾病進(jìn)展的重要因素?？傊鷥敩F(xiàn)象屬于超適應(yīng)性并反映有損傷的出現(xiàn)，如在輕度認(rèn)知功能障礙中觀察到比主觀認(rèn)知功能下降更多的功能連接暫時(shí)性增加、網(wǎng)絡(luò)啟動(dòng)程度的變化等補(bǔ)償機(jī)制。記憶環(huán)路在主觀認(rèn)知功能下降目前僅發(fā)現(xiàn)海馬和后扣帶回的功能連接輕微受損[3, 12]。已有研究報(bào)道輕度認(rèn)知功能障礙患者記憶環(huán)路和額頂環(huán)路之間連通性的代償增加是患者早期得以維持相對(duì)完整認(rèn)知功能的主要原因[13]。隨著疾病的進(jìn)展，結(jié)構(gòu)萎縮程度加重，造成環(huán)路之間的聯(lián)系功能失衡，則會(huì)導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙患者的記憶功能急劇惡化[8,14-15]。

3 基于AD神經(jīng)環(huán)路的靶向干預(yù)

3.1 神經(jīng)環(huán)路干預(yù)的微觀機(jī)制

光遺傳學(xué)技術(shù)可有效地檢測微觀神經(jīng)環(huán)路變化。利用基因靶向技術(shù)讓細(xì)胞受不同的光刺激，能更精密地調(diào)控目標(biāo)細(xì)胞的活性以改善小鼠的記憶功能[16]。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，用40 Hz白光可將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為吞噬狀態(tài)，可減少Aβ沉積[17]。編碼記憶神經(jīng)元至少會(huì)保持5 h的高度興奮狀態(tài)，這種特性讓神經(jīng)元之間彼此產(chǎn)生一種重迭記憶的時(shí)間窗[18]。給予小鼠腦神經(jīng)細(xì)胞高頻率(≥20 Hz)的光刺激可以增強(qiáng)突觸的動(dòng)作電位[19]，觸發(fā)在先前記憶編碼期間已啟動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)(稱為記憶痕跡)再次啟動(dòng)[20]，提示記憶痕跡的激發(fā)對(duì)臨床治療的價(jià)值，結(jié)合患者潛在的治療靶點(diǎn)有望控制或逆轉(zhuǎn)記憶障礙。除了直接接受刺激干預(yù)的靶點(diǎn)，外部刺激也能通過神經(jīng)環(huán)路聯(lián)系加強(qiáng)相關(guān)區(qū)域的突觸效能，讓整個(gè)環(huán)路發(fā)生同步活動(dòng)[19]。

3.2 導(dǎo)航系統(tǒng)下的rTMS靶向干預(yù)

AD新藥研發(fā)屢屢受挫，AD病理在病程早期就已達(dá)到相對(duì)平穩(wěn)狀態(tài)，其病理進(jìn)程無法逆轉(zhuǎn)[21-22]。目前，rTMS作為AD干預(yù)的非侵入性治療方式，已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近期的一項(xiàng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)[23]，左(右)側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的高頻(低頻)rTMS刺激可改善記憶障礙，而右側(cè)額下回的高頻rTMS刺激顯著提高了執(zhí)行能力。這種以局部和靶向方式調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路，具有無侵入性、無不良反應(yīng)、耐受性高、使用簡便、省時(shí)等特點(diǎn)，為藥物治療效果不佳的AD患者干預(yù)帶來希望。

近年紅外3D導(dǎo)航定位系統(tǒng)的應(yīng)用，極大地提高了干預(yù)的準(zhǔn)確度與可信度，確保了操作者每次使用時(shí)的定位、腦區(qū)接受刺激的效果一致，減少治療間的誤差與發(fā)生無效刺激[24]。rTMS刺激基本參數(shù)包括刺激頻率、強(qiáng)度、靶點(diǎn)、療程方案等：① 高頻(5～20 Hz)刺激可促進(jìn)局部神經(jīng)元活動(dòng)，增加相關(guān)神經(jīng)元之間連接；低頻(<1 Hz)刺激則會(huì)抑制神經(jīng)元活動(dòng)，可觸發(fā)周圍可能的連接去補(bǔ)償這種局部抑制效應(yīng)[25]。② 前額葉皮層參與記憶功能調(diào)節(jié)并存在功能代償機(jī)制，雙側(cè)前額葉皮層可招募遠(yuǎn)處神經(jīng)元群體激活以回應(yīng)局部神經(jīng)區(qū)域功能減退的現(xiàn)象，使得前額葉皮層作為常用干預(yù)靶點(diǎn)。臨床上亦有其他候選的靶點(diǎn)，如刺激頂葉也證明對(duì)記憶有正向的影響[26]。③ 由于神經(jīng)環(huán)路功能存在部分重迭的特性，單靶點(diǎn)刺激的療效與多靶點(diǎn)刺激的療效研究相似，且在實(shí)際操作上更有效率[27]。④ 刺激干預(yù)的療程尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)一次至少4周的療程，效果可以持續(xù)3個(gè)月[28]，提示長期、定期治療的重要性。

目前，AD患者非侵入性刺激的靶點(diǎn)研究，涉及額葉、頂葉、顳葉等腦區(qū)。有效地篩選干預(yù)靶點(diǎn)是該領(lǐng)域的難點(diǎn)和焦點(diǎn)?；谏窠?jīng)環(huán)路與生物特性，實(shí)際在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行的腦區(qū)靶向定位，并非等同于功能層面的精確定位。認(rèn)知功能的維持與復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性密不可分。在AD超早期階段如何通過臨床診斷信息分析、整合，對(duì)患者記憶功能、執(zhí)行功能、注意功能等神經(jīng)環(huán)路中探尋核心調(diào)控區(qū)，是臨床應(yīng)用非侵入靶向干預(yù)技術(shù)的重點(diǎn)。高頻rTMS刺激早期AD患者楔前葉可促使該腦區(qū)神經(jīng)活性增加，并增強(qiáng)其與額葉內(nèi)側(cè)的功能連接，最終改善其情節(jié)記憶能力[29]，其機(jī)制是利用彼此交互的組織結(jié)構(gòu)特性將表層的刺激傳至遠(yuǎn)隔區(qū)域，對(duì)在環(huán)路中功能相互聯(lián)系的神經(jīng)細(xì)胞活性進(jìn)行干預(yù)。因此，基于神經(jīng)環(huán)路的概念是研究靶區(qū)定位療效機(jī)制的基礎(chǔ)，尤其是神經(jīng)環(huán)路水平上起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的腦區(qū)，可作為靶點(diǎn)篩選的重要參考。

總之，AD患者的認(rèn)知障礙與神經(jīng)環(huán)路異常密切相關(guān)，神經(jīng)環(huán)路調(diào)控模式是臨床確立AD靶向干預(yù)方案的關(guān)鍵。基于神經(jīng)環(huán)路研究領(lǐng)域進(jìn)展，關(guān)鍵靶點(diǎn)的識(shí)別，使導(dǎo)航定位系統(tǒng)支持下的rTMS治療有望成為AD超早期精準(zhǔn)干預(yù)的新選擇。