陳建春，米 婧

(成都風(fēng)濕醫(yī)院，四川 成都 610072)

痛風(fēng)是臨床常見(jiàn)疾病，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)與骨密度變化有一定相關(guān)性。這些研究的觀點(diǎn)主要分為兩類，一類認(rèn)為維持一定的血尿酸水平可預(yù)防骨量丟失；另一部分學(xué)者則持相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為痛風(fēng)患者因血尿酸增高，形成尿酸鹽結(jié)晶，通過(guò)對(duì)骨重建過(guò)程產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致骨密度下降，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。本文將對(duì)上述兩種觀點(diǎn)進(jìn)行闡述，為痛風(fēng)與骨密度變化的相關(guān)研究提供一定的參考價(jià)值。

1 骨密度、骨質(zhì)疏松與痛風(fēng)

1.1 骨密度與骨質(zhì)疏松

骨密度是指單位體積的骨礦物質(zhì)含量，是反映骨質(zhì)量的常用標(biāo)志，骨密度正常則表示骨骼健康，骨密度降低則反映骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松是一種常見(jiàn)的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。人一生中的骨骼完整性由“骨重建”過(guò)程維持，即骨形成和骨吸收過(guò)程。此過(guò)程主要由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞介導(dǎo)，成骨細(xì)胞介導(dǎo)骨形成，破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收。骨形成和骨吸收的比例隨著年齡增長(zhǎng)而不斷變化，發(fā)育期骨形成占主導(dǎo)，骨量增加，成年期二者達(dá)到平衡，隨后骨吸收增加，骨量降低[1]。骨質(zhì)疏松的病理基礎(chǔ)為骨密度降低，多種細(xì)胞因子、內(nèi)分泌因素以及病理產(chǎn)物直接或間接影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，均可使骨形成和骨吸收失衡，引起骨量下降、骨密度降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

1.2 痛風(fēng)

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的晶體相關(guān)性疾病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性風(fēng)濕病范疇[2]。臨床上5%～15%高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)[3]，其臨床特征為血尿酸增高，產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶，最常見(jiàn)的病變?yōu)殛P(guān)節(jié)破壞甚至致殘致畸，以及腎功能損害，并常伴發(fā)心血管病、糖尿病等疾病。

1.3 骨密度與痛風(fēng)的相關(guān)性

近年來(lái)的研究表明骨密度與痛風(fēng)有一定的相關(guān)性，二者的相關(guān)性除了與痛風(fēng)形成的尿酸鹽結(jié)晶有關(guān)，還與血尿酸有關(guān)，且因血尿酸的濃度不同表現(xiàn)出正反兩個(gè)方面，即根據(jù)血尿酸濃度的不同，血尿酸對(duì)骨的作用表現(xiàn)為保護(hù)作用或破壞作用。

2 血尿酸對(duì)骨的保護(hù)作用

越來(lái)越多的研究表明[4]，血尿酸水平與骨密度呈正相關(guān)，提示血尿酸具有一定的骨保護(hù)作用，但其保護(hù)機(jī)制目前尚不明確，推測(cè)血尿酸對(duì)骨的保護(hù)作用機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)。

2.1 抗氧化作用

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血尿酸對(duì)骨的保護(hù)作用機(jī)制可能為血尿酸的抗氧化作用。在氧化應(yīng)激、自由基、活性氧的研究領(lǐng)域，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激是人體多種疾病發(fā)生的原因，機(jī)體氧化應(yīng)激水平上升或抗氧化應(yīng)激水平下降均可導(dǎo)致骨密度降低，故抗氧化劑將有助于健康。血尿酸是一種強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑，是人體重要的抗氧化應(yīng)激物質(zhì)[5]，其抗氧化作用約占人血漿抗氧化能力的一半[6]。血尿酸對(duì)骨的保護(hù)作用可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化水平和(或)降低機(jī)體的氧化應(yīng)激水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。唐敏[7]認(rèn)為，血尿酸通過(guò)強(qiáng)烈的抗氧化應(yīng)激作用對(duì)骨代謝起有利作用，其作用機(jī)制可能為增加抗氧化應(yīng)激水平，抑制骨量丟失。杜鶴峣等[8]經(jīng)過(guò)回顧性研究認(rèn)為血尿酸通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化應(yīng)激，抑制成骨細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)骨組織。朱彰祥等[9]認(rèn)為血尿酸可降低破骨細(xì)胞中的活性氧水平，減少氧化應(yīng)激作用，從而減少骨量丟失。

2.2 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

骨骼生長(zhǎng)依賴血液供應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生促進(jìn)新血管形成，有助于骨形成。有研究[10]認(rèn)為血尿酸具有保護(hù)氧化應(yīng)激下的血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷的作用，由此保證骨的血液供應(yīng)，在骨形成中發(fā)揮作用。

2.3 促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化

相關(guān)研究結(jié)果表明[11]，血尿酸可以誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化和增殖，并且有濃度依賴性和時(shí)間依賴性，但尚未提出明確的濃度和時(shí)間區(qū)間。因此，血尿酸主要通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用使骨形成率高于骨吸收率，在氧化應(yīng)激反應(yīng)中保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，并促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，從而對(duì)骨起保護(hù)作用。另外，有文獻(xiàn)認(rèn)為血尿酸可以通過(guò)參與鈣和甲狀旁腺激素(PTH)的代謝來(lái)發(fā)揮對(duì)骨的保護(hù)作用。但查閱資料發(fā)現(xiàn)，血尿酸與鈣和PTH代謝關(guān)系的相關(guān)研究較少，且多為負(fù)面作用，暫不能作為有力論據(jù)支持此觀點(diǎn)，血尿酸與骨和PTH代謝的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

3 血尿酸對(duì)骨的破壞作用

相比血尿酸對(duì)骨有保護(hù)作用，更多的研究結(jié)果指向血尿酸對(duì)骨有破壞作用，推測(cè)其作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)。

3.1 促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子釋放

氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是多種疾病發(fā)生的原因，氧化應(yīng)激水平上升可導(dǎo)致骨密度降低。機(jī)體系統(tǒng)過(guò)度激活產(chǎn)生RS(需氧生物體內(nèi)的一類活性物質(zhì)，有的RS可引起氧化應(yīng)激，如：在慢性炎癥疾病中，吞噬細(xì)胞不適當(dāng)?shù)募せ?可能是氧化應(yīng)激的誘因之一[6]。痛風(fēng)作為一種慢性無(wú)菌性炎癥疾病，當(dāng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶沉積時(shí)，尿酸鹽晶體可通過(guò)識(shí)別與嗜中性白細(xì)胞堿性磷酸酶(NALP)炎癥小體結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞數(shù)量增多來(lái)吞噬尿酸鹽晶體[12]，推測(cè)在此過(guò)程中可能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平上升，而骨密度降低。

炎癥因子大多可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成、分化，增強(qiáng)其功能。痛風(fēng)患者血尿酸水平過(guò)飽和形成尿酸鹽結(jié)晶，引起無(wú)菌性炎癥，體內(nèi)長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)。在此環(huán)境下炎癥因子分泌增加，可能會(huì)刺激破骨前體細(xì)胞分泌，抑制骨膠原合成及骨鈣化[13]，從而打破骨形成和骨吸收的平衡，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

3.2 抑制VEGF生成

血管內(nèi)皮因子(VEGF)通過(guò)促進(jìn)新生血管的形成和血管內(nèi)的內(nèi)皮生長(zhǎng)為骨骼形成供血，并可直接作用于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增生及分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，具有促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和維持骨吸收活性的作用[14]，在骨重建中也起關(guān)鍵作用。血尿酸可通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌增生，造成機(jī)體內(nèi)皮功能紊亂[15]，從而抑制VEGF的生成。VEGF生成減少，則打破骨吸收率和骨形成率的平衡，影響骨重建。

3.3 形成尿酸鹽結(jié)晶

血尿酸過(guò)度增高、過(guò)度飽和后析出尿酸鹽結(jié)晶，常沉積于骨關(guān)節(jié)及腎臟內(nèi)。尿酸鹽結(jié)晶可直接或間接造成骨質(zhì)疏松。痛風(fēng)患者形成尿酸鹽結(jié)晶沉積于骨關(guān)節(jié)內(nèi)，直接導(dǎo)致骨質(zhì)被破壞，是骨質(zhì)疏松發(fā)生的因素之一。尿酸鹽結(jié)晶通過(guò)抑制成骨細(xì)胞活性、增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，在骨重建中間接發(fā)揮作用，導(dǎo)致“成骨不足、破骨有余”。有研究結(jié)果顯示[16]，尿酸鹽結(jié)晶可抑制成骨前體細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制骨鈣鹽沉積，降低骨密度，且濃度越高抑制作用越明顯。尿酸鹽結(jié)晶可直接增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性。此外，骨保護(hù)素可抑制破骨細(xì)胞的活性，而高濃度尿酸鹽結(jié)晶會(huì)抑制骨保護(hù)素(OPG)基因的表達(dá)和其蛋白的生成。

3.4 影響1，25(OH)2D3的合成及鈣的吸收

尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟后，引起腎損傷，一方面直接影響鈣吸收；另一方面可導(dǎo)致1，25(OH)2D3合成減少，間接影響鈣吸收，使骨密度降低。血液中不與蛋白質(zhì)結(jié)合的鈣進(jìn)入原尿后，99%可被腎小管重吸收[17]。在高尿酸血癥患者中，常常出現(xiàn)腎損害，尤以腎小管損害較突出，因此腎小管損害可直接導(dǎo)致鈣的重吸收減少。維生素D具有促進(jìn)鈣吸收的作用，并且可以通過(guò)抑制PTH等途徑促進(jìn)骨組織鈣化，還可優(yōu)化骨重建。人體主要通過(guò)紫外線照射和從食物中獲取維生素D3，再經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞、腎小管作用轉(zhuǎn)化成具有生物活性的1，25(OH)2D3從而發(fā)揮作用[18]，若發(fā)生腎損害，腎合成1，25(OH)2D3減少，則鈣吸收減少。小腸段是體內(nèi)鈣吸收的主要部位，腸黏膜的鈣吸收途徑受1，25(OH)2D3的調(diào)控，發(fā)生腎損害后，1，25(OH)2D3的合成減少，腸道吸收鈣能力下降，影響骨代謝。

目前的研究顯示痛風(fēng)對(duì)骨密度的影響具有相關(guān)性和雙面性。正常濃度的血尿酸是一種強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑，過(guò)高或過(guò)低均對(duì)機(jī)體造成不良影響。高尿酸水平對(duì)機(jī)體帶來(lái)?yè)p傷，而適當(dāng)?shù)难蛩崴接欣诰S持骨量，預(yù)防低骨量及骨質(zhì)疏松的發(fā)生[19]，但血尿酸水平的合理區(qū)間或有益健康的濃度值區(qū)間尚未有研究明確界定。另外，有研究認(rèn)為[20]，血尿酸水平與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性還與性別和年齡有關(guān)，但其具體關(guān)系尚不明確，推測(cè)與雄激素和雌激素的作用有關(guān)，但研究結(jié)果也呈雙面性。一類學(xué)者如馬建等[21]認(rèn)為老年人群骨質(zhì)疏松的發(fā)生，與雄激素、雌激素以及黃體酮水平無(wú)明顯相關(guān)；也有研究認(rèn)為男性高尿酸血癥患病率明顯高于絕經(jīng)前女性，機(jī)制可能是雄激素中睪酮使尿酸在男性體內(nèi)重吸收，雌激素則在女性體內(nèi)發(fā)揮抑制腎臟尿酸重吸收和促進(jìn)尿酸排泄的作用。

綜上所述，痛風(fēng)與骨密度變化及骨質(zhì)疏松的發(fā)生相關(guān)，其相關(guān)性主要由血尿酸連接，但血尿酸影響骨密度的具體機(jī)制尚未完全明確，且目前研究領(lǐng)域尚有一定空缺。因此，痛風(fēng)與骨密度變化的相關(guān)性發(fā)展仍需更多的科學(xué)研究結(jié)果來(lái)證明。